肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展课件整理

肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂的研究进展中国科学院上海药物所肿瘤药理组肿瘤新生血管生成概念的提出本世纪70年代，根据Folkman本人以及其他一些科学家如Algire,Chalkley,Greenblatt，Shubik和warren等的研究结果，Folkman提出了一个新的假说，认为血管生成在肿瘤的发生和转移过程中是必不可少的，阻断血管生成可以成为一种新的治疗肿瘤的手段或途径初中化学讲解的是基础自然科学知识，学生学好初中化学可以为他们将来的学习做好准备，帮助他们夯实自身的化学基础。学生从初中开始学习化学知识，因此帮助学生学好化学，教师在初中就需要紧抓学生的化学学习，让学生对化学学习感兴趣，从而激发他们内在的学习动力，让学生在化学知识海洋中积极探索。化学互动性教学指的是教师与学生在课堂上进行互动学习，教师通过与学生进行互动来帮助学生掌握基础的化学知识，让学生学会化学实践技能。一、教师通过互动引导学生思考化学问题新课程改革之后，学生成为化学课堂学习的主体，教师丧失了教学主体地位，负责为学生的学习服务。化学是理科学科，因此它对学生的思维能力有着很高的要求。为了帮助学生学好化学，教师必须着手引导学生在化学课堂上思考，让学生在主动思考中掌握化学知识，帮助他们夯实自身的化学基础。比如，在学习镁燃烧、碱式碳酸铜分解以及澄清石灰水变浑浊这些化学实验时，笔者就引导学生进行实践，让学生在实验室中完成这些实验。实验完成之后，笔者会提问学生，他们在实验的过程中学到了什么，是否发现所有的这些实验都有一些共同点？问题提出之后，学生的思维得到了很好地激发，他们开始思考刚刚完成实验的共同点。实践表明，笔者采取的互动教学成功引导学生在课堂上进行思考，激发出他们化学学习的主动性。初中生是刚刚接触化学学习，因此他们的知识点很薄弱，自身也没有形成一个化学知识框架。教师引导学生思考化学问题可以引导学生朝着正确的方向学习，让学生知道这个化学问题与哪些知识点相对应，从而节约学生的化学学习时间，提高他们学习的效率。二、教师可以采取开展课外活动来与学生进行互动化学与自然科学有着很大的联系，因此教师可以组织学生进行课外活动，让学生在课外完成化学学习。对初中生来说，课外活动比课堂教学更加有趣，他们会更积极地参与课外活动，教师与学生互动的机会也会变得更多。化学课外活动的开展形式非常多样，常见的课外活动有化学竞赛、化学小成果展示、化学园地等，每一种化学课外活动都有各自的特点，教师可以结合具体的教学情况制定相应的教学课外活动。比如，笔者在进行化学教学时，笔者会每四周组织学生进行知识讲座，让学生讲解生活中常见的工业危害、温室效应以及酸雨等现象内在的化学性质，通过建立知识讲座激发学生学习的动力，让学生认识到学好化学的重要。三、教师建立教学情景来与学生进行互动教学情景是教师教学的催化剂，它能够激发学生内在的学习兴趣，让学生始终拥有学习的动力。教师可以采用创设教学情景的方式与学生进行互动，让学生在互动的过程中学习化学知识。比如说在学习二氧化碳的性质这一课时，笔者就采用创设问题情景进行课堂教学，帮助学生学习化学知识。笔者告诉学生，在意大利有一个地方被称为死亡之谷，这个死亡之谷非常古怪，当人牵着一条狗走进去的时候，人会保持健康状态，但是小狗却很快就会晕倒。而人如果蹲下来他们马上就会和小狗一样晕倒。这种现象非常奇怪，你们知道是为什么吗？初中生的好奇心非常强，当笔者给学生讲完故事知识，学生慢慢进入学习的状态，他们很好奇为什么会产生这样的现象。实践表明，学生已经进入学习情景之中，因为他们对笔者讲解的故事很感兴趣，所以每一个学生都积极的参与课堂学习，笔者的教学效率有了很大的提升。四、教师采用提问的方式与学生进行互动在实际课堂教学中，许多教师都会发现学生在课堂上有时会表现得精神萎靡，他们的注意力也很难集中在课堂中。为了提高学生课堂学习的注意力，教师可以采用提问互动教学，通过提问让学生始终将注意力集中在课堂上。提问是一种非常重要的互动教学模式，通过提问，教师可以引发学生思考，帮助学生形成主动思考问题的习惯。以笔者教学为例，笔者给学生讲解二氧化碳与石灰水反应得实惠，笔者就以氢氧化钠与二氧化碳反应的实验作为参照，让学生结合这个实验来推断二氧化碳与石灰水的反应有什么样的现象。笔者提问学生，久置的氢氧化钠会发生变质，那么石灰水在久置之后是否会产生同样的现象呢？通过提问，笔者成功帮助学生集中注意力，让学生认真思考课堂问题，学生的学习效率有了很大的提升。自实施素质教育以来，我地中小学的教学质量越来越差，其根源到底在哪呢？本人从教27年，我认为，当前的教育存在着这样一些问题：要求不严、措施不力、制度不行、素质不高、精神不足、师资不够、质量不高。造成这些问题存在的原因是：1政策因素第一，为了提高全民素质，党中央了提出了“两基”战略，然而在实施这项工作时相关部门在措施上有些过于教条，比如对巩固率的要求操作不适合农村孩子，山里的孩子好多没上过幼儿园，没接受过学前教育，而街道上的部分上过，他们入学后就会在一个集体里学习，形成严重的反差，自然就影响很大，滚动式的巩固率又不允许留级（原因是不便于查找学生去向），这样连续几年下来，账越欠越多，结果就不言而喻了。第二，素质教育的提出其本意也是为每一个人的后天发展提供一个有效平台，可农村的硬件设施跟不上，就拿我们地区来说吧，一所公立小学艺术学校都没有，普通小学的教师能培养特长生的屈指可数，并且都得花昂贵的学费才可以学习（有点特长的教师都只搞家教），一般家庭无法承受经济负担，加上我地的评价方式仍然是应试教育模式，学生的特长何以得到发展？学校根本无力改变现状。2学生因素新的读书无用论使大多数家长及孩子对读书就业产生了质疑，于是宁愿去打工也不上学（大中专毕业就业难），上学也无非不是混日子，不如早出去挣钱，大多数孩子根本没有学习兴趣，他们脑子里想的是长大了去打工。3教师因素人力资源缺乏。对教育工作一点不热心，长期不上课的老师有的居然成了竞聘上岗的大校长，这样的管理人才怎样管理学校呢？这样工程、那样工程（骨干教师、十百千工程）的出台无疑是再好不过，给教师提供了一个专业成长的平台。可是，在选拔这样的业务骨干的时候不切实际，不尊重事实，只是盲目运用邓小平主席“黑猫、白猫，抓住老鼠就是好猫”的哲理去制定入选条件，结果弄虚作假、自造硬件现象严重，有些真正有实力有能力而且忠诚于教育事业的教师得不到这样的机会，培训出来的部分骨干教师根本就不能服务于学校的传帮带工作。还有师资的不足，目前好多学校尚有部分临时代课教师。再者就是教师职业倦怠。受开放搞活的影响，许多教师不满足于现状，看破红尘，有的事无忌惮搞有偿补课（招收本班级学生缴费补课），请问，你上课时为何不把补课的精力用上？有的从事第二职业，进课堂固然就是他的休息时间，课前不做准备，来也匆匆去也匆匆。还有的抱着吃大锅饭的态度，不思进取，得过且过，没有把精力放在工作上，上班时间上网聊天，玩游戏，严重影响着学生的身心健康发展（为人师表嘛）。4社会因素其一，社会对教育的重视不够，比如有明文规定在学校200米之内不许开设营业行网吧或娱乐场所，可就在一些学校门口不仅有营业性网吧，还有一些低级服务行业，相关部门不但不查处，反而成为这些行业的坚强后盾（相关干部参股）。其二，地理环境的制约。农村小学居住分散，有的村级学校离教辅站几十里山路，教学管理过程没有监控，教学常规工作无人问津，哪来质量？其三，教育泡沫的影响。从1996年起，大多师范院校为了搞活经济，改善学校办学环境，招收捐资生，有的捐资生文化成绩一百多分就上了师范院校，五音不全的读音乐专业，1.5米不到的读体育专业，号称艺体生。试想，这样的人才能跟艺术挂钩吗？三年四年后，名正言顺地走上了教师工作岗位，这能育出人才吗？再者教育腐败成风，大专院校的毕业生学习不努力，成绩或论文不合格，交钱后就可拿到毕业证书，而且弄到教师资格证，摇身一变，也成为一名光荣的人民教师，教育这块净土里鱼目混珠，泡沫越吹越大，这些泡沫经受得了风浪吗？自己都只有一滴水，哪能起一杯水的作用呢？其四，家庭教育问题。家长溺爱。计划生育政策的落实是大多数没见识没文化的农村家庭对孩子过分溺爱，甚至有的家长还说“老师，我主要是让他（她）来学校学点规矩，读得读不得没关系。”加上一些保护未成年人的法律法规的诞生，使得不懂事的孩子们任性、刁蛮、专横，教师不敢管理，耐心教育不听，就只有放任自流了。其五，留守儿童的管理问题。目前，农村绝大多数年轻人都外出打工，子女都留置在爷爷奶奶、外公外婆或者亲戚家里，他们仅限于管理这些孩子的生活起居，无能力和精力来管理孩子们的学习，使得孩子们的课后复习成了空白，这些孩子的学习自然就会落后。总之，当前的教育管理太随意（有章不循），师资水平十分危急，硬件设施又简陋（不均衡），文明建设特乏力，直接导致了教学质量极差的尴尬局面。要改变这一局面得下大力，笔者认为，做好几个落实，教育质量就有希望得到提高。（一）体制改革落到实处，真正实行校长、教师竞聘上岗，不能走过程，吃大锅饭，能者上，庸者下。（二）各种管理制度落到实处，走出人文管理的误区，坚持对事不对人的原则。教育系统本来人才短缺，可许多行政部门挖教育部门的墙脚，还有的拿着国家工资小病大养，有的干脆常年不上岗，这样一些行为严重影响着在岗教师的工作情绪。（三）继续教育落到实处，要改变只看结果不看过程的评价方式。活到老，学到老，是颠扑不破的真理，要想给学生一滴水，自己必须有一桶水，一滴一滴倒出后，要一滴一滴加进去，才能保持自己的一桶水。继续教育的学科培训虽然一直在进行，但操作过程中又有几人是通过自己的努力来达标的呢？（四）教师的职业道德考核要落到实处。要通过师生、家长、社会共同评价教师的职业道德系数。（五）公正、公平、公开的评价机制落到实处。大家心里都有一杆秤，公正地评价才能调动教师的积极性。做好了几个落实，我想，教育教学质量就会有一片曙光。肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展肿瘤新生血管生成及其抑制剂1肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展课件整理2肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展课件整理3肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展课件整理4肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展课件整理5新生血管生成血管生成是指组织中从既存的成熟血管形成新的毛细血管网络的过程。这个过程与从血管内皮前体细胞分化形成血管不同。新生血管生成血管生成是指组织中从既存的成熟血管形成新的毛细血6新生血管生成过程1.内皮细胞分泌金属基质蛋白酶降解基底膜2.游离的内皮细胞迁移3.内皮细胞增殖4.内皮细胞重新排列组合成新的血管新生血管生成过程1.内皮细胞分泌金属基质蛋白酶降解基底膜27疾病中的新生血管生成AngiogenesisInsufficientExcessiveDisease/indicationDisease/indicationCancerAIDSComplicationsPsoriasisBlindness

RheumatoidarthritisStrokeHeartDiseaseInfertilityscleroderma

疾病中的新生血管生成AngiogenesisInsuffic8肿瘤新生血管生成绝大多数实体瘤的生长和转移是血管依赖的，即肿瘤组织在其生长过程中，会诱导新的血管的生成，以提供肿瘤生长所需的营养和氧气，同时通过血管向其他组织输送转移细胞，并在机体的其它部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。肿瘤新生血管生成绝大多数实体瘤的生长和转移是血管依赖的，即肿9肿瘤新生血管生成及其抑制剂研究进展课件整理10新生血管生成的主要调控因子AngiogenesisVEGFbFGFPDGFAngiogeninAngiopoietinIetalPositiveregulatorsNegativeregulatorsAngiostatinEndostatinGenisteinVasostatinMMPinhibitorsetal新生血管生成的主要调控因子AngiogenesisVEGFP11新生血管生成的促进因子新生血管生成的促进因子12bFGF80年代中期，发现了第一个促血管生成的生长因子――碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）bFGF80年代中期，发现了第一个促血管生成的生长因子――碱13bFGF的特性为不含糖的分子量为16Kda的肽类。bFGF分布较广泛，是首个被发现的促血管生长因子。至少有4种高亲和FGF的酪氨酸激酶受体，其分子量为110－150Kda。bFGF的特性为不含糖的分子量为16Kda的肽类。bFGF分14bFGF的功能可促进血管内皮细胞的增殖和迁移；可促进具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放；可促进内皮细胞形成管状结构。很多研究表明，bFGF同生理和病理性的血管生成都是密切相关的。bFGF缺陷的老鼠表现出神经方面的缺陷和伤口愈合延缓。大多数实体瘤可分泌bFGF,因此认为它同实体瘤的血管生成是密切相关的。bFGF的功能可促进血管内皮细胞的增殖和迁移；可促进具有降解15VEGF90年代初，发现了血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）家族VEGF90年代初，发现了血管内皮细胞生长因子（vascul16VEGF的特性VEGF又称血管通透因子（VPF），由Senger等于1993年报道。它是一种结合型糖蛋白，由两个具有相同N端序列且分子量相同的亚单位通过二硫键连接而成，分子量34－42Kda，等电点大于7.5，因其表面有许多阳离子而呈弱碱性，遇热、遇酸稳定。VEGF家族有六个成员，包括VEGF-A(VEGF),VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E,PIGF。VEGF同位基因的缺失会导致胚胎不能正常发育，这说明VEGF是血管系统形成所必须的VEGF的特性VEGF又称血管通透因子（VPF），由Seng17VEGF的功能在体外，VEGF可以导致内皮细胞基底膜的降解，促进内皮细胞的增殖，迁移和血管构建的作用，并且导致MMP，uPA，PAI-1等蛋白的分泌38-41。此外，VEGF能增加血管通透性，是已知最强的血管渗透剂。VEGF通过增加内皮细胞内囊泡的功能发挥渗透作用，形成一个有利于大分子渗透的通道，这对于血管形成前的肿瘤营养以及血管发生是极其重要的VEGF的功能在体外，VEGF可以导致内皮细胞基底膜的降解，18新生血管生成的抑制因子新生血管生成的抑制因子19AngiostatinAngiostatin是一个38KDa的纤维蛋白溶酶原片段，是O’Reilly等于1994年从荷Lewis肺癌小鼠的尿中抽提出来的AngiostatinAngiostatin是一个38KD20Angiostatin的特性氨基酸序列的分析发现Angiostatin与纤维蛋白溶酶原的内源性片段有超过98%的同源性。Angiostatin的N－末端起始于纤溶酶原的第98位氨基酸，C－末端终止于第440位氨基酸处，并包括有纤溶媒原5个Kringle区（即含有3对二硫键的区域）的前4个。Kringle1－3区有抗血管内皮细胞增生功能，最近发现Kringle－5区能抑制bFGF诱导的内皮细胞生长和迁移，Kringle4区无此功能。用猪弹性蛋白酶水解下Kringle4区后，Angiostatin抗血管内皮细胞增生的功能增强。Angiostatin的特性氨基酸序列的分析发现Angios21Angiostatin的功能Angiostatin可特异地抑制血管内皮细胞增殖。在小鼠中1.5mg/kg即可抑制Lewis肺癌的转移，并且在100mg/kg可以抑制原发肿瘤的生长。Angiostatin的功能Angiostatin可特异地抑22EndostatinO’Reilly和Folkman等在培养鼠内皮细胞瘤（EOMA）细胞过程中，发现一种新蛋白质对体外内皮细胞具有明显的抑制增殖活性，即EndostatinEndostatinO’Reilly和Folkman等在23Endostatin的特性分子量为20Kda，序列分析显示其为胶原蛋白18C末端片段，一级结构有184个氨基酸，其中酸性氨基酸16个，碱性氨基酸29个，疏水性氨基酸占42％。Endostatin的特性分子量为20Kda，序列分析显示24Endostatin的功能较小剂量的Endostatin即可特异性地抑制内皮细胞的增殖活性。Endostatin对在体血管的作用表现出抑制作用，而对静息状态血管组织的正常功能无影响。Endostatin对多种动物性移植肿瘤有抑制作用，其机制在于其特异性抑制内皮细胞增殖，抑制新生血管生成，实体瘤无法获得充足的营养而进入特殊的休眠状态Endostatin的功能较小剂量的Endostatin即可25新生血管生成抑制剂新生血管生成抑制剂26新生血管生成抑制剂在抗肿瘤中

的优势血管内皮比肿瘤组织易于被药物作用。切断一条血管可杀死一片肿瘤组织，其结果具有放大作用。内皮细胞基因相对稳定，产生耐药的机会小。阻断血管可以阻止肿瘤转移。新生血管生成抑制剂在抗肿瘤中

的优势血管内皮比肿瘤组织易于被27新生血管生成抑制剂研发进展超过100个研究组织大约发现了300多个具有新生血管生成抑制活性的化合物。超过30个已经进入临床Ⅰ到Ⅲ期。它们主要是:金属基质蛋白酶抑制剂；抑制内皮细胞增殖的抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；作用机制不明的抑制剂。新生血管生成抑制剂研发进展超过100个研究组织大约发现了3028特异和非特异的两大类TAI通常通过血管生成机制筛选得到，具有特异的作用机制不特异，大多数既具有血管生成抑制活性也具有抑制肿瘤生长作用Marimastat,Prinomastat,S3304,SU5416,PTK-787,Endostatin,Angiostatin,SU8886,CAI,Suramin,Interleukin-12,Conventionalantitumordrugs特异和非特异的两大类TAI通常通过血管生成机制筛选得到，具有29特异非特异TAI的优势和不足特异非特异TAI的优势和不足30进入临床TAI的主要介绍进入临床TAI的主要介绍31MMPInhibitorsMarimastatBay129566AG3340MMPInhibitorsMarimastat32MarimastatMarimastat是BritishBiotech公司第二个进行临床实验的广谱MMPs抑制剂，对MMP1、MMP2、MMP3、MMP7和MMP9的抑制作用较强MarimastatMarimastat是British33BAY129566属于第二代的MMP抑制剂，Bay129956与其他MMPI的结构显著不同，对MMP2、MMP9有选择性抑制作用，对MMP1则毫无作用。在临床前效果较好，但是进入临床后，没有取得预期的效果，而且在Ⅲ期临床中，竟然发现它比安慰剂的效果还差。这可能是由于BAY129566抑制了MMP2的活性，从而抑制了Angiostatin的产生，促进了肿瘤生长。BAY129566属于第二代的MMP抑制剂，Bay1299534AG3340该药是一种新的MMP合成抑制剂。其分子量较小(Mr423.5),对MMP2、MMP3和MMP9的抑制作用很强，对MMP1、MMP7的抑制作用相对较弱。在早期的临床实验中取得了较好的结果，但在Ⅱ/Ⅲ期临床中，由于对耐激素的膀胱癌以及转移性非小细胞肺癌无效，终止临床实验。AG3340该药是一种新的MMP合成抑制剂。其分子量较小(M35通过抑制酪氨酸激酶活性起作用的小分子化合物SU5416SU6668PTK787/ZK222584通过抑制酪氨酸激酶活性起作用的小分子化合物SU541636SU5416SU5416是一个特异性地抑制VEGF受体2的小分子抑制剂，可以抑制VEGF的信号转导。在裸小鼠神经原性肉瘤移植瘤实验中，SU5416抑制肿瘤生长达54.8%；该作用与其减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡有关。SU5416Ⅱ期临床试验治疗Kaposi’s肉瘤和多发性胶质瘤，Ⅲ期临床试验用于治疗转移性结肠癌。SU5416SU5416是一个特异性地抑制VEGF受体2的37SU6668SU6668是SU5416的衍生物，与SU5416不同的是，它是一个针对VEGFR-2，FGFR-1，PDGFR广谱生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，但对EGFR和MET的激酶活性并无影响。它具有抑制血管生成和直接细胞毒双重作用。每日口服给药一次，能阻止各种肿瘤模型的生长SU6668SU6668是SU5416的衍生物，与SU54138PTK787/ZK222584PTK787/ZK222584具有很强的VEGFR酪氨酸激酶抑制作用。在较高的浓度下它也抑制其他三类酪氨酸激酶如PDGFR-β，c-KIT和c-Fms，但对其他酪氨酸激酶无作用。此化合物在细胞水平可抑制内皮细胞的迁移、增殖。PTK787/ZK222584PTK787/ZK22258439内源性的血管生成抑制剂AngiostatinEndostatin内源性的血管生成抑制剂Angiostatin40抗体类的血管生成抑制剂VEGF单抗VEGFR-2单抗抗体类的血管生成抑制剂VEGF单抗41不太特异的TAISuraminCAITaxanesThalidomide不太特异的TAISuramin42SuraminSuramin能结合于一些生长因子上，如bFGF等。它的其他机制包括肾上腺样作用，蛋白激酶C和拓扑异构酶Ⅱ抑制。在临床上用于雄激素不依赖性的前列腺癌，脑瘤，多重骨髓瘤，淋巴结Castleman病的治疗。最近完成对460个雄激素失调的前列腺癌病人的Ⅲ期临床实验中，Suramin显示了很好的疗效。但在两个临床Ⅱ期试验中，对成人星型细胞瘤和乳腺癌转移患者的疗效不理想。SuraminSuramin能结合于一些生长因子上，如bFG43CAICAI（碳氧氨咪唑）是一种非压力依赖性的钙介导的细胞信号转导抑制剂，能阻断配体激活的钙离子的流入，以及释放第二信使花生四烯酸和肌酸多聚磷酸盐；从而改变包括内皮细胞在内的多种细胞的生物学行为，如运动、侵袭、酶解和构建血管等，在体内外抑制血管生成。CAI口服利用度好、毒性低。49例晚期肿瘤患者经CAI治疗后，49％病人的病情得到稳定和改善。1999年Ⅱ期临床试验治疗雄性激素非依赖性前列腺癌15例,无临床效果；但有27%的患者血VEGF