第五章人类医学遗传学多基因病课件

第五章

多基因遗传病第五章

多基因遗传病1☆本章重点内容提示：1、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点）2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患性、阈值、遗传度）3、多基因遗传病发病风险的预测4、复杂疾病的遗传学研究多基因遗传与常见复杂疾病☆本章重点内容提示：多基因遗传与常见复杂疾病2

人类的一些遗传性状或疾病不是由一对等位基因决定，其遗传基础是多对基因，它们对该遗传性状或疾病形成的作用是微小的，称为微效基因。多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性效应，这些基因称为加性基因。这种性状或疾病的遗传方式称为多基因遗传。

多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式称为多基因遗传或多因子遗传，又称复杂疾病。人类的一些遗传性状或疾病不是由一对等位基因决3单基因性状特点第一节多基因遗传的特点

质量性状：单基因遗传性状其基因型和表型之间的相互关系比较明确，往往可以分出具有某种性状或

不具有某种性状两种不同类型，因此单基因性状也称为质量性状。在检测时，质量性状变异在群体中的分布是不连续的，可以明显地分为2~3个群。单基因性状特点第一节多基因遗传的特点质量性状：单基因遗4单基因遗传特点单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。如人群中PAH的活性单基因遗传特点单基因遗传性状在群5多基因性状特点

数量性状：多基因遗传性状其基因型和表型之间的相互关系不明显，不同个体间的差异只是量的变异，因此多基因性状也称为数量性状。数量性状是由许多数目不详、作用微小的等显性的微效基因控制的，其变异在群体中的分布是连续的，有一个峰，近似正态分布。多基因性状特点数量性状：多基因遗传性状其基因型和表型之间的6多基因遗传特点多基因遗传性状在群体中的变异分布是连续的。如，身高、血压、智商多基因遗传特点多基因遗传性状在群体中7多基因遗传特点假设两个独立的基因座A和B均影响收缩压。每个基因座有两个等位基因A和a，B和b，在群体中的频率相等p=q=0.5，若群体处于平衡，则：AA：Aa：aa=p2：2pq：q2=(1/4)：(1/2)：(1/4)若以100mmHg为基础血压，A和B可使血压增加10mmHg，a和b不改变血压多基因遗传特点假设两个独立的基因座A8AAAaaa1/41/21/4BB1/4Bb1/2bb1/41/16140mmHg2/16130mmHg1/16120mmHg2/16130mmHg4/16120mmHg2/16110mmHg1/16120mmHg2/16110mmHg1/16100mmHgAAAa92个基因座决定收缩压性状分布2个基因座决定收缩压性状分布10多基因遗传特点：两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代大部分为中间型，具有一定的变异范围，是环境影响的结果。两个中间型子1代杂交后，子2代大部分为中间型，但其变异范围要比子1代广泛，也可出现极端变异的个体（纯合子）；除环境因素外，微效基因的分离组合也起作用。3在随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但大多数个体接近中间型，极端变异个体很少，多基因与环境因素都起作用。多基因遗传特点：11易患性：在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定一个个体患某种疾病的可能性，称为易患性易感性：特指由遗传因素决定的患病风险。在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病，其病因既与遗传因素有关，也不能忽视环境因素的影响。第二节多基因病的遗传易患性：在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定一12发病阈值：一个个体的易患性达到一定限度即可发病，这个限度称为发病阈值。阈值代表在一定条件下患病所必需的最低的致病基因的数量多基因遗传病的阈值模式易患性患者阈值发病阈值：一个个体的易患性达到一定限度即可发病，这个限度称为13一个个体的易患性高低无法测量，但一个群体的易患性可由该群体的患病率作出估计：

群体患病率高，表明易患性高，发病阈值低；群体患病率低，表明易患性低，发病阈值高。一个个体的易患性高低无法测量，但一个群体的易14遗传度（率）：易患性高低受遗传基础和环境因素双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传度（率）哮喘病遗传度为80％精神分裂症为80％高血压遗传度为62％冠心病遗传度为65％糖尿病遗传度（幼年型）为75％糖尿病遗传度（老年型）为35％唇裂＋腭裂遗传度为76％遗传度（率）：易患性高低受遗传基础和环境因素双重影响，其中遗15多基因病的遗传因素证据1特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家族倾向），并与亲属级别成正比。患者亲属发病率>群体发病率患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险随亲属级别降低，发病风险迅速降低多基因病的遗传因素证据1特定疾病或畸形的患者亲属发病率明16多基因病的遗传因素证据唇裂±腭裂患者多基因病的遗传因素证据唇裂±腭裂患者17多基因病的遗传因素证据亲属受累亲属百分数同群体相比亲属的发病率一级4.1×40同胞级0.7×8姑和叔级0.3×3堂、表兄妹多基因病的遗传因素证据亲属受累18多基因病的遗传因素证据2双生子研究对某种多基因病，单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子多基因病的遗传因素证据2双生子研究对某种多基因病，单卵双19多基因病的遗传因素证据单卵双生子异卵双生子唇裂±腭裂40%4%幽门狭窄22%2%精神分裂症46%14%胰岛素依赖性糖尿病30%6%一致性性状多基因病的遗传因素证据单卵双生子20多基因病遗传特点1发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR2患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，有相同的发病风险。这与AR病不同，AR病患者双亲和子女一般不发病而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为1/4多基因病遗传特点1发病有家族聚集倾向，患者亲21多基因病遗传特点3随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。这与AD病中亲属级别每降低一级，发病风险降低1/2的情况也是不同4近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如AR病显著5发病率有种族差异多基因病遗传特点3随着亲属级别的降低，患者亲22一级亲属三级亲属二级亲属一级亲属三级亲属二级亲属23随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。24发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同1遗传度越高，其亲属发病风险越高当多基因病的群体发病率为0.1%~1%，遗传率为70%~80%时，用Edward公式估计患者一级亲属发病风险f=√P例如：唇裂±腭裂的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率为f=√0.0017＝4%第三节影响多基因病发病风险估计的因素发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同当多基因病的群体发253一个家庭中患病人数越多，发病风险越高2亲属级别越高，发病风险越高多基因病再发风险估计（Smith表格）3一个家庭中患病人数越多，发病风险越高2亲属级别越高，264患者患病严重程度越重，亲属发病风险越高例如：一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%一侧唇裂并腭裂患者，其同胞再发风险为4.21%双侧唇裂并腭裂患者，其同胞再发风险为5.74%患者病情严重，说明其携带有更多的易感性基因，其父母携带的易感基因也多，因此，再次生育时其后代再发风险也相应增高。4患者患病严重程度越重，亲属发病风险越高例如：一侧唇裂的患275群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后代发病风险相对高。一般人群的遗传易患性5群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后一般人群的遗28第四节复杂疾病的遗传学研究研究方法

双生子法领养研究相关分析（利用候选基因）连锁分析第四节复杂疾病的遗传学研究研究方法29多基因病研究的趋向——定位克隆统计学分析连锁分析LodScore受累同胞对受累亲属对关联分析单体型相对风险遗传连锁不平衡染色体畸变定位多基因病研究的趋向统计学分析连锁分析LodScore关联分30多基因病研究的趋向——定位克隆定位物理图已知基因未知基因突变筛查筛查文库多基因病研究的趋向定位物理图31全基因组扫描多基因病研究的趋向全基因组扫描多基因病研究的趋向32多基因病研究的趋向研究孟德尔遗传病的致病基因，在多基因病群体中应用SNP进行关联分析例如：原发性高血压Ⅱ型假性低醛固酮血症——高血压、高血钾（AR）WNK4为致病基因首先进行WNK4基因的全长测序，寻找SNP，然后在原发性高血压人群中进行SNP关联分析，若有关联，提示该基因为高血压的相关基因多基因病研究的趋向研究孟德尔遗传病的致病基因，在多基因病群体33常见多基因病☆糖尿病☆高血压☆精神分裂症☆先天性心脏病☆冠状动脉疾病☆Alzheimer’s病☆

老年痴呆症常见多基因病☆糖尿病34一、精神分裂症精神分裂症(schizophrenia,SZ):精神障碍性疾病终生发病率：1%，居社会负担各类疾病的前列；城乡之间发病率有差异：城市居民发病率为7.11%农村居民发病率为4.26%经济收入水平影响发病率：高于平均经济收入水平的居民发病率为4.75%，而低于平均经济收入水平的居民发病率为10.16%性别影响发病率：女性与男性发病比例为1.6:1一、精神分裂症精神分裂症(schizophrenia,35（一）精神分裂症的临床表现1、联想障碍：

联想过程缺乏连贯性和逻辑性，词不达意，言语支离破碎，思维松弛或思维活跃但不规律。2、情感淡漠、情感不协调：

病情轻时，表现为对周围的任何人欠关心和体贴；病情加重时，反应迟钝、对生活和学习的兴趣减小；病情继续发展，情感日益淡漠，最后失去对周围环境的情感联系，时而为琐事勃然大怒，时而含笑谈论自己的不幸。（一）精神分裂症的临床表现1、联想障碍：2、情感淡漠、情363、意志活动减退或缺乏

患者活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志减退症状。不注意卫生、意向倒错。4、幻觉、妄想和紧张症候群

幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实，常出现幻视、幻听、幻味、幻触和幻嗅，甚至出现人格解体的幻觉。5、缺乏自知力绝大多数患者认为自己的病态不是自身患病所致，而是他人恶意加害的结果；或不承认自己有病，也不愿接受治疗。3、意志活动减退或缺乏4、幻觉、妄想和紧张症候群37（二）精神分裂症发生的遗传因素精神分裂症遗传度：70~85%环境因素诱导：如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息、社会环境等。（二）精神分裂症发生的遗传因素精神分裂症遗传度：38已报道的精神分裂症患者染色体异常的类型：

脆性染色体畸变：脆性位点有8q24和19p13；相互易位：t(1;7)(p22;q22)；部分三体：5q11-q13、5p14.1及8号三体倒位异常：9p11~9q13、4p15.2~q21；缺失异常：22q11.1、5q21~q23.1；非整倍体等已报道的精神分裂症患者染色体异常的类型：脆性染色体畸变：脆39精神分裂症候选基因：

DRD基因：多巴胺受体基因，如DRD2、DRD3、DRD4；5-HTR2A基因：5-羟色胺受体基因；

HLA基因：人类白细胞抗原基因；

KCNN3基因:钙激活钾离子通道蛋白基因，5’-端“CAG”三核苷酸动态突变

其它疑似候选基因：MTHFR、RGS4等精神分裂症候选基因：DRD基因：多巴胺受体基因，如DRD240二、糖尿病糖尿病(diabetesmellitus，DM):DM是继心血管疾病和恶性肿瘤之后的第三大非传染性疾病，为世界第5位死亡主因。患病人数正随着生活水平提高、人口老化、生活方式改变、及诊断技术的进步而迅速蹿升。欧美人群DM患病率：2~3%中国DM患病率：3.1%（1996年）二、糖尿病糖尿病(diabetesmellitus，41（一）糖尿病的临床表现1型DM:自身免疫性疾病胰岛β细胞膜上HLA-Ⅱ类基因异常表达，使得β细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为DM。

（一）糖尿病的临床表现1型DM:自身免疫性疾病422型DM:占DM总患病者的90~95%

患者随着年龄增长，出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器官对胰岛素产生抗性，导致DM1型DM和2型DM的主要特征2型DM:占DM总患病者的90~95%1型DM和2型DM43（二）糖尿病发生的遗传因素1型DM:

1型DM的发病率具有种族或民族和地区差异，在芬兰、丹麦和瑞典等北欧国家发病率较高，而在亚洲国家较为少见。

HLA是1型DM最重要的易感基因，它是由多个FLA单基因组合成的单体型所产生的综合效应。目前发现，1型DM染色体易感基因位点区域包括：6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2和1p13等。（二）糖尿病发生的遗传因素1型DM:442型DM:

2型DM易感基因的研究更复杂、更困难、更具挑战性。大规模实验研究表明，至少有10个2型DM易感基因可以确定：如IGF2BP2、CDKAL1等。2型DM:45三、哮喘

支气管哮喘或哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为三大特征的肺脏病。全球发病率约为1~4%，其发病率和死亡率在许多国家呈不断上升的趋势。以儿童多