哮喘持续状态

PAGEPAGE2哮喘持续状态哮喘持续状态（statusasthmaticus）指的是常规治疗无效的严重哮喘发作，持续时间一般在12h以上。哮喘持续状态并不是一个独立的哮喘类型，而是它的病生理改变较严重，如果对其严重性估计不足或治疗措施不适当常有死亡的危险。死于哮喘的尸检资料表明，最显著的异常是肺的过度膨胀，此乃由于弥漫的气道阻塞引起空气滞留所致。气道内有广泛的黏液栓，此黏液栓由黏液、脱落的上皮细胞和炎症细胞所组成，有时形成小支气管及其分支的管型。气道壁增厚，有大量的嗜伊红细胞浸润，平滑肌和黏膜下腺体肥厚和增生。哮喘持续状态的主要表现是呼吸急促，多数患者只能单音吐字，心动过速、肺过度充气、哮鸣、辅助呼吸肌收缩、奇脉和出汗。诊断哮喘持续状态需排除心源性哮喘、COPD、上呼吸道梗阻或异物以及肺栓塞。测定气道阻塞程度最客观的指标是：PEFR和（或）FEV1。提示哮喘危重的临床指征是，充分药物治疗下病情仍恶化；呼吸困难影响了睡眠和说话；辅助呼吸肌收缩；神志改变；气胸或纵隔气肿；脉率>120次/min；呼吸频率>30次/min；脉>2.4kPa（18mmHg）；FEVl>0.5L；FVC<1L；PEFR<120L/min；PO2<8.66kPa（65mmHg）；PCO2高于正常。病因（一）发病原因大致可分为：1.遗传因素哮喘是一种具有复杂性状的，具多基因遗传倾向的疾病，其特征为①外显不全，②遗传异质化，③多基因遗传，④协同作用，这些就导致在一个群体中发现的遗传连锁有相关，而在另一个不同的群体中则不能发现，哮喘遗传学协作研究组（CSGA）研究了3个种族共140个家系，采用360个常染色体上短小串联重复多态性遗传标记进行全基因组扫描，将哮喘候选基因粗略定位于5p15；5q23-31；6p21-23；11q13；12q14-24.2；13q21.3；14q11.2-13；17p11.1q11.2；19q13.4；21q21和2q33，这些遗传学所鉴定的染色体区域可能含有的哮喘遗传易感基因大致分3类：①决定变态反应性疾病易感的HLA-Ⅱ类分子基因遗传多态性（如6p21-23）；②T细胞受体（TcR）高度多样性与特异性IgE（如14q11.2）；③决定IgE调节及哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因（如11q13，5q31-33），5q31-33区域内含有包括细胞因子簇（IL-3，IL-4，IL-9，IL-13，GM-CSF），β2肾上腺素能受体，淋巴细胞糖皮质激素受体（GRL），白三烯C4合成酶（LTC4S）等多个与哮喘发病相关的候选基因，这些基因对IgE调节以及对哮喘的炎症发生发展很重要，因此5q31-33又被称为”细胞因子基因簇”。上述染色体区域的鉴定无一显示有与1个以上种族人群存在连锁的证据，表明特异性哮喘易感基因只有相对重要性，同时也表明环境因素或调节基因在疾病表达方面，对于不同的种族可能存在差异，同时提示哮喘和特应症具有不同的分子遗传基础，这些遗传学染色体区域很大，平均含>20Mb的DNA和数千个基因，且目前由于标本量的限制，许多结果不能被重复，可见，寻找并鉴定哮喘相关基因还有大量的工作要做。2.变应原哮喘最重要的激发因素可能是吸入变应原。（1）室内变应原：屋螨是最常见的，危害最大的室内变应原，是哮喘在世界范围内的重要发病因素，常见的有4种：屋尘螨，粉尘螨，宇尘螨和多毛螨，90%以上螨类存在屋尘中，屋尘螨是持续潮湿气候最主要的螨虫，主要抗原为DerpI和DerpⅡ，主要成分为半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶，家中饲养宠物如猫、狗，鸟释放变应原在它们的皮毛、唾液、尿液与粪便等分泌物里，猫是这些动物中最重要的致敏者，其主要变应原成分feldl，存在猫的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性发作的主要危险因子，蟑螂为亚洲国家常见的室内变应原；与哮喘有关的常见蟑螂为美洲大蠊，德国小蠊，东方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我国最为常见，真菌亦是存在于室内空气中的变应原之一，特别是在阴暗，潮湿以及通风不良的地方，常见为青霉，曲霉，交链孢霉，分支孢子菌和念珠菌等，其中链格孢霉（Alternaria）已被确认为致哮喘的危险因子，常见的室外变应原：花粉与草粉是最常见的引起哮喘发作的室外变应原，木本植物（树花粉）常引起春季哮喘，而禾本植物的草类和莠草类花粉常引起秋季哮喘，我国东部地区主要为豚草花粉；北部主要为蒿草类。（2）职业性变应原：可引起职业性哮喘常见的变应原有谷物粉，面粉，木材，饲料，茶，咖啡豆，家蚕，鸽子，蘑菇，抗生素（青霉素，头孢霉素），异氰酸盐，邻苯二甲酸，松香，活性染料，过硫酸盐，乙二胺等。（3）药物及食物添加剂：阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药是药物所致哮喘的主要变应原，水杨酸酯，防腐剂及染色剂等食物添加剂也可引起哮喘急性发作，蜂王浆口服液是我国及东南亚地区国家和地区广泛用来作为健康保健品的食物，目前已证实蜂王浆可引起一些病人哮喘急性发作，是由IgE介导的变态反应。3.促发因素（1）大气污染：空气污染（SO2，NOx）可致支气管收缩，一过性气道反应性增高并能增强对变应原的反应。（2）吸烟：香烟烟雾（包括被动吸烟）是户内促发因素的主要来源，是一种重要的哮喘促发因子，特别是对于那些父母抽烟的哮喘儿童，常因吸烟引起哮喘发作。（3）呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染与哮喘发作有密切关系，婴儿支气管病毒感染作为哮喘发病的启动病因尤其受到关注，呼吸道感染常见病毒有呼吸道合胞病毒（RSV），腺病毒，鼻病毒，流感病毒，副流感病毒，冠状病毒，以及某些肠道病毒，与成人哮喘有关的病毒以鼻病毒和流感病毒为主；呼吸道合胞病毒，副流感病毒，腺病毒和鼻病毒则与儿童哮喘发作关系密切，合胞病毒是出生后第1年的主要病原，在2岁以下的感染性哮喘中占44%，在大儿童哮喘中也有10%以上与其感染有关，有人报道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛细支气管炎患者的上皮细胞有IgE附着，因急性RSV感染住院的儿童在10年后，有42%发生哮喘。（4）围生期胎儿的环境：妊娠9周的胎儿胸腺已可产生T淋巴细胞，第19～20周，在胎儿各器官中已产生B淋巴细胞，由于在整个妊娠期胎盘主要产生辅助性Ⅱ型T细胞（Th2）细胞因子，因而在肺的微环境中，Th2的反应是占优势的，若母亲已有特异性体质，又在妊娠期接触大量的变应原（如牛奶中的乳球蛋白，鸡蛋中的卵蛋白或螨虫的DerpI等）或受到呼吸道病毒特别是合胞病毒的反复感染，即可能加重其Th2调控的变态反应，以至增加出生后变态反应和哮喘发病的可能性。此外，在妊娠晚期体内摄入多价不饱和脂肪酸的数量，将影响前列腺素E的生成，对Th2细胞调控的变态反应可能有关，母亲在妊娠期间吸烟肯定会影响胎儿的肺功能及日后发生喘鸣的易感性。（5）其他：剧烈运动，气候转变及多种非特异性刺激如：吸入冷空气，蒸馏水雾滴等，此外，精神因素亦可诱发哮喘。（二）发病机制哮喘持续状态形成的原因较多，发生机制也较为复杂，哮喘患者发展成为重症哮喘的原因往往是多方面的，作为临床医生在抢救重症哮喘患者时应清醒地认识到，若要有效地控制病情，除对重症哮喘进行及时的诊治外，寻找每个患者发展成重症哮喘的病因并排除是非常重要的，目前已基本明确的病因主要有以下几点：1.变应原或其他致喘因素持续存在哮喘是由于支气管黏膜感受器在特定的刺激后发生速发相及迟发相反应而引起支气管痉挛，气道炎症和气道高反应性，造成呼吸道狭窄所致，如果患者持续吸入或接触变应原或其他致喘因子（包括呼吸道感染），可导致支气管平滑肌的持续痉挛和进行性加重的气道炎症，上皮细胞剥脱并损伤黏膜，使黏膜充血水肿，黏液大量分泌甚至形成黏液栓，加上气道平滑肌极度痉挛，可严重阻塞呼吸道，引起哮喘持续状态而难以缓解。2.β2受体激动药的应用不当和（或）抗感染治疗不充分目前已证实，哮喘是一种气道炎症性疾病，因此抗炎药物已被推荐为治疗哮喘的第一线药物，然而，临床上许多哮喘患者长期以支气管扩张剂为主要治疗方案，抗感染治疗不充分或抗感染治疗药物使用不当，导致气道变态反应性炎症未能有效控制，使气道炎症日趋严重，气道高反应性加剧，哮喘病情日益恶化，而且长期盲目地大量应用β2激动药，可使β2受体发生下调，导致其”失敏”，在这种情况下突然停止用药可造成气道反应性显著增高，从而诱发危重哮喘。3.脱水，电解质紊乱和酸中毒哮喘发作时，患者出汗多和张口呼吸使呼吸道丢失水分增多；吸氧治疗时，加温湿化不足；氨茶碱等强心，利尿药使尿量相对增加；加上患者呼吸困难，饮水较少等因素，因此，哮喘发作的患者常存在不同程度的脱水，因而造成组织脱水，痰液黏稠，形成无法咳出的黏液痰栓，广泛阻塞中小气道，加重呼吸困难，导致通气功能障碍，形成低氧血症和高碳酸血症，同时，由于缺氧，进食少，体内酸性代谢产物增多，可合并代谢性酸中毒，在酸中毒情况下，气道对许多平喘药的反应性降低，进一步加重哮喘病情。4.突然停用激素，引起“反跳现象”某些患者因对一般平喘药无效或因医生治疗不当，长期反复应用糖皮质激素，使机体产生依赖性或耐受性，一旦某种原因如缺药，手术，妊娠，消化道出血，糖尿病或治疗失误等导致突然停用糖皮质激素，可使哮喘不能控制并加剧。5.情绪过分紧张患者对病情的担忧和恐惧一方面可通过皮层和自主神经反射加重支气管痉挛和呼吸困难；另一方面昼夜不眠，使患者体力不支；此外，临床医师和家属的精神情绪也会影响患者，促使哮喘病情进一步的恶化。6.理化因素和因子的影响有些报道发现一些理化因素如气温，湿度，气压，空气离子等，对某些哮喘患者可产生不同程度的影响，但迄今为止机制不清楚，有人认为气候因素能影响人体的神经系统，内分泌体液中的pH值，钾与钙的平衡及免疫机制等，空气中阳离子过量也可使血液中钾与钙起变化，导致支气管平滑肌收缩。7.有严重并发症或伴发症如并发气胸，纵隔气肿或伴发心源性哮喘发作，肾衰竭，肺栓塞或血管内血栓形成等均可使哮喘症状加重。症状哮喘持续状态患者的临床表现为：患者不能平卧，心情焦躁，烦躁不安，大汗淋漓，讲话不连贯，呼吸>30次/min，胸廓饱满，运动幅度下降，辅助呼吸肌参与工作（胸锁乳突肌收缩，三凹征），心率>120次/min，常出现奇脉（>25mmHg），可出现成人的PEF低于本人最佳值的60%或<100L/min，PaO2<60mmHg，PaCO2>45mmHg，血pH下降，X线表现为肺充气过度，气胸或纵隔气肿，心电图可呈肺性P波，电轴右偏，窦性心动过速，病情更危重者嗜睡或意识模糊，胸腹呈矛盾运动（膈肌疲劳），哮鸣音可从明显变为消失。多数哮喘患者的肺功能是在几天内逐渐恶化的，但也有少数患者的哮喘急性发作病情演变迅速，在几分钟到数小时内即可出现呼吸，循环衰竭危象，因此有人将发生急性呼吸衰竭的哮喘分成两类，即急性严重哮喘和急性窒息性哮喘。1.根据病史，有诱发哮喘持续状态的因素。2.临床表现，发作性严重呼吸困难持续24h以上，并出现意识障碍，发绀明显，有严重的吸气性三凹征，哮喘音，呼吸音减弱或消失，血压下降等，加之心电图，肺功能异常即可诊断。治疗（一）治疗1.哮喘持续状态的一般综合治疗（1）氧疗：哮喘持续状态常有不同程度的低氧血症存在，因此原则上都应吸氧，吸氧流量为1～3L/min，吸氧浓度一般不超过40%，此外，为避免气道干燥，吸入的氧气应尽量温暖湿润。（2）β受体激动药：对于重症哮喘患者不宜经口服或直接经定量气雾剂（MDI）给药，因为此时患者无法深吸气，屏气，也不能协调喷药与呼吸同步，可供选择的给药方式包括：①持续雾化吸入：以高流量氧气（或压缩空气）为动力，雾化吸入β2受体激动药，一般情况下，成人每次雾化吸入沙丁胺醇或特布他林雾化溶液1～2ml，12岁以下儿童减半，在第1个小时内每隔20min重复1次，中高档呼吸机一般配备可进行雾化吸入的装置，故对于插管的危重患者，雾化吸入也可经呼吸机相连的管道给药。②借助储雾罐使用MDI：给予β2受体激动药，每次2喷，必要时在第1个小时内每隔20min可重复一次。③静脉或皮下给药：沙丁胺醇0.5mg（或特布他林0.25mg）皮下注射，以后再将沙丁胺醇1mg加入100ml液体内缓慢滴注（每分钟约2～8μg），无心血管疾病的年轻患者可皮下注射1∶1000肾上腺素0.3ml，1h后可重复注射1次，注意：高龄患者，患有严重高血压病，心律失常的患者或成人心率超过140次/min时应慎将β受体激动药静脉或皮下使用。一旦确诊患者为重症哮喘，就应在应用支气管扩张剂的同时，及时足量从静脉快速给予糖皮质激素，常用琥珀酸氢化可的松每天200～400mg稀释后静脉注射，或甲泼尼龙每天100～300mg，也可用地塞米松5～10mg静脉注射，每6小时可重复一次，待病情控制和缓解后再逐渐减量。（3）静脉给予氨茶碱：首剂氨茶碱0.25g加入100ml葡萄糖液中静滴或静推（不少于20min），继而以0.5～0.8mg/（kg·h）的速度作静脉持续滴注，建议成人每天氨茶碱总量不超过1g，对于老年人，幼儿及肝肾功能障碍，甲亢或同时使用西咪替丁，喹诺酮或大环内酯类抗生素等药物者，应监测氨茶碱血药浓度。（4）抗胆碱能药物：吸入抗胆碱能药物，如异丙托溴铵（溴化异丙托品），可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，其扩张支气管的作用较β2受体激动药弱，起效也较缓慢，但不良反应很少，可与β2受体激动药联合吸入治疗，使支气管扩张作用增强并持久，尤其适用于夜间哮喘及痰多的患者，可用定量吸入器（MDI），每次2～3喷，3次/d，或用100～150μg/ml的溶液3～4ml加入雾化器持续雾化吸入。（5）纠正脱水：哮喘持续状态患者由于存在摄水量不足，加之过度呼吸及出汗，常存在不同程度的脱水，使气道分泌物黏稠，痰液难以排出，影响通气，因此补液有助于纠正脱水，稀释痰液，防治黏液栓形成，根据心脏及脱水情况，一般每天输液2000～3000m1。（6）积极纠正碱失衡和电解质紊乱：哮喘持续状态时，由于缺氧，过度消耗和入量不足等原因易于出现代谢性酸中毒，而在酸性环境下，许多支气管扩张剂将不能充分发挥作用，故及时纠正酸中毒非常重要，建议在pH<7.2时可使用碱性药物：每次5%碳酸氢钠溶液150m1静脉滴注，如果要立即实施机械通气，补碱应慎重，以避免过度通气又造成呼吸性碱中毒，由于进食不佳和缺氧造成的胃肠道反应，患者常伴呕吐，常出现低钾，低氯性碱中毒，故应予以补充。（7）针对诱发发作的因素和并发症或伴发症进行预防及处理：如及时脱离致敏环境；对于感染导致哮喘加重的患者，应积极针对性的抗感染治疗，包括使用抗生素，但抗生素的使用不能泛滥，除非有证据表明患者存在有肺部细菌性感染，否则不提倡常规使用抗生素，另外，也应对危重哮喘并发症或伴发症进行预防及处理，包括心律失常，颅内高压，脑水肿，消化道出血等。2.哮喘持续状态的机械通气治疗哮喘患者行机械通气的绝对适应证为心跳呼吸骤停，呼吸浅表伴神志不清或昏迷，一般适应证为具有前述临床表现，特别是PaCO2进行性升高伴酸中毒者，凡PaCO2>45mmHg又具有下列情况之一者可考虑机械通气：①以前因哮喘严重发作而致呼吸停止曾气管插管者；②以往有哮喘持续状态史，在使用糖皮质激素的情况下，此次又再发严重哮喘持续状态者。（1）非侵入性正压通气（NIPPV）：由于气管插管具有一定的并发症，且气道阻力可明显增加，重症哮喘者应尽早应用鼻或口（鼻）面罩机械通气，最理想的是先使用简易呼吸囊随患者的呼吸进行较高氧浓度的人工辅助呼吸，待患者适应，酸中毒缓解后再行呼吸机辅助通气，则更为安全，现提倡CPAP联合压力支持通气（PSV），也称为双水平正压通气（BiPAP），其方法为：起始CPAP水平为O，PSV为10cmH2O，患者逐渐适应后，调节CPAP为5cmH2O，以后PSV逐步增加以达到最大呼气潮气量（VT）≥7ml/kg，呼吸频率<25次/min，但问题在于：①在危重哮喘，紧扣面罩，患者常觉憋气更严重而不能耐受，②由于患者呼吸频率快，焦虑烦躁，人机协调不好，③胃肠胀气时增加胃内容物吸入的危险性，④张口呼吸时，易出现气道分泌物干燥，另外，面罩不利于分泌物清除，⑤不利于气道给药，下列情况不宜进行NIPPV：①收缩血压<90mmHg或应用升压药物，②心电图显示心肌缺血或严重心律失常，③昏迷，抽搐或需建立人工气道以清除分泌物，④危及生命的低氧血症。（2）气管插管进行机械通气：若经积极治疗无效，患者出现极度呼吸肌疲劳，低血压，心律失常，神志异常，应建立人工气道，我们推荐经口气管插管，理由是：经口插管相对容易，操作快，必要时给予镇静药后再操作；经口气管插管口径相对较大，有利于减少阻力并便于吸痰；再者，哮喘插管上机时间一般较短，无需长期进行口腔护理。为避免肺过度膨胀，甚至造成气压伤，故目前多主张低通气，低频率，可允许性高碳酸血症（PHC）的通气策略，虽然各类文献中并未阐明最高安全的PaCO2及最低安全的pH范围，但许多报告指出，PaCO280～100mmHg及pH值为7.15要比由于过高的通气压力所造成的肺损伤更为安全，也有学者认为，PHC时主要注意的应当是pH值，而并非PaCO2的水平，呼吸机的起始设置模式以容量控制通气（VCV）为宜，各参数可设置为：潮气量8～10ml/kg，频率10～15次/min，每分通气量≤115ml/kg（8～10L），呼气末正压（PEEP）=0cmH2O，吸呼比1∶3，通过调整吸气流速，或采用auto-flow方式，在保持较合适的每分通气量的前提下，尽可能保持吸气末平台<30cmH2O，应强调PHC是为避免并发症的一个过渡阶段，待肺过度充气缓解，胸廓运动幅度增大，气道压力降低，则不必去追求允许性高碳酸血症的应用，所以要结合不同患者及其不同阶段的具体情况来妥善地应用机械通气。（3）镇静药，肌肉松弛药的应用：对危重哮喘患者在使用气管插管或气管切开行机械通气时要重视镇静药及肌肉松弛药的应用，镇静药能给患者以舒适感，防止人机对抗，降低氧耗和二氧化碳的产生，常用的镇静药物有地西泮（安定），咪达唑仑（咪唑安定）和丙泊酚（异泊酚）等，如地西泮（安定）常用剂量为10mg静脉注射；与地西泮（安定）比较，咪达唑仑是一种快速和相对短效的苯二氮卓类药物，注射部位疼痛和血管刺激少，可比安定产生更舒适的催眠作用，同时产生明显的抗焦虑作用，咪达唑仑达到中枢峰效应的时间为2～4min，其消除半衰期约2h，多采用连续输注给药，先静注负荷量0.025～0.05mg/kg后，以1.0～2.0μg/kg·min维持，患者血压低时应慎用地西泮（安定），咪达唑仑，丙泊酚（异泊酚）具有起效快，过程平稳，不良反应少，镇静水平易于调节，此外，该药还有一定的支气管扩张作用，用法：连续输注给药约50μg/（kg·min），可根据患者镇静状态进行调节，有时尽管已用镇静药，但人机拮抗仍未解决，造成气道高压，甚至PaO2下降，此时需应用肌肉松弛药，但肌肉松弛药不宜时间太长，特别是在合并使用大剂量糖皮质激素治疗的危重哮喘患者，以免产生甾类肌松药综合征，导致撤机困难。（4）关于机械通气的撤离：一旦气道阻力开始下降以及PaCO2恢复正常，镇静药及肌肉松弛药已撤除，症状也明显好转，则应考虑撤机。3.哮喘持续状态的非常规治疗（1）硫酸镁静