GMP讲义（依据1998年版）

一、关于GMP认证的一些认识质量是制药行业的生命线，而药品生产质量管理规范（GMP）是保证药品质量的法规，所有制药企业都应该遵照GMP的规定进行实施。

我国GMP规范的基本要点包含对各级管理人员和技术人员配置；厂区、车间、公用工程等硬件设施；设备方面的硬件和管理软件系统；卫生；原、辅、包装材料、成品的质量要求及储存规范；生产管理系统；生产管理和质量管理文件系统；质量管理系统；包装材料和标签、产品说明书等的管理和使用；销售记录；用户意见处理和不良反应报告制度；定期自检和药监部门的监督检查。

近年来，我国实施了GMP认证制度，成立了中国药品认证委员会，该委员会章程第六条规定由药品监督、管理、检验、生产、经营、科研和使用等部门的专家组成，代表国家实施GMP认证。

认证目前分为三种，即企业认证、车间认证和产品认证。很多尚未投产的企业一般都是进行企业认证，在正式投产后，再进行产品认证和车间认证。

认证首先要提出申请，申请资料包括工厂平面图、车间平面图、工厂简介、组织机构、产品、工厂实施GMP的情况。

目前，我国在GMP的实施和认证中存在的问题有以下几个：

（1）误解为GMP是药品生产质量管理的最高标准。实际上GMP是和药典标准一样，属于最低标准，是法定必须达到的规范。

（2）很多老企业，由于建设中存在的问题，很难通过改造达到GMP规范的要求。这也是很多外国公司宁可造新厂房而不对老厂改造的原因。

（3）GMP本身也有一个发展的过程。由于新产品、新材料、新工艺的开发，GMP本身的内容也在发展。但我国GMP的培训尚未跟上国际的潮流，至少有一点，对国外近年新颁布的一些指南，国内制药界真正知道的人甚少。由于这一点，再加上各人对GMP的理解和判断不同，在细节上有差异，所以在评审时，会有一些不同意见产生。当然，这是很正常的，随着认证工作的展开，会逐步形成统一的认识和标准。

（4）新建跨国公司由于应用了新材料、新设备，在印象上明显优于老企业，其间的反差较大，和一些国有企业老厂的差距更大。这可能会影响认证小组的印象。笔者认为，通过认证，可以使卫生药政部门、药品生产管理部门和企业都接受一次GMP的培训，可以使大家对GMP的认识更进一步。

二、GMP认证过程中常见的问题：（一）、从检查的角度看：1．文件编写1)各种文件的制定应满足规范基本要求，至少应包括所必须的内容。2)必须符合生产实际。2．文件实际如何作的1)现行版本文件是否在存放部门，现行版本是否得到批准。

2)具体内容是否可操作，是否按文件去做了。

3)QA监控是形式还是实质。QA是文件执行中的警察。

4)自检情况。3．记录1)内容项目设定要合理。2)记录填写：准确(帐/物/卡相符)，及时，修改方式。4．档案保存情况1)档案要有目录。

2)收集汇总要符合文件要求（二）、文件常有的错误1)审核和批准授权不清楚，不科学，不合情理。2)分发部门和颁发部门设定不对。3)文件修订要提出先决意见。4)撤消要有先决意见。

5)注意编制中对"一切"的理解。

"各级机构和人员"职责要包括一切

"设备"要包括公用工程，检验仪器

"定期"要有具体日期

分项写，不要怕多。6)新老版本交替，要有批准和回收。

7)内容不具体，可操作性差，语言不落实。

8)用词不规范。

9)格式不统一，不规范。统一的文头和格式，不要缺项。

10)文件题目的准确性。建议：就用六个词：质量标准，工艺规程，验证方案，管理规程，操作规程，职责。

11)表格的实用性。

12)生效时间和批准日期的关系，矛盾。

13)审核人签名。

13)生效日期需要考虑培训。（三）、编制方法、主要内容的问题1．人员和结构：组织机构三个图，确定人员表三个表，工作标准-各级机构和人员职责，管理标准一个，培训管理规程，至少应包括1)培训计划的制定：含主持，对象，内容，时间，老师的聘任，考核方式。

2)培训教材。

3）培训和考核。

4）造册登记。

5)培训的评价和总结。

6)考核不合格人员的处理。

7)上岗证的发放。

8）如何建立培训档案。2．厂房设施设计，施工，验收，维护保养，竣工。要有厂区布局区，工艺布局图，净化分布图，人/物流图，送回风分布图，仓储/质检布局图,给排水,电力,设备图纸存档。注意压差计。3．设备包括4类-公用，辅助，工艺，质检；问题包括：1)缺公用设备设施的SOP和清洁SOP。

2)忽略动力部门的文件纳入文件体系。

3)状态标志-设备状态-完好，检修，待修。运行状态-运行及停用。品名，规格，批号。计量状态清洁状态-清洁/未清洁，灭菌/未灭菌。

4)管线标志不全。

5)预确认资料不全。6)应作的监测周期不出报告。

7)定期维修保养没有专人管理。4．物料1)供应商审计，质量评价，特殊审批。购入，储存(特殊储存条件，特殊药品储存)保管，养护，发放等。2)成品合格/不合格，待验的管理。最好用拉线和换牌。

3)标签说明书的管理，文字内容不同，数量不符，无销毁记录，无指令发放。

4)货位卡登记，合箱存放，仓储五防(不许用鼠药)，零头管理。问题：1)供货商审计资料不全，深度不够。

2)供货的合法性，用了非规定供应商无特殊批准。

3)应特殊储存物料的储存条件。

4)不经判定就发货。(非质量退货)。

5)取样件数不合要求/取样后不封存/取样证发放不合理。5．卫生问题1）缺项，应有各项卫生制度，应有专人负责。

2)工服洗涤的记录不完全。3)清洁规程不具体，没有方法，不好操作。

4)洁具处理不科学，分别设规程。

5)存放和码放位置不科学，交叉污染。

6)洁具的材质，发霉。6．验证问题1)第57，58条规定不全。

2)方案要科学。

3)验证报告，数据的统计资料不全。评价和建议没有支持的依据。

4)对审核批准力度不够，只有签字。5)验证文件内容不全。

6)没有再验证的规定或没有时间规定。7．文件(前面已讲)

。8．生产管理-扣分较多的地方。1)SOP不执行回答不一。

2)裸手接触药品，百级裸手作业。

3)筛网裸地放置。

4)状态标志不全。

5)进入洁净区人数规定不执行或无人数规定。

6)压差计不灵敏/不达标。

7)管道漏水，厂房接缝裂。

8)现场无使用文件。

9)清洁方法/清洁不彻底。10)净化区温湿度超标。

11)称量间衡器不合格。不捕尘。

12)生产周期不安规定。

13)批生产纪录，内容和存档。

14)清场合格证不使用。9．质量管理问题1)检验标准必须是国家标准。

2)玻璃仪器量具破损有碍质量。

3)仪器用完要及时清洗。

4)所有仪器要有使用保养记录。

5)毒品复称要带手套。

6)关于滴定液存放，标定，发放要有记录。7)关于菌种传代记录。

8)检定菌的保存。

9)冰箱的管理，应有温度计和记录。

10)留样及留样条件。

11)天平和仪器的防震。

12)阳性对照的传代。13)取样的件数。14)工艺用水和洁净级别，定期，档案。10．销售1)非质量退货的处理。

2)管理规程中要有质量条款。

3)收回和退货按待判定划分(黄)。11．不良反应1)要有专机构专人负责。

2)向政府报告要"及时"。规定时间。12．自检1)了解自检目的，有效实施。

2)不可流于形式，应有总结，整改且应有回检。

三、GMP认证检查提纲1.查范围、方法和依据1.1

检查员检查前首先要熟悉了解本厂或被检厂提供的主要产品生产工艺管理，质量状况以及跟GMP偏离的历史等书面资料，然后进行工作。1.2

检查范围包括管理制度、人员结构和素质、设备运转状况、仓储条件、质量监控、留样测试、工艺依据、原始记录及汇总台帐、计量标准、工业卫生、用户来信等。1.3

重点复查历史上发生的主要问题、整改方案和落实情况。1.4

分段现场检查仓储管理、生产过程管理和质量管理。1.5

检查程序一般可分为两步，先作一般性连接和巡视，再对被检产品进行深入检查，检查路线可按产品从原料至成品生产全过程逐一检查，也可中间穿插，但检查路线不事先通知不要外泄，检查结束后检查员需留有工作时间当场作出书面表述检查结论，并报主管部门存档。1.6

为提高检查效率，检察员平时应抓紧业务训练，每天巡视前应事先列好检查提纲。1.7

依据国家药品监督管理局颁发的1998年版"药品生产质量管理规范"检查实施情况，为检查方便，具体拟列本提刚，供各厂自检参考。2.仓库管理检查提纲2.1

检查提要2.1.1

检查仓库条件(诸如飞禽、老鼠、虫害、温差程度、干湿程度、安全措施等)对原材料、成品质量的影响。2.1.2

检查仓库分布平面布局合理性，划分标志是否明显。2.1.3

检查进仓、贮藏、发放工作程序对原辅料、成品质量、数量的保证程度。2.1.4

核对被检产品生产所用的全部原辅料、包装材料的各种原始凭证、台帐的齐全合理和数据完整准确程度。2.1.5

仓贮管理各项制度、规程和规格标准的成文资料应完整，并严格执行。2.1.6

仓贮清洁卫生状况。2.1.7

被检产品的成品贮库的贮藏条件对其质量的保证程度。2.1.8核对被检产品的成品生产数量与销售记录是否一致。2.2

检查细则2.2.1

各种制度及责任制应印刷成文，装订成册，主管负责人签章生效。2.2.2

愿材料规格标准、仓贮规程应印刷成文，装订成册，经厂长和总工程师签章认可并注明生效日期，修改项目均需盖校证章。2.2.3

所有原辅料均须按规定请验，包括试剂。2.2.4

固体原辅料须过磅，液体原辅料过磅或计量，包装材料计件或计数、有记录，计量器具定期效验，有校验卡及记录。计量记录内容包括：品名规格、编号批号、来源、数量、件数、进仓日期、单件数量、计量人、日期、抽查人、抽查日期。2.2.5

收货2.2.5.1

原辅料进厂后按"原辅料代号年月进仓顺序号"的原则编制批号。2.2.5.2

进仓原辅料编制批号后，进入台帐。内容：进货日期、原辅料名称、来源、数量、批号、结论、验收人、抽样人签章。2.2.5.3

堆放区域有明显标志，标明待验、合格、不合格、堆放整齐、有垫板、有空档，不得有散包、无标签以及霉烂等现象。2.2.5.4

入台帐后，建立货位卡。货位卡内容：日期、名称、产地、批号、数量、去向、收料人、发料人，质量人员随时核对，并有核对记录。2.2.6.请验2.2.6.1

有正式请验单据。内容包括：编号、原辅料名称、批号、数量、来源、请验目的、样品数量、件数、请验日期、希望报告日期、化验完毕日期、质监经手人，抽样编号，请验部门、请验者。2.2.6.2

抽样须按下列原则进行：2.2.6.2.1

专人抽样，使用专用抽样工具。2.2.6.2.2

抽样数量按有关规定执行。2.2.6.2.3

被检件须贴有取样证，注明名称、批号抽样者和抽样日期。2.2.6.3

化验报告分数按需求规定由质监统一出具，同时按件发给合格证或不合格证交付仓库管理人员按件贴好。2.2.7

发料2.2.7.1

发料必须有化验报告单，每件数均贴有合格证。2.2.7.2

凭要料单发料、凭证由专人存档保存，要料单内容有：车间、岗位、要料日期。编号、名称、批号、单位、数量、岗位、发料人、收料人、仓库管理员签章、车间材料员签章。2.2.7.3

发料按先进先出原则。2.2.7.4

散包、变质和数量短缺不得发到车间。2.2.7.5

不合格原材料不得进入车间，特殊情况下，须办理完备的降格审批手续，经总工程师批准后方可发放。2.2.7.6

主要原材料定点采购，供应点变更，应经试验后确定是否采购，应有成文规定。2.2.8

成品交库与销售。2.2.8.1

成品凭交库和化验合格报告单入库，交库单应包括下列内容：产品名称及规格、批号、编号、生产车间名称、计数单位、数量、交库人、验收人、车间负责人、仓库负责人、备注。2.2.8.2

成品划分堆放，明显标明待验区、合格区、不合格区、库房保持干燥、整齐，四周有间隔，包装不符合规定要拒绝入库。2.2.8.3

需低温保藏的产品必须放入冷库保藏，保持相对干燥，不得潮湿。2.2.8.4

有销售记录，并应与库存保持一致，产品退货另行存放，有明显标志及处理意见记录。2.2.9

包装材料与标签管理2.2.9.1

有包装材料规格及验收规定。2.2.9.2

标签专人管理，加锁存放，记录、复核清楚，不同标签不得同时存放一处。2.2.9.3

标签和说明书内容应符合卫生行政管理部门规定。2.2.9.4

签发放须有记录，使用车间专人领取、保管、核对和领取记录。2.2.9.5

废标签有专人保管，定期销毁并有记录，须注明日期、数量、销毁地点、负责人、监督人。3.生产过程管理检查提纲3.1

检查提要3.1.1

检查工艺过程中保证产品技师的措施和实施状况。3.1.2

检查原材料、中间体、成品质量控制标准和工艺规程、岗位操作法等成文资料的完整和执行严肃性，核对执行工艺规程等偏离程度。3.1.3

检查和复核生产过程原始记录的完整程度和数据准确性。3.1.4

检查生产设备的合理性和运转状况。3.1.5

检查产品中间体和成品质量均一程度。3.1.6

检查生产过程中的质量监控的完善程度。3.1.7

检查精烘包条件，环境和制度的执行情况。3.1.8

检查生产所的工业卫生状况。3.2

检查细则3.2.1

生产技术指挥系统健全，有厂长、总工程师负责制。3.2.2

有操作人员技术教育、考察档案，建立劳动保健卡，特殊工种(消毒工、化学工)定期体检，无菌室操作工及需接触青霉素的应做过敏试验，不适应者不得进入岗位。3.2.3

各项生产技术管理制度应印刷成本订成册，经主管负责人批准签章生效。3.2.4

产品生产须按有关规定制订工艺规程(操作)规程和岗位操作发经车间主任或技术负责人签章生效，工艺规程五年修订一次，岗位操作法一年修订一次。3.2.5

有原材料、包装材料、中间体、成品规格和企业标准，均应印刷成文，装订成册，经厂长、总工程师签章生效。3.2.6

凡生产产品均有药品监督管理部门批准的成文依据。3.2.7

各产品有统一格式的能装订成册的原始记录和汇总。批记录统一印刷，修改需办认可手续。3.2.8

工艺规程审查、标签设计审查、原材料包装材料规格制订、样品发放等有工作程序。印刷成文装订成册。3.2.9

计量、衡器校验规程印刷成文，装订成册，经厂长、总工程师签章生效。3.2.10

生产过程控制应做到：3.2.10.1

根据规定建立生产批号(

年月顺序号，如990101)。3.2.10.2

按生产计划填写要料单领料。3.2.10.3

原材料无合格证不得投料。3.2.10.4

不合格原材料不得投料，特殊情况办理降格手续，由总工程师批准后方可凭单投料。3.2.10.5

对供应点变更的原料应先行试验结果无影响方可使用,试验前后应有书面通知,试验小结存档。3.2.10.6

工艺生产不允许偏离规程,必要时应办理现场考验手续经总工程师批准后进行,试验成功列为生产工艺时需办理修改规程手续经总工程师签章生效,及时纳入工艺规程并注明生效日期。3.2.10.7

一切计量衡器、仪器、仪表均应定期校验。填写有关记录、建卡。测试仪器专人保管，定点放置，保证测试数据准确性。3.2.10.8

设备应编号专人保养，定期检修。有清洁制度，落实到人。设备运行过程中应挂牌表明清洗、备用或使用等状态标志。3.2.10.9

各步中间体均检验合格转至下工序，有标签，应表明批号、日期、质量情况，有交接单，交料人、收料人必须签名，不合格品不得投料，再不影响产品质量前提下可继续使用，但必须经总工程师批准，有一定审批手续。贮桶许加该盖、编号，盖、号一致。3.2.10.10

原料、中间体、成品等检验要填写请验单并有检验报告。3.2.10.11

岗位有工艺控制点，有应急措施，不合格品有处理方法。返工批注上R，混合批注上M。3.2.10.12

特殊要求的水质需检验，有检验报告，合格才可用。3.2.10.13

包装材料、标签由专业技术人员制订，必须保证产品质量。3.2.10.14

不同产品不得在同意生产区域包装。3.2.11

生产记录3.2.11.1

生产记录：内容包括生产日期、原材料、中间体、成品、批号、数量、质量、验收报告单编号，反映控制点，投料者、复核者、产品数量、质量、收率，检验单编号、交库量、附有检验报告单。3.2.11.2

汇总批记录：内容与上项一致。附有检查报告单，记录均应按原始记录须知认真填写，装订成册，抗生素记录存放至有效期后一年，其他存放三年。3.2.11.3

要料单、生产记录、汇总记录、抽样记录至成品检验记录等生产过程记录均应填写准确、一致。4.质量管理4.1

检查提要4.1.1

检查各种质量管理制度，质量规格标准；质量检验规程、仪器衡器使用规程、动物饲养操作法、工艺水质标准等成文资料，执行的严肃性。4.1.2

检查质量检验过程的准确性。4.1.2.1

基准物质、滴定液、标准品、对照品、标准曲线、检定菌的保管、配制、记录、校对、复核。4.1.2.2

偏离检验规程程度。4.1.2.3

产品质量水平趋势。4.1.2.4

抽样工具、方法、数量。4.1.3

查各类原始记录和台帐完整真实的严密性。4.1.3.1

被检样品登记、检验、汇总记录；滴定液的配制，仪器、衡器的维修使用记录；检验报告单等。4.1.3.2

被检成品批号从原料到成品出厂系统检验原始记录的准确连贯程度。4.1.4

检查质量管理，如留样观察、用户访问、用户来信、质量档案、三检质量网、质量事故等执行处理的严密性。4.1.5

检查组织机构和人员素质的状况。4.2检查细则4.2.1

在厂长领导下有科长负责制的质量管理机构和测试场所，具备必需的精密仪器，设有专职质量员和三级擀检查网；检验人员应具中专以上水平，专职质量员应具有大专以上水平：各检测区域(化学检验、微生物检验、精密仪器室等)均有负责工程师。4.2.2

各项管理制度、职责范围和各级责任制应印刷成文、装订成册，主管负责人签章有效。4.2.3

所有原材料、包装材料、中间体和成品应按质量管理有关规定制定，检验规程。印刷成文、装订成册，经厂长、总工程师认可签章生效，修改项目均需盖校正章。4.2.4

规程按规定3～5年复审修订一次，执行期间不得擅自修改，确有需要须办理审批手续报请总工程师批准签章生效。4.2.5

产品检验4.2.5.1

滴定液、标准曲线应由专职技术员配制和标定。由负责工程师校验校无误后备用，并统一分发至车间化验室，并定期复核均有记录。4.2.5.2

专职工程师负责精密仪器测试的技术指导，专职检验负责使用保管，并有记录。4.2.5..3

标准品，检定菌专人保管，剧毒药品双人双锁保管，有领用记录。4.2.5.4

生产生产产品原材料(包括试剂)都得检验，包装材料按需检验标准必需自检。报告单份数按请验需求出具，同进按请验件数出具合格证。4.2.5.5

生产用水、去离子水、渡注射用水、蒸馏水等水质，须按规定检验。4.2.6

被检样品应按抽样、检验、汇总顺序进行。4.2.6.1

抽样4.2.6.1.1

有专职员抽样工具应保持清洁不污染。4.2.6.1.2

抽样据请验单要求填写被检样品登记记录。4.2.6.1.3

抽样方法及数量。被检原料件数≤300件，按√n+1抽取，＞300件按√n＋1抽取，取混合料，单一样均可，抽样原料上贴有取样证。4.2.6.2

检验4.2.6.2.1

按规定标准检验，原始记录上应记清被检样的各项规格，要求，某项忽略不写者系检验差错。4.2.6.2.2

按规定规程操作不得任意偏离，认真写检验记录，并有复核，如实出具检验报告单。4.2.6.2.3

原材料包装材料检验报告单由检验员签章，专业技术负责人签章；成品检验报告单由质监科长、检验员签章。4.2.6.3

记录汇总4.2.6.3.1

检验完毕，将化验结论废汇总记录，记录人签字，专业技术员复核签字。4.2.6.3.2

检验记录、专人设计、规格一致，包括品名、批号、各项测试数据，鉴别试验。4.2.6.3.3

演算过程项目、数据、结论、检验人签名、专业负责人复核签名，质监负责人审查签名。按原始记录填写须知十四条进行。4.2.6.3.4

检验记录、汇总记录，请验单、检验报告单、定期保存，抗生素产品保存至有效期后一年，其他保存三年。4.2.7

质量监控应做到：4.2.7.1

不合格品不得出厂。4.2.7.2留样观察样品有技术人员负责，规定留存数，抗生素产品留至效期后一年，其他产品留三年，定期复查，做好记录、总结，并对质量稳定性评价。4.2.7.3

厂长定期组织用户访问，有总结，及时反馈，整改措施并付诸实定期整改落实情况。4.2.7.4

专人处理用户来信、来访，及时答复，有处理意见记录。4.2.7.5

发现不合格产品收回处理。4.2.7.6

凡生产产品均需建立质量档案4.2.7.7

仪器、仪表、衡器专人负责保管、维修、定期校验、建卡、记录。4.2.7.8

质监科对车间化验室作业务指导、上技术课。4.2