从SU的药物结构到临床应用SACNGLI15061026课件

从SU的药物结构到临床应用从SU的药物结构到临床应用1磺脲类是现今临床使用非常广泛的药物一项调查中国口服降糖药物治疗2型糖尿病患者的现状与影响因素的研究，纳入9872例2型糖尿病门诊患者，所有患者此前曾接受口服降糖药物（单药或联合用药）至少3个月，收集其目前的糖尿病治疗方案与相关临床数据，并进行分析。Ji

L

et

al.

J

Diabetes.

2015

Mar;7(2):166-73.磺脲类是现今临床使用非常广泛的药物一项调查中国口服降糖药物治2磺脲类药物的历史回顾1942年1966年1995年第一个口服降糖药甲苯磺丁脲上市，第一个二代磺脲类，格列苯脲上市法国医师Janbon观察到伤寒症患者在接受磺胺药治疗时出现低血糖反应第三代磺脲类格列美脲用于临床1966年以后，第二代磺脲类（格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特）1955年1956-1966年，第一代磺脲类（甲磺丁脲、氯磺丙脲）赫斯特（赛诺菲前生）亚莫利甲磺丁脲磺脉类药物应用专家共识2004中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识2012格列苯脲磺脲类药物的历史回顾1942年1966年1995年第一个口服3不同磺脲类的分子结构第一代磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲类格列苯脲格列吡嗪格列喹酮格列齐特第三代磺脲类格列美脲磺酰基ChenX,etal.CurrMedChem.

2012;19(21):3578-604.磺酰基与葡萄糖代谢途径和胰岛素信号有关是很多酶的抑制剂，包括11β-羟基类固醇脱氢酶1等，进而参与调节葡萄糖代谢激活胰岛素受体酪氨酸激酶，从而增加胰岛素敏感性。同时，作为蛋白质酪氨酸激酶1β和DPP-4的抑制剂，恢复胰岛素信号通路不同磺脲类的分子结构第一代磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲类4不同磺脲类的药代动力学特点分类药名剂量范围（mg/d）达峰时间（h）半衰期（h）作用时间（h）代谢产物

排泄途径第一代氯磺丙脲100～5002～73660无活性肾脏甲磺丁脲0.5～33～43~286～12有活性肾脏第二代格列本脲1.25～20~41016～24有活性肾脏50%，胆道50%格列吡嗪2.5～251～32-46～12无活性肾脏80%，胆道20%格列喹酮15～1801.4~4.5

1～28无活性肝脏格列齐特40～320510～1210～24无活性肝脏/肾脏第三代格列美脲1～62～35～916～24有活性肾脏60%，胆道40%磺脉类药物应用专家共识2004中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识2012不同磺脲类的药代动力学特点分类药名剂量范围达峰时间半衰期作用5磺脲类作用机制：阻断KATP通道磺脲类葡萄糖KATP通道代谢胰岛素分泌囊泡膜去极化Ca2+

通道BradyPA,

TerzicA.

JAmCollCardiol.

1998Apr;31(5):950-6.

磺脲类作用机制：阻断KATP通道磺脲类葡萄糖KATP通道代谢6不同SU结合KATPSUR受体亚型的亲和力(IC50)药物名称SUR1(β细胞）（nmol/L）甲磺丁脲10格列苯脲3格列吡嗪控释片98格列齐特50格列美脲3IC50：指药物能抑制KATP通道的50%最大剂量。剂量愈小说明抑制作用愈大邓尚平，中华糖尿病杂志2005年第13卷第3期不同SU结合KATPSUR受体亚型的亲和力(IC50)药物名7KATP通道受体结合位点AshcroftFM,

GribbleFM.Diabetologia.

1999Aug;42(8):903-19.磺脲类基团，如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特磺脲基团和苯氨酸基团，如格列苯脲、格列美脲SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBB苯氨酸基团，如瑞格列奈和那格列奈KATP通道受体结合位点AshcroftFM,

Gribb8不同磺脲类和格列奈类的受体结合位点不同去极化那格列奈瑞格列奈（36kD）

受体

受体格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2K＋K＋关闭ATP敏感的K＋通道细胞膜去极化insinsins细胞内细胞外不同磺脲类和格列奈类的受体结合位点不同去极化那格列奈瑞格列奈9不同磺脲类的受体结合位点不同KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.亚莫利®与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离格列美脲结合位点格列苯脲结合位点不同磺脲类的受体结合位点不同KramerW,etal.10格列美脲与受体的特点：

结合速度快，解离速度快一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度，以明确亚莫利®和格列苯脲与受体结合和解离动力学的不同迅速解离、低血糖少0102030405060708090分钟亚莫利®

格列苯脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β细胞的解离动力学结合的3H磺脲类(最大%)亚莫利®

格列苯脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β细胞的结合动力学快速结合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa1994;1191(2):267-77.格列美脲与受体的解离速度比

格列苯脲快8-9倍格列美脲与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍格列美脲与受体的特点：

结合速度快，解离速度快一项体外实验，11体外实验证明：在一定葡萄糖浓度范围，格列美脲促胰岛素分泌呈血糖依赖性葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(µU/islet/45min)012310010102.551020格列美脲浓度(µmol/L)在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养。在每一葡萄糖浓度下，评估0、1、10、100µmol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应。DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41.体外实验证明：在一定葡萄糖浓度范围，格列美脲促胰岛素分泌呈血12格列美脲同时促进第一相和第二相胰岛素分泌KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.2002;25:1607-11一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究，入选了11例肥胖的2型糖尿病患者和7例正常人对照，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验。180200220240260280300时间（min）5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）高糖钳夹试验对照组治疗中治疗前P=0.04P=0.02格列美脲同时促进第一相和第二相胰岛素分泌Korytkowsk13格列美脲：双重作用机制，改善胰岛素抵抗+胰外作用生理性促进胰岛素分泌格列美脲IRHbA1c格列美脲：双重作用机制，改善胰岛素抵抗+胰外作用生理性促进胰14格列美脲具有独特的增敏机制，改善胰岛素抵抗格列美脲MüllerG,GeisenK.,etal.HormMetabRes.1996Sep;28(9):469-87.MullerG,etal.Diabetes.1993;42:1852-67MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-37MüllerG.MolMed.2000,6(11):907-33.MayerP,etal.DiabetesObesMetab.2011Sep;13(9):791-9.格列美脲具有独特的增敏机制，改善胰岛素抵抗格列美脲Mülle15格列美脲改善胰岛素抵抗，

节约内源性胰岛素MüllerG,etal.DiabetesResClinPract.1995Aug;28Suppl:S115-37.开始治疗后的周数

血糖(mg/dl)012345678500400300200**

(**p<0.01)10040%对照格列苯脲格列美脲格列齐特(较基线相比)012345678150

125

100755025*开始治疗后的周数血浆胰岛素(µU/ml)

(*p<0.05)50%(较基线相比)对一组胰岛素抵抗模型KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予降糖强度相同的不同磺脲类药物：格列美脲、格列苯脲、格列齐特，8周。该小鼠存在高胰岛素血症，其他磺脲类药物治疗后，血浆胰岛素水平仍持续升高，但血糖未降。格列美脲治疗后，血浆胰岛素水平下降，血糖下降，说明其是通过改善胰岛素抵抗来实现的。格列美脲改善胰岛素抵抗，

节约内源性胰岛素MüllerG,16Meta分析：磺脲类单药治疗能有效降低HbA1cHirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-84一项Meta分析纳入31项关于磺脲类药物疗效的RCT：与安慰剂相比，磺脲类单药应用显著降低HbA1c1.51%Meta分析：磺脲类单药治疗能有效降低HbA1cHirst17Meta分析：磺脲类联合其它OAD能有效降低HbA1cHirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-84一项Meta分析纳入31项关于磺脲类药物疗效的RCT：与安慰剂相比，磺脲类添加另一种OAD显著降低HbA1c1.62%Meta分析：磺脲类联合其它OAD能有效降低HbA1cHir18Meta分析：磺脲类联合胰岛素能有效降低HbA1cHirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-84一项Meta分析纳入31项关于磺脲类药物疗效的RCT：与安慰剂联合胰岛素相比，磺脲类联合胰岛素显著降低HbA1c0.46%Meta分析：磺脲类联合胰岛素能有效降低HbA1cHirst19格列美脲不影响缺血预适应的分子机制格列苯脲基础状态缺血预适应状态磺脲作用格列美脲心肌细胞基础状态下心肌细胞线粒体的KATP通道为关闭状态缺血预适应状态下KATP通道开放格列美脲不影响心肌细胞线粒体的KATP通道，不影响缺血预适应格列本脲与心肌细胞的SUR2受体结合，关闭了线粒体上的KATP通道，影响了缺血预适应BriscoeVJ,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol.

2010Feb;6(2):225-35.DavisSN.JDiabetesComplications.2004;18(6):367-76.格列美脲不影响缺血预适应的分子机制格列苯脲基础状态缺血预适应20在接受冠脉血管成形术的非糖尿病患者，

格列美脲不影响心脏保护作用*P<0.05vs第1次扩张一项前瞻性研究，纳入接受经皮冠状动脉血管成形术的非糖尿病者20例和糖尿病患者23例，评估长期服用格列苯脲或者格列美脲对心肌缺血的影响。非糖尿病患者分为：对照组（n=7），格列苯脲（n=6），格列美脲（n=7）。糖尿病患者分为：格列苯脲（n=6）、格列美脲（n=5）、格列苯脲+尼可地尔（n=6）、格列美脲+尼可地尔（n=6）。上图为不同磺脲类对接受冠脉血管成形术的非糖尿病患者的心脏保护作用的影响。LeeTM,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Feb;88(2):531-7.在接受冠脉血管成形术的非糖尿病患者，

格列美脲不影响心脏保护21接受冠脉血管成形术的糖尿病患者中，

与格列苯脲相比，格列美脲明显减少对心脏组织的副反应P<0.05vs第1次扩张,#P<0.05vs格列苯脲一项前瞻性研究，纳入接受经皮冠状动脉血管成形术的非糖尿病者20例和糖尿病患者23例，评估长期服用格列本脲或者格列美脲对心肌缺血的影响。非糖尿病患者分为：对照组（n=7），格列苯脲（n=6），格列美脲（n=7）。糖尿病患者分为：格列苯脲（n=6）、格列美脲（n=5）、格列苯脲+尼可地尔（n=6）、格列美脲+尼可地尔（n=6）。LeeTM,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Feb;88(2):531-7.接受冠脉血管成形术的糖尿病患者中，

与格列苯脲相比，格列美脲22与格列苯脲相比，

格列美脲不影响心肌缺血预适应KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.一项双盲、安慰剂、对照研究，纳入45例冠状动脉严重狭窄患者，行球囊扩张血管术，冠状动脉内心电图记录ST段变化以评估心肌缺血的程度。所有患者术中扩张3次。第2次扩张为基线值（治疗前）；随机给予格列美脲1.162mg,、格列苯脲2.54mg或安慰剂治疗后行第3次扩张（治疗后）。ST段下降幅度的减少代表存在缺血预适应。P=NS(n=15)(n=15)(n=15)P=0.01P=0.04934%35%平均ST段变化与格列苯脲相比，

格列美脲不影响心肌缺血预适应Klepzig23格列美脲较格列苯脲低血糖更少一项随机双盲、平行对照、多中心的研究，纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者，随机接受格列美脲或格列苯脲治疗１年。结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低（P=0.014)在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究，血糖数据来自德国一所大型3级