替米沙坦氨氯地平微丸的制备及稳定性考察

替米沙坦氨氯地平微丸的制备及稳定性考察

氨基丙烯酸苯乙烯醚提取物是一种结合了抗高血压药物arb和ccb的联合用药材料。替米沙坦与氨氯地平两种药物联合用药替米沙坦难溶于水,为BCSⅡ类,为了提高替米沙坦的生物利用度,将替米沙坦制备成钠盐后1材料表面1.1zp-5加强型旋转式压片机WBF-5G多功能制粒包衣机(重庆英格造粒包衣技术有限公司);SYH-25三维运动混合机(南京华星制药设备有限公司);ZP-5冲加强型旋转式压片机(上海天九机械制造厂);YK160摇摆颗粒机(宝鸡制药机械厂);ZRS-8G智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司);日立U-3900分光光度计(株式会社日立制作所);Watersalliancee2695高效液相色谱仪/Waters2489紫外检测器/Empower色谱工作站(美国沃特世公司)。1.2药品、试剂与仪器原研品(Twynsta)(批号:903138,勃林格殷格翰制药公司),替米沙坦(江苏中邦制药有限公司),苯磺酸氨氯地平(浙江新赛科药业有限公司),苯磺酸氨氯地平对照品(批号:100374-200903)、替米沙坦对照品(批号:100629-200401)(中国食品药品检定研究院,均供含量测定用),氢氧化钠(湖南尔康制药有限公司),葡甲胺(西安力邦制药有限公司),预胶化淀粉(湖州展望药业有限公司),山梨醇(广西南宁化学制药有限公司),微晶纤维素空白丸芯CP-102/CP-203/CP-305(日本旭化成株式会社),磷酸氢钙(湖州展望药业有限公司),聚维酮K30(巴斯夫公司),欧巴代包衣预混剂17K680000(上海卡乐康包衣技术有限公司),交联聚维酮(ISPTechnologies,美国),硬脂酸镁(陕西奥克化工有限公司),二氧化硅(湖州展望药业有限公司),羟丙甲基纤维素E5(美国陶氏化学)。2方法和结果2.1样品制备2.1.1采用纳米沙坦颗粒制备为了增加替米沙坦的溶解性,文献中有将氢氧化钠及替米沙坦溶于乙醇,通过减压干燥的方式除去乙醇至干按照上述方法同法制备5份颗粒。2.1.2隔离层微丸制备上药包衣:取微晶纤维素空白丸芯(150~300μm)100g置流化床中,取苯磺酸氨氯地平6.9g,分散到50mL3%的羟丙甲纤维素E5水溶液中,待丸芯预热后,将进风温度设定为45~55℃,使物料温度维持在35~45℃,雾化压力为0.1~0.15MPa,以1~4mL·min隔离层包衣:取欧巴代包衣预混剂17K680000适量,配制成8%的水溶液,在流化床内对含药微丸进行隔离层包衣,包衣结束后,继续干燥1h。按照上述方法,分别制备增重为0%、3%、6%、10%、15%包被隔离层的5份微丸,备用。按1000片量制备。2.1.3微丸片制备分别将所制得的5份替米沙坦颗粒与不同包衣增重的氨氯地平微丸全部混合,每份混合物料中,另加入交联聚维酮10g,混合均匀后,再加入硬脂酸镁4.5g,混合均匀,采用17mm×6.8mm异型浅凹冲头进行压片,分别制备了1#、2#、3#、4#、5#微丸片剂,其规格均为替米沙坦/氨氯地平40mg/5mg。2.1.5混合多样性研究为了确保载药微丸在整个物料体系中分布均匀,对加入硬脂酸镁后物料的混合时间进行了考察,采用三维运动混合机,以8r·min2.1.6操作要点(1)按处方量,将氢氧化钠溶于水中,再加入替米沙坦溶解,最后加入葡甲胺,制备成溶液Ⅰ。将山梨醇及聚维酮K30分别过60目筛,作为底料置流化床中,进行一步制粒。预热后,逐渐喷入溶液Ⅰ,将物料温度维持在45~55℃,雾化压力0.18~0.20MPa,以物料在锅体里的沸腾状态,调整供液泵转速,风量。待药液喷完后,使物料温度保持50℃,继续干燥15~30min。干颗粒经过18目筛整粒后,备用。(2)按处方量,取微晶纤维素丸芯(150~300μm)置流化床中,取苯磺酸氨氯地平,分散到3%的羟丙甲纤维素E5水溶液中,待丸芯预热后,将进风温度设定为45~55℃,使物料温度维持在35~45℃,雾化压力为0.1~0.15MPa,以1~4mL·min(3)将所制得的替米沙坦颗粒与氨氯地平微丸全部混合,另加入交联聚维酮,混合均匀后,再加入硬脂酸镁4.5g,混合30min,采用17mm×6.8mm异型浅凹冲头进行压片,制备成微丸片剂。2.2溶解度测定2.2.1溶出度测定方法(1)氨氯地平测定方法:取本品,照溶出度测定法(色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,色谱柱:XtimateC(2)替米沙坦测定方法:取适量本品,照溶出度测定法(2.2.2累积溶出度的测定不同样品在相同溶出介质中的累积溶出度见表3~4,对优选样品在不同溶出介质中的累积溶出度见表5~6。结果表明:2#样品和3#样品(氨氯地平微丸隔离层增重3%和增重6%),在0.01mol·L表5~6显示2#和3#样品在3种不同溶出介质中的溶出行为与原研产品一致,F2.3关于均匀度的研究分别取样品10片,按中国药典2015年版0941项下规定的方法2.4加速条件稳定性考察为了确认该工艺是否能够有效阻止碱性稳定剂对氨氯地平的破坏,因此考察了自制样品和原研产品在加速条件下[(40±2)℃,(70±5)%RH]放置6个月的稳定性,对3种样品有关物质、含量、溶出度进行了测定,检测结果见表8。加速6个月有关物质略有增长,增长趋势与原研产品一致,溶出度及含量测定结果均符合规定,本方法制备的样品质量稳定可控。3缓控释制剂微丸压片技术虽说是一项比较难的工艺课题,但在欧美发达国家,已有成功上市的案例,大多为缓控释制剂。其中某些品种利用了其多单元给药系统,以降低临床用药的个体差异化。本研究利用微丸压片技术,给复方制剂研究提供了另一种思路,尤其是针对两种或两种以上活性成分之间会产生相互影响的处方,使一种有效成分得到隔离保护,再与其他成分一起制备成复方制剂。3.1血压控制及护理本研究所制备的替米沙坦氨氯地平微丸片在疗效上具有协同降压,可降低单一用药的不良反应,有效控制血压24h,且方便患者服用等优点。在制剂工艺中,由于两个活性成分会互相影响,因此选择将氨氯地平包被在丸芯上,并包被一层隔离衣,使其隔离碱性的替米沙坦钠,以保证其质量,由于该微丸的特性要求略比缓控释制剂微丸低些,因此制备工艺容易实现。3.2不同粒径下氨氯地平微丸与替米沙坦颗粒混合比例微晶纤维素丸芯具有优良的弹性和粘性,在抗压性上优于常用的蔗糖丸芯。而丸芯的大小是影响微丸压片的关键因素,粒径过小载药微丸制备过程不容易控制,收率低,粒径偏大则会给压片带来巨大挑战,当选择粒径为150~300μm的微晶纤维素丸芯,制备成的氨氯地平微丸与替米沙坦颗粒混合后,混合均一性满足要求,制备的片剂含量均匀度符合规定。3.3增重过大的情况在制备氨氯地平微丸时,对隔离层厚度进行了重点考察,一般来讲,隔离层增重过大,会使溶出行为变慢;增重过小,起不到很好的隔离效果,产品稳定性不符合要求。通过研究,最终将隔离层增重至载药微丸的3%~6%,所制备的微丸片剂,溶出行为与原研产品一致,且通过初步稳定验证,稳定性良好。3.4试验结果分析在制备替米沙坦颗粒时,替米沙坦难溶于水,制备成钠盐后,可改善主药水溶性,从而增加替米沙坦的溶出度。从溶出度比对试验结果来看,与原研产品溶出行为一致。采用流化床进行一步制粒,能缩短工艺步骤,且能避免有机试剂的使用。3.5采用颗粒及加材混合两种不同形态物料混合时,虽有一定的密度差,但替米沙坦颗粒较结实,表面粗糙,采用18目过筛的颗粒,与氨氯地平微丸及外加物料混合后,混合均一性符合要求,这使两者同时混合并进行常规压片成为可能,此外该方法也规避了双层压片机的缺陷,可提高商业化生产的效率,降低商业化生产成本,具有先进性。2.1.4密度及粒径小的丸芯在微丸粒径选择上主要结合了两个方面的因素,首先要求微丸制备过程中参数容易控制,微丸收率高,其次为了使后期压片