非小细胞肺癌的规范化治疗及进展S

非小细胞肺癌规范化化疗中国医学科学院北京协和医院呼吸科张力肺癌世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤在多数国家发病率呈明显升高趋势近年来在我国许多大城市，已经居于恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位

世界范围内肺癌发病率不断上升(135万/年)2005年我国肺癌新发病人数（50万）男：332286例女：165622例其中死于肺癌（40万）男：285785例女：143151例非小细胞肺癌占肺癌的80%确诊时75%为Ⅲ/Ⅳ期详细的分期是治疗的第一步

只有正确的分期才可能有恰当的治疗

正确的分期贯穿于疾病的全程AJCC(6thEditionNSCLC)临床分期原发肿瘤(T)

TX只有痰或气管冲洗液中发现恶性细胞，而影像学和气管镜检查不能检测到原发病灶T0无原发肿瘤证据Tis原位癌：肿瘤只局限在粘膜层

原发肿瘤(T)NX不能明确有区域淋巴结受累N0无区域淋巴结转移区域淋巴结(N) 区域淋巴结(N) MX不能确定有远处转移M0无远处转移M1有远处转移远处转移(M)备注：局限于气管壁的任何大小的非常见表浅肿瘤即使累及主支气管也被定义为T1绝大多数肺癌病人的胸水由肿瘤所引起的,然而,有少数患者其胸水中难以找到肿瘤细胞,胸水又是非血性及非渗出性的,这些病人以后应该用胸腔镜和胸膜活检评价。当这些均排除积液与肿瘤有关，胸腔积液的因素应该在临床分期中被排除在外，应该被分为T1、T2或T3M1包括不同肺叶内多个病灶（同侧或对侧）临床分期不明肿瘤TXN0M00TisN0M0IAT1N0M0IBT2N0M0IIAT1N1M0IIBT2N1M0T3N0M0IIIAT1N2M0T2N2M0T3N1M0T3N2M0IIIB任何TN3M0T4任何NM0IV任何T任何NM1临床分期T1T2T3T4N0N1N2N3stageI: stageII: stageIIIa:stageIIIb:

前瞻性的研究了102例病人PET发现远处转移率增加了11%PET导致62例病人的分期改变60.8%20例病人降期32.3%42例病人升期67.7%PietermanRMetal,NEnglJMed2000;343:254-61PET在NSCLC分期

敏感性（Sensitivity）CT+Ｃ 75%PET 91%特异性（Specificity）CT+Ｃ 66%PET 86%Pietermanetal.NEnglJMed2000;343:254-61纵隔分期对于NSCLC的临床分期PET优于CTPET在诊断远处转移上有较好的作用可能对指导淋巴结活检的定位有帮助PET导致治疗方案的改变PET也存在一定的假阳性和假阴性采用CT进行纵隔分期假阳性（false-positive）率10-20%假阴性（false-negative）率10-20%CT纵隔淋巴结阴性的病人中20%纵隔镜检查阳性，其中34%为多站阳性

-DeLeynEJCTS1997:12;706-12纵隔分期（纵隔镜）

结论纵隔镜仍然是目前纵隔分期的金标准PET可以减少12%纵隔镜的必要性

InternationalstadificationT1T2T3T4N0N1N2N35-yearsurvivalstageI: 55-75%stageII: 30-50%stageIIIa:10-25%stageIIIb:<5%

不同分期NSCLC生存

ⅢB（胸膜渗出）1年存活率30～35%Ⅳ分别手术切除孤立病灶（脑转移、肺T1病灶）2年存活率10～15%中位生存8～10个月19非小细胞肺癌治疗方案期别IAIBIIIIIAIIIAIIIAIIIBⅣ治疗方案手术手术+辅助化疗

手术+辅助化疗

镜下N2手术+辅助化疗

可手术新辅助化疗+手术+辅助化疗不可手术化放疗加巩固化疗争取手术辅助化疗化放疗加巩固化疗

化疗为主生物靶点治疗

化疗的分类:新辅助化疗辅助化疗一线化疗二线化疗三线化疗…巩固化疗维持化疗生物靶向治疗化疗原则1组织学或细胞学诊断为NSCLC的病人严格掌握适应证，必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下进行机体状况（KPS或ECOG评分）和器官功能状况制定。凡KPS评分＜60%或ECOG＞2分化疗宜慎用强调根据体表面积计算药物剂量；特殊需要时也可按内生肌酐清除率、体重和AUC计算21-28天为1周期，近来有学者推荐第一周期后评价疗，以后连续应用2周期后行疗效评定1次在病情为SD以上时不宜随意改变化疗方案，除非1周期后出现病变进展；或毒副反应达到Ⅲ/Ⅳ级，并持续一周以上时或病人不能耐受才考虑改变方案必须有化疗前4周内影像学检查结果，及全面检查结果化疗原则2化疗原则3器官功能水平必须符合下列要求：

通常患者外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5109/L，血小板≥100109/L，血红蛋白≥9g/dL.当低于此数值而又必须化疗者，可考虑减量或/和用细胞集落刺激因子支持肝脏：胆红素≤1.5倍正常值上限,

碱性磷酸酶(AＬP),天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶(ALT)≤3.0倍正常值上限(如果有肝转移时允许AＬP,AST,ALT≤5倍正常值上限)肾脏：计算肌酐清除率≥45mL/min，应用公式：

（140-年龄）X体重

72X血肌酐（女性X0.8）

以下情况应该引起重视化疗前的6周内体重明显减轻（10％体重）应该脑CT或MRI检查明确有脑转移有相应临床症状的患者。进行化疗前存在临床相关的（通过体检）第三间隙积液（例如腹水或胸腔积液），尚未通过引流或其他方法控制。活动性感染尚未控制慢性病：结核、糖尿病，心脑血管疾病，肝炎等在活动期化疗原则4化疗原则5了解合并用药情况如：在使用培美曲塞治疗2天前、当天和2天后无法中断阿司匹林或其他非甾体类消炎药(NSAIDs)治疗的患者，不能用药。服用长效NSAID(包括Cox-2抑制剂)或水杨酸盐(如萘普生，吡罗昔康，diflusinal,萘丁美酮，罗非考昔或赛来考昔)，在培美曲塞治疗前5天，当天和后2天不能中断口服这些药物。化疗前详细询问化疗药物过敏史化疗前签署知情同意书示前周期血液指标最低点调整一般化疗药的剂量

血小板（109/L）最低点中性粒细胞绝对计数（

109/L）最低点先前剂量的百分比≥25和

≥0.5100%

≥25和

<0.5并持续<7天，且无发热100%

≥25和

<0.5并持续>7天，或伴发热

75%

<25和

0.5

75%

<25和

<0.5持续<7天，且无发热

75%

<25和

<0.5持续>7天，或伴发热

50%化疗原则6

两次剂量降低之后再次出现３度或４度毒性反应终止用药高度警惕和预防化疗相关死亡，降低化疗相关的死亡率和致残率化疗原则7WHO关于不良反应的评价标准

WHO关于不良反应的评价标准毒副反应指标分级0ⅠⅡⅢⅣ血液系统（成人）白细胞（x103/L）≥4.03.0－3.92.0－2.90－1.9<1.0血小板（x103/L）≥10075－9950－7436－49<36血红蛋白（g/L）≥11095－10980－9465－79<65粒细胞（x103/L）≥2.01.5－1.91.0－1.40.5－0.9<0.5出血无瘀斑轻度失血中度失血重度失血危及生命毒副反应指标分级0ⅠⅡⅢⅣ消化系统恶心、呕吐无恶心呕吐，可控制频繁呕吐，需治疗频繁呕吐，难以控制腹泻无短暂（2d）可耐受（2d）不能耐受，需治疗致脱水或血性腹泻胆红素（kmol/L）≤1.25XN1.26-2.5XN2.6-5XN5.1－10XN>10XN转氨酶（kmol/L）≤1.25XN1.26-2.5XN2.6-5XN5.1－10XN>10XN口腔炎无疼痛、红斑溃疡能进食溃疡，进流质溃疡，不能进食WHO关于不良反应的评价标准WHO关于不良反应的评价标准泌尿系统肌肝（kmol/L）≤1.25XN或≤106.081.25－2.5XN或114.92－176.82.6－5XN或185.64－353.65－10XN或>353.6>10XN或症状性尿毒症尿素氨（kmol/L）≤1.25XN或≤7.141.25－2.5XN或7.5－14.282.6－5XN或14.64－21.425－10XN或>21.42>10XN或症状性尿毒症蛋白尿无+,<3g/L++3－10g/L+++>10g/L++++，肾病综合症血尿无镜下血尿肉眼血尿肉眼血尿伴血块并发泌尿道梗阻神经系统周围神经无感觉异常和/或腱反射减退严重感觉异常和/或无力不能耐受受异常或明显运动障碍瘫痪便秘无轻度中度腹胀腹胀伴呕吐（肠麻痹）毒副反应指标分级0ⅠⅡⅢⅣ肺无症状轻微活动后呼吸困难休息时呼吸困难需绝对卧床心脏心率紊乱无突性，心率>110次/min单灶性早博（房性）多灶性早博严重的心律紊乱心功能正常无症状，有异常体征短暂心功能不全，无需治疗有症状的心功能，不全，需治疗充血性心力衰竭皮肤无变化红斑、色素沉着干性脱皮水疱、瘙痒湿性脱皮溃疡剥脱性发炎伴坏死脱发无轻度中度全脱，可再生全脱、不能再生药物热无<38℃,<4h38℃－40℃,>4h>40℃,>4h发热伴血压下降WHO关于不良反应的评价标准毒副反应指标分级0ⅠⅡⅢⅣ感染无轻度中度重度危及生命伴血压下降乏力无乏力,不影响正常生活有时卧床,不影响正常生活大部分时间卧床,影响正常生活卧床不起,影响正常生活过敏无水肿支气管痉孪，无需治疗支气管痉孪，需治疗过敏性休克疼痛无轻度中度重度顽固性疼痛注：N为正常值WHO关于不良反应的评价标准还有:NCI常见急性及亚急性毒性的分级标准参照WHO《关于肿瘤化疗疗效评价标准》

完全缓解（CR）所有可见病灶均消失，并在至少4周后复测确认；部分缓解（PR）各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小50％以上，并在至少4周后复测确认；好转（MR）各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小25％以上，但不足50％，无新的病灶出现，并在至少4周后复测确认；稳定（SD）各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大小于25％或缩小不足25％，无新病灶出现，并在至少4周后复测确认；进展（PD）至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大25％以上，或出现新病灶。NCI实体瘤疗效评价（RECIST）标准NCI实体瘤疗效评价（RECIST）标准首次在1999年美国的ASCO会议上介绍缓解的标准目标病灶的评价CR：所有目标病灶消失。PR：基线病灶长径总和缩小

30%。PD：基线病灶长径总和增加

20%或出现新病灶。SD：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。非目标病灶的评价CR：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。SD：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。PD：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。最佳缓解评估:是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发(最小测量记录作为进展的参考)肿瘤重新评价的频率:决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每2周期(6~8周)的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间临床获益的其它方法

作为最终研究目的(Endpoints):

到死亡时间(Timetodeath、TTD)到进展时间(Timetoprogression、TTP)总存(Oversurvival、ＯＳ)无进展生存(Progression-freesurvival、PFS)生存质量(Qualityoflife)的症状控制。体能评估方法ECOGKarnofsky(KPS)评分标准（%)肿瘤病人生活质量（QOL）评分（1990版）

ECOG全身状况评估标准

级别症状0无症状，活动没有影响1有症状。但几乎完全可以活动2有时卧床，但白天卧床时间不超过50％3需要卧床，卧床时间白天超过50％4卧床不起Karnofsky(KPS)评分标准（%）

正常，无症状及体征100能进行正常活动，有轻微症状及体征90勉强可进行正常活动，有一些症状或体征80生活可自理，但不能维持正常生活或工作70有时需人扶助，但大多时间可自理60常需人照料50生活不能自理，需特别照顾40生活严重不能自理30病重，需住院积极支持治疗20病危，临近死亡10死亡0肿瘤病人生活质量（QOL）评分（1990版）

食欲：①几乎不能进食；②食量<正常的1/2；③食量为正常的1/2；④食量略少；⑤食量正常。精神：①很差；②较差；③有影响，但时好时坏；④尚好；⑤正常，与病前相同。

睡眠：①难入睡；②睡眠很差；③睡眠差；④睡眠略差；⑤大致正常。疲乏：①经常疲乏；②自觉无力；③有时疲乏；④有时轻度疲乏；⑤无疲乏感。

疼痛：①剧烈疼痛伴被动体位；②重度疼痛；③中度疼痛；④轻度疼痛；⑤无痛。

家庭理解与配合①完全不理解；②差；③一般；④家庭理解和照顾较好；⑤好。

同事的理解与配合（包括领导）：①完全不理解，无人关照；②差；③一般；

④少数人理解和照顾；⑤多数人理解和关照。自身得对癌症的认识：①失望，全不配合；②不安，勉强配合；③不安，配合一

般；④不安，但能较好配合；⑤乐观，有信心。对治疗的态度：①对治疗不报希望；②对治疗半信半疑；③希望看到疗效，又怕有副作用；④希望看到疗效，尚能配合；⑤有信心，积极配合。日常生活：①卧床；②能活动，多半时间需卧床；③能活动，有时卧床；

④正常活动，不能工作；⑤正常活动工作。治疗的副作用：①严重影响日常生活；②影响日常生活；③经对症治疗后可以不

影响日常生活；④未用对症治疗基本不影响日常生活；⑤不影响日常生活。面部表情（如图所示）面部表情得分标准如下：

①痛苦②比较痛苦③平静④比较高兴⑤高兴

生活质量分级：生活质量满分为60分，生活质量极差的为<20分，差的为21～30分，一般为31～40分，较好的为41～50分，良好为51～60分。

中国指南对临床分期为I期和部分治疗前评估进行了调整，根据我国患者的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑MRI、骨扫描代替。Ⅰ期患者不要求做纵隔镜检查。Ⅰ期（周围型T2，N0）Ⅰ期（中央型T1-2，N0）

Ⅰ期（周围型T1，N0）肺功能检查（如尚未检查）纤维支气管镜纵隔镜（2B类）中国不要求常规检查PET扫描（2B类－ⅠA期在中国不要求常规检查）肺功能检查（如尚未检查）纤维支气管镜纵隔镜（Ⅰ期除外）PET扫描（怀疑有淋巴结转移者建议做此检查，如果不能做PET

则应做脑MRI、骨扫描）脑MRI（限Ⅱ期，组织学非鳞癌）I期非小细胞肺癌治疗原则首选根治性手术放疗----心肺功能不能耐受和不愿意手术者术后通常不需要化疗或放疗放疗不能达到CR者，再行化疗IB术后辅助化疗Strauss2006化疗组的2年生存率有优势化疗组为90%，对照组84%，P值=0.05。3年仍然保持生存优势，第4、5年的生存优势基本消失中位存活化疗组95月，对照组78月，P值有差异。无疾病存活化疗组有优势持续3年，4、5年时消失。直接死于肺癌的人数以对照组为高。2006ASCO截止到目前的分析结果表明，辅助化疗在IB的病人中没有见到明显生存优势。但是一个亚组分析显示肿瘤直径大于4cm时似乎从辅助化疗中受益。所以CALGB9633试验不在要求IB期的病人入组。该项目的研究者建议，肿块直径大于4cm的应继续研究。

ProcAmSocClinOncol.2006;24:413s.Abstract7197.TsuboiM建议肿瘤直径在2cm以上者似乎可以从替加氟的治疗中获益，反之小于2cm的不能。这一假设与Strauss等人的界定值是4cm很相似。辅助化疗预测疗效２００６ＡＳＣＯ

Reimanandcolleaguesβ微管蛋白B3表达高可能化疗好，这与以前的结果相反。SoriaandcolleaguesERCC-1蛋白表达者，以顺铂为基础的方案进行辅助化疗获得了最好的效果。Pottiandcolleagues发明了一个METAGENE模型,用基因组技术来指导化疗，基因组技术可以评估每个肺癌病人的复发风险度。但是还需要进行临床的常规验证。化疗方案泰素/卡铂辅助化疗明显改善了无病生存和早期总生存提供了IB期患者辅助化疗有效的证据泰素/卡铂具有较佳的耐受性，无治疗相关死亡探究性亚组分析显示出泰素/卡铂辅助化疗可能在具有较大肿瘤的患者(4cm)中产生了更大的生存效益顺铂+紫杉醇方案比卡铂+长春瑞滨方案客观疗效稍好,但是生存期没有见到优势多烯紫杉醇方案略优于长春瑞滨方案

中国指南对临床分期为ⅡＡ期患者的治疗前评估进行了调整，根据我国患者的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑MRI、骨扫描代替。

Ⅱ期（T1-2，N1）

肺功能检查（如尚未检查）纤维支气管镜纵隔镜

PET扫描（怀疑有淋巴结转移者建议做此检查，如果不能做PET

则应做脑MRI、骨扫描）脑MRI（限Ⅱ期，组织学非鳞癌）ⅡA、部分ⅡＢ期非小细胞肺癌

同样，对于ⅡB期患者的治疗前评估，若经济条件许可，则建议PET检查；反之，则用骨扫描代替。此外，纵隔镜应该成为常规的分期检查ⅡB期非小细胞肺癌ⅡB期（T3，N0，Ｍ０）肺功能检查（如尚未检查）纤维支气管镜纵隔镜脑MRI脊柱＋胸廓入口MRI（邻近脊柱或锁骨下血管的肺上沟瘤）PET扫描（如果不能做PET则应做骨扫描）II期非小细胞肺癌治疗原则首选根治性手术放疗或化疗----不能耐受和不愿意接受手术切缘未尽、细胞分化程度低、有脉管癌栓、以及有肺门多个淋巴结转移或瘤细胞已突破淋巴结包膜,术后可酌情考虑放疗和/或6周期左右化疗放疗不能达到CR者，可继续化疗

同样，对于ⅢA期患者的治疗前评估，若经济条件许可，则建议PET检查；反之，则用骨扫描代替。此外，纵隔镜应该成为常规的分期检查

ⅢA期（T3，N1）肺功能检查（如尚未检查）纤维支气管镜纵隔镜脑MRI脊柱＋胸廓入口MRI（邻近脊柱或锁骨下血管的肺上沟瘤）PET扫描（如果不能做PET则应做骨扫描）ⅢA期非小细胞肺癌ⅢA期T1-3，N2肺功能检查（如尚未检查）纤维支气管镜纵隔镜PET扫描（如不能PET则应做骨扫描）脑MRI肺功能检查（如尚未检查）纤维支气管镜纵隔镜脑MRI脊柱MRI，如有临床指征PET扫描（如不能PET则应做骨扫描）ⅢB期T4，N0-1

ⅢB期非小细胞肺癌IIIa期非小细胞肺癌首选根治性手术，辅以化疗化疗、放疗----不能耐受或不愿意接受手术术后辅以6周期左右化疗+/-放疗的治疗方案肿瘤较大和侵犯范围较广（如T3N2），估计手术难以切净者，也可考虑术前化疗2-3周期（新辅助化疗）IIIa期非小细胞肺癌不可手术但可耐受放化疗者，可选择化疗（2周期）—放疗（60GY+/-）—化疗（4周期左右）的序贯治疗方案或1-2周期化疗后进行同步放化疗

ProcAmSocClinOncol.2006;24:366s.Abstract7008.PignonJ,该作者得出结论：II、III期病人在辅助化疗中可以最大限度的受益，IA期病人不推荐用顺伯为主的方案辅助化疗，IB病人可以在最小程度上从辅助化疗中受益。一、InduciveChemotherapy新辅助化疗先化疗+手术（ⅢAN2)提高肿瘤切除率降低肿瘤分期消除微小转移灶5年生存率15%~30%目前仍有争论ⅢＢ和Ⅳ期终晚期肺癌综合治疗模式

IIIA或IIIB期个体差异较大的群体可切除；另一部分则伴有大量不可切除的疾病以微小病变为特征，只有1或2站淋巴结受累；另一部分有多处N2水平的淋巴结受累一部分病人伴有显著的体重下降，体能状况差，伴有基础疾病；另一部分相反。对待III期病人的治疗态度有许多不同，不能一概而论IIIb期非小细胞肺癌化疗联合放疗，辅以生物和中药治疗的原则，以局限原发灶和防治转移全身状况差、无法耐受放化疗者，可选择生物和中药治疗，以延缓肿瘤生长和转移,提高生活质量和生存期。放化综合治疗与单独化疗的比较

KubotaKJCO1994;12:1547

(SculierJPetalAnnOncol1999,10(3):295-303)生存期C+RC中位生存期15.2月14.7月2年生存期35.5%9.4%5年生存期9.7%3.1%Chemoradiotherapy

ParadigmsforStageIIINSCLCSequentialCTRT

CCRT

InductionCTCCRT

CCRTConsolidationCT

?

Agenda２００６ＡＳＣＯ诱导化疗和巩固化疗的作用如何都不能确定。理想的化疗剂量和放疗的范围尚不能确定用顺铂还是卡铂那种理想的二线药物与铂类联合最终的疗效改善取决于较好的系统治疗。是否加入手术治疗应高度注意并发症的可能化疗疗效预测２００６ＡＳＣＯReimanandcolleaguesβ微管蛋白B3表达大可能好，这与以前的结果相反。Soriaandcolleagues报告ERCC-1蛋白表达者，以顺铂为基础的方案进行辅助化疗获得了最好的效果。Pottiandcolleagues发明了一个METAGENE模型,用基因组技术来指导化疗，基因组技术可以评估每个肺癌病人的复发风险度。但是还需要进行临床的常规验证IV期非小细胞肺癌采取化疗为主，辅以姑息性放疗多发转移可耐受化疗者，给与2周期化疗。对治疗呈稳定反应者，可再给与4-6周期化疗治疗反应差、病情进展，采取姑息和支持治疗孤立转移且原发灶不大，且稳定者，可考虑切除姑息性化疗的评价指标以1-2年内的存活率、临床获益（包括QOL评估、化疗中体重丢失率（体重丢失<10%）疼痛控制、Karnofsky或PS提高〉及药物不良反应来权衡85年前老药一线治疗NSCLC的有效率

NOR%Vinblastine2227Vindesine37016Etoposide2418Doxorubine29612Ifosfamide13027Cyclophosphamide405125Fu268Cisplatin30516Carboplatin30212Mitomycin8817中位有效率14%(8-27%)90年代出现的新药在一线

治疗NSCLC的有效率

NOR%Irinotecan13221Docetaxel33525Paclitaxel40324Vinorelbine16521Gemcitabine53522中位有效率22%(21-25%)肺癌的化疗方案NSCLC（1）

NP（2）

TC（3）

PT（4）

MVP（5）

GP（6）IVP（7）MIC

（8）PE

(9)

PD

(10）PG（11）TXT（12）TAX

（13）TXT

（14）TXT含铂两药联合方案是一线金标准

以铂类为基础的联合化疗与单药组：中位生存期延长1.5个月1年存活率1年生存率增加10%化疗有效率：单药的（RR）仅5～20％，对病人的存活没有益处。联合化疗有效率20～40％，对一般情况良好的病人在生存方面可得到较好的益处。中位生存期延长联合化疗中以两药联合更好2001年ASCO会议上已有报告，DDP＋健择（GEM）、GEM＋泰素（TAX）、GEM＋NVB等两药的联合有效率分别达41％、29％及29％。中位生存期10月、8月及11月。DDP＋GEM1年存活率40％。多药联合并没有增加存活率，而治疗中的药物毒性反应明显增加。

第三代细胞毒药物与铂类联合方案是晚期NSCLC第一线标准治疗方案有效率保持在20%-40%，中位生存期8.5个月，1年存活率35%。第一线标准治疗方案CBP及DDP的疗效相似应注意铂的用量不宜太高，DDP：75～80mg/m2为宜。生存期与顺铂的给药强度密切相关，其范围25～30mg/m2/周，75～80mg/m2每3周，100mg/m2每4周为宜，顺铂对血象影响稍低，但消化道、神经及肾毒性大。CBP的神经系统、耳、肾、消化道等的毒性较小，不需要水化，使用方便，故患者依从性好，更易被临床医生接受。CBP剂量一般应采用按曲线下面积（AUC）6计算为宜，近期有效率48.2%、白细胞下降发生率37.0%。２００６ＡＳＣＯ有报道按曲线下面积（AUC）４计算为宜的报道多少周期治疗合适

肿物缩小一般发生于化疗第1-2周期，提示延长化疗周期数并不能增加肿瘤缓解率。通过多中心随机研究：CBP＋TAX：4周期与持续化疗至疾病进展，MVP：3周期与6周期对照，中位生存期及1年存活率无统计学意义，而毒性反应如3/4度贫血在6周期化疗组更显著，因此目前认为以4周期的化疗较合适，一般不超6个周期既保证了生存率的提高，又维持了病人的生活质量非铂类药物的治疗

许多作者报告了TAX＋GEM、GEM＋NVB、GEM＋DOC与铂类＋新药的随机试验显示有效率、中位生存期及1年存活率均没有显著差异，而非铂方案毒性较低。NSCLC一线治疗新方案探讨

Kubota报告治疗晚期NSCLC，共计145例CPT1160mg/㎡，d1、8、15，联合DDP80mg/㎡，d1，28天为一周期有效率31.0%，1年生存率59.2%，中位生存期14.2月。其结果与TAX+CBP、GEM+DDP、NVB+DDP组相似。不良反应2-4度，腹泻的发生率高于上述三组。Pemetrexed（Alimta）与其他化疗药联合与DDP或CBP的联合Ⅱ期临床试验，RR45%～31.6%、中位生存期10.9～13.5月，1年存活率50%～55.8%。与GEM联合Ⅱ期临床PR15.5%，SD50%，中位生存期10.1个月，1年和2年生存率分别为42.5%及18.5%，中位无疾病进展5个月。3/4度中性粒细胞减少61.7%，粒细胞减少性发热16.7%，疲乏23.3%、谷丙转氨酶升高20.0%。因此Pemetrexed与GEM联合耐受性较好。Pemetrexed能否成为一线治疗正在研究中。

ProcAmSocClinOncol.2006;24:366s.Abstract7009.PepeC,Pepe等人在JBR10试验中报告了老年病人的辅助化疗试验结果，老年人定义为≥65岁。尽管老年人的辅助化疗结果与年轻相近，作者还是报告较老的病人倾向接受较少的化疗。并且进一步陈述大于75岁的老年人可能不能从化疗中受益，原因是没有接受化疗的病人生存优势更大。但是这组病人数23人，晚期NSCLC的二线治疗

常用二线药物DOCGefitinib

pemetrexedErlotinib最近NCCN非小细胞肺癌治疗指南已将疗效评定改为1个周期后即评估，当出现疾病进展，应采用二线化疗。二线治疗适应症：①一线方案治疗期间出现疾病进展；②接受含铂方案治疗后，短期复发者，即指一线化疗6个月内出现疾病进展；③PS评分≤2。二线化疗方案，应选用与一线作用机制不同的化疗药物。DOCDOC75mg/m23周方案是晚期NSCLC二线化疗的标准，有效率5.5～5.7％，中位生存期7.5～5.7月，疾病无进展时间为12.3～8.3周，1年生存率37％，3/4度血液学毒性仍较常见。Camps报告DOC36mg/m2每周一次×3次的二线治疗与75mg/m2每3周一次相比，缓解率和总生存率相似，每周方案3/4度血液不良反应更低，耐受性更好，也是有效的NSCLC的二线药物。Pemetrexed（AlimtaTM，LY231514）是一个新的多靶点叶酸拮抗剂，可抑制胸苷酸合酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酰酶（GARFT），从而阻断肿瘤DNA复制、细胞分裂所需的酶，抑制了肿瘤的生长。中位生存期达8.3月，1年生存率均为29.7％，3/4度血液毒性为5％，较DOC毒性（40%）明显低下，肝功能随访，有迅速的转氨酶升高（约19%），但几天后就能降到正常范围。临床耐受性好，故有可能替代DOC，成为晚期NSCLC的二线治疗药物。Alimta常用方案Pemetrexed500mg/m2，静脉输注。为减少不良反应输注Pemetrexed前1-2周肌注维生素B121000ug，以后每9周肌注一次，直至最后一次化疗后3周。同时口服叶酸350～1000ug，起始时间同上，为减少皮疹的发生，于用药前一天，当天及后一天，口服地塞米松4mg2/日。AlimtaRR为9.1%中位生存期达8.3月1年生存率均为29.7％3/4度血液毒性为5％，较DOC毒性（40%）明显低下，肝功能随访，有迅速的转氨酶升高（约19%），但几天后就能降到正常范围。临床耐受性好，故有可能替代DOC，成为晚期NSCLC的二线治疗药物。分子靶向治疗

（Moleculartargetedtherapy）21世纪分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）已取得了飞跃的进展分子靶向治疗的时代已经到来NSCLC已经进入了“绿色治疗”的时代MagneticResonanceImaging磁共振成像发生事件作者或公司磁共振发展史1946发现磁共振现象BlochPurcell1971发现肿瘤的T1、T2时间长Damadian1973做出两个充水试管MR图像Lauterbur1974活鼠的MR图像Lauterbur等1976人体胸部的MR图像Damadian1977初期的全身MR图像

Mallard1980磁共振装置商品化1989

0.15T永磁商用磁共振设备中国安科

2003诺贝尔奖金LauterburMansfierd时间MR成像基本原理实现人体磁共振成像的条件:人体内氢原子核是人体内最多的物质。最易受外加磁场的影响而发生磁共振现象(没有核辐射)有一个稳定的静磁场（磁体）梯度场和射频场：前者用于空间编码和选层，后者施加特定频率的射频脉冲，使之形成磁共振现象信号接收装置：各种线圈计算机系统：完成信号采集、传输、图像重建、后处理等

人体内的H核子可看作是自旋状态下的小星球。自然状态下，H核进动杂乱无章，磁性相互抵消zMyx进入静磁场后，H核磁矩发生规律性排列（正负方向），正负方向的磁矢量相互抵消后，少数正向排列（低能态）的H核合成总磁化矢量M，即为MR信号基础ZZYYXB0XMZMXYA:施加90度RF脉冲前的磁化矢量MzB:施加90度RF脉冲后的磁化矢量Mxy.并以Larmor频率横向施进C:90度脉冲对磁化矢量的作用。即M以螺旋运动的形式倾倒到横向平面ABC在这一过程中，产生能量

三、弛豫（Relaxation）回复“自由”的过程

1.

纵向弛豫（T1弛豫）：

M0（MZ）的恢复，“量变”高能态1H→低能态1H自旋—晶格弛豫、热弛豫

吸收RF光子能量（共振）低能态1H高能态1H

放出能量（光子，MRS）T1弛豫时间：

MZ恢复到M0的2/3所需的时间

T1愈小、M0恢复愈快T2弛豫时间：MXY丧失2/3所需的时间；T2愈大、同相位时间长MXY持续时间愈长MXY与ST1加权成像、T2加权成像

所谓的加权就是“突出”的意思

T1加权成像（T1WI）----突出组织T1弛豫（纵向弛豫）差别

T2加权成像（T2WI）----突出组织T2弛豫（横向弛豫）差别。

磁共振诊断基于此两种标准图像磁共振常规h检查必扫这两种标准图像.T1的长度在数百至数千毫秒（ms）范围T2值的长度在数十至数千毫秒（ms）范围

在同一个驰豫过程中,T2比T1短得多

如何观看MR图像：首先我们要分清图像上的各种标示。分清扫描序列、扫描部位、扫描层面。正常或异常的所在部位---即在同一层面观察、分析T1、T2加权像上信号改变。绝大部分病变T1WI是低信号、T2WI是高信号改变。只要熟悉扫描部位正常组织结构的信号表现，通常病变与正常组织不会混淆。一般的规律是T1WI看解剖,T2WI看病变。磁共振成像技术－－图像空间分辨力，对比分辨力一、如何确定MRI的来源（一）层面的选择1.MXY产生（1H共振）条件

RF=ω=γB02.梯度磁场Z（GZ）

GZ→B0→ω

不同频率的RF

特定层面1H激励、共振

3.层厚的影响因素

RF的带宽↓

GZ的强度↑层厚↓〈二〉体素信号的确定1、频率编码2、相位编码

M0↑--GZ、RF→相应层面MXY----------GY→沿Y方向1H有不同ω

各1H同相位MXY旋进速度不同同频率一定时间后→→GX→沿X方向1H有不同ω沿Y方向不同1H的MXYMXY旋进频率不同位置不同（相位不同）〈三〉空间定位及傅立叶转换

GZ----某一层面产生MXYGX----MXY旋进频率不同

GY----MXY旋进相位不同（不影响MXY大小）

↓某一层面不同的体素，有不同频率、相位

MRS（FID）第三节、磁共振检查技术检查技术产生图像的序列名产生图像的脉冲序列技术名TRA、COR、SAGT1WT2WSETR、TE…….梯度回波FFE快速自旋回波FSE压脂压水MRA短TR短TE－－T1W长TR长TE－－T2W增强MR最常用的技术是：多层、多回波的SE（spinecho，自旋回波）技术磁共振扫描时间参数：TR、TE磁共振扫描还有许多其他参数：层厚、层距、层数、矩阵等序列常规序列自旋回波（SE）,快速自旋回波（FSE）梯度回波（FE）反转恢复（IR），脂肪抑制（STIR）、水抑制（FLAIR）高级序列水成像（MRCP,MRU,MRM）血管造影（MRA,TOF2D/3D）三维成像（SPGR）弥散成像（DWI）关节运动分析是一种成像技术而非扫描序列自旋回波（SE）必扫序列图像清晰显示解剖结构目前只用于T1加权像快速自旋回波（FSE）必扫序列成像速度快多用于T2加权像梯度回波（GE）成像速度快对出血敏感T2加权像水抑制反转恢复（IR）水抑制（FLAIR）抑制自由水梗塞灶显示清晰判断病灶成份脂肪抑制反转恢复（IR）脂肪抑制（STIR）抑制脂肪信号判断病灶成分其它组织显示更清晰血管造影（MRA）无需造影剂TOF法PC法MIP投影动静脉分开显示水成像（MRCP，MRU，MRM）含水管道系统成像胆道MRCP泌尿路MRU椎管MRM主要用于诊断梗阻扩张超高空间分辨率扫描任意方位重建窄间距重建技术大大提高对小器官、小病灶的诊断能力三维梯度回波（SPGR） 早期诊断脑梗塞

弥散成像MRI的设备一、信号的产生、探测接受1.磁体（Magnet）:静磁场B0（Tesla,T）→组织净磁矩M0

永磁型（permanentmagnet）常导型（resistivemagnet）超导型（superconductingmagnet）磁体屏蔽（magnetshielding）2.梯度线圈（gradientcoil）:

形成X、Y、Z轴的磁场梯度功率、切换率3.射频系统（radio-frequencesystem，RF）

MR信号接收二、信号的处理和图象显示数模转换、计算机，等等；MRI技术的优势1、软组织分辨力强（判断组织特性）2、多方位成像3、流空效应（显示血管）4、无骨骼伪影5、无电离辐射，无碘过敏6、不断有新的成像技术MRI技术的禁忌证和限度1.禁忌证

体内弹片、金属异物各种金属置入：固定假牙、起搏器、血管夹、人造关节、支架等危重病人的生命监护系统、维持系统不能合作病人，早期妊娠，高热及散热障碍2.其他钙化显示相对较差空间分辨较差（体部，较同等CT）费用昂贵多数MR机检查时间较长1.病人必须去除一切金属物品，最好更衣，以免金属物被吸入磁体而影响磁场均匀度，甚或伤及病人。2.扫描过程中病人身体（皮肤）不要直接触碰磁体内壁及各种导线，防止病人灼伤。3.纹身（纹眉）、化妆品、染发等应事先去掉，因其可能会引起灼伤。4.病人应带耳塞，以防听力损伤。扫描注意事项颅脑MRI适应症颅内良恶性占位病变脑血管性疾病梗死、出血、动脉瘤、动静脉畸形（AVM）等颅脑外伤性疾病脑挫裂伤、外伤性颅内血肿等感染性疾病脑脓肿、化脓性脑膜炎、病毒性脑炎、结核等脱髓鞘性或变性类疾病多发性硬化（MS）等先天性畸形胼胝体发育不良、小脑扁桃体下疝畸形等脊柱和脊髓MRI适应证1.肿瘤性病变椎管类肿瘤（髓内、髓外硬膜内、硬膜外），椎骨肿瘤（转移性、原发性）2.炎症性疾病脊椎结核、骨髓炎、椎间盘感染、硬膜外脓肿、蛛网膜炎、脊髓炎等3.外伤骨折、脱位、椎间盘突出、椎管内血肿、脊髓损伤等4.脊柱退行性变和椎管狭窄症椎间盘变性、膨隆、突出、游离，各种原因椎管狭窄，术后改变，5.脊髓血管畸形和血管瘤6.脊髓脱髓鞘疾病（如MS），脊髓萎缩7.先天性畸形胸部MRI适应证呼吸系统对纵隔及肺门区病变显示良好，对肺部结构显示不如CT。胸廓入口病变及其上下比邻关系纵隔肿瘤和囊肿及其与大血管的关系其他较CT无明显优越性心脏及大血管大血管病变各类动脉瘤、腔静脉血栓等心脏及心包肿瘤，心包其他病变其他（如先心、各种心肌病等）较超声心动图无优势，应用不广腹部MRI适应证主要用于部分实质性器官的肿瘤性病变肝肿瘤性病变，提供鉴别信息胰腺肿瘤，有利小胰癌、胰岛细胞癌显示宫颈、宫体良恶性肿瘤及分期等，先天畸形肿瘤的定位（脏器上下缘附近）、分期胆道、尿路梗阻和肿瘤，MRCP，MRU直肠肿瘤骨与关节MRI适应证X线及CT的后续检查手段－－钙质显示差和空间分辨力部分情况可作首选：1.累及骨髓改变的骨病（早期骨缺血性坏死，早期骨髓炎、骨髓肿瘤或侵犯骨髓的肿瘤）2.结构复杂关节的损伤（膝、髋关节）3.形状复杂部位的检查（脊柱、骨盆等）软件登录界面软件扫描界面图像浏览界面胶片打印界面报告界面报告界面2合理应用抗菌药物预防手术部位感染概述外科手术部位感染的2/3发生在切口医疗费用的增加病人满意度下降导致感染、止血和疼痛一直是外科的三大挑战，止血和疼痛目前已较好解决感染仍是外科医生面临的重大问题，处理不当，将产生严重后果外科手术部位感染占院内感染的14%～16%，仅次于呼吸道感染和泌尿道感染，居院内感染第3位严重手术部位的感染——病人的灾难，医生的梦魇

预防手术部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)

手术部位感染的40%–60%可以预防围手术期使用抗菌药物的目的外科医生的困惑★围手术期应用抗生素是预防什么感染？★哪些情况需要抗生素预防？★怎样选择抗生素？★什么时候开始用药？★抗生素要用多长时间？定义：指发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染分类：切口浅部感染切口深部感染器官／腔隙感染一、SSI定义和分类二、SSI诊断标准——切口浅部感染

指术后30天内发生、仅累及皮肤及皮下组织的感染，并至少具备下述情况之一者：

1．切口浅层有脓性分泌物

2．切口浅层分泌物培养出细菌

3．具有下列症状体征之一：红热，肿胀，疼痛或压痛，因而医师将切口开放者（如培养阴性则不算感染）

4．由外科医师诊断为切口浅部SSI

注意：缝线脓点及戳孔周围感染不列为手术部位感染二、SSI诊断标准——切口深部感染

指术后30天内（如有人工植入物则为术后1年内）发生、累及切口深部筋膜及肌层的感染，并至少具备下述情况之一者：

1.切口深部流出脓液

2.切口深部自行裂开或由医师主动打开，且具备下列症状体征之一：①体温＞38℃；②局部疼痛或压痛

3.临床或经手术或病理组织学或影像学诊断，发现切口深部有脓肿

4.外科医师诊断为切口深部感染

注意：感染同时累及切口浅部及深部者，应列为深部感染

二、SSI诊断标准—器官／腔隙感染

指术后30天内（如有人工植入物★则术后1年内）、发生在手术曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通过手术打开或其他手术处理，并至少具备以下情况之一者：

1.放置于器官/腔隙的引流管有脓性引流物

2.器官/腔隙的液体或组织培养有致病菌

3.经手术或病理组织学或影像学诊断器官/腔隙有脓肿

4.外科医师诊断为器官/腔隙感染

★人工植入物：指人工心脏瓣膜、人工血管、人工关节等二、SSI诊断标准—器官／腔隙感染

不同种类手术部位的器官/腔隙感染有：

腹部：腹腔内感染（腹膜炎，腹腔脓肿）生殖道：子宫内膜炎、盆腔炎、盆腔脓肿血管：静脉或动脉感染三、SSI的发生率美国1986年～1996年593344例手术中，发生SSI15523次，占2.62%英国1997年～2001年152所医院报告在74734例手术中，发生SSI3151例，占4.22%中国？SSI占院内感染的14～16%，仅次于呼吸道感染和泌尿道感染三、SSI的发生率SSI与部位：非腹部手术为2%～5%腹部手术可高达20%SSI与病人：入住ICU的机会增加60%再次入院的机会是未感染者的5倍SSI与切口类型：清洁伤口 1%～2%清洁有植入物 ＜5%可染伤口＜10%手术类别手术数SSI数感染率(%)小肠手术6466610.2大肠手术7116919.7子宫切除术71271722.4肝、胆管、胰手术1201512.5胆囊切除术8222.4不同种类手术的SSI发生率：三、SSI的发生率手术类别SSI数SSI类别（%）切口浅部切口深部器官/腔隙小肠手术6652.335.412.3大肠手术69158.426.315.3子宫切除术17278.813.57.6骨折开放复位12379.712.28.1不同种类手术的SSI类别：三、SSI的发生率延迟愈合疝内脏膨出脓肿，瘘形成。需要进一步处理这里感染将导致:延迟愈合疝内脏膨出脓肿、瘘形成需进一步处理四、SSI的后果四、SSI的后果在一些重大手术，器官/腔隙感染可占到1/3。SSI病人死亡的77%与感染有关，其中90%是器官/腔隙严重感染

——InfectControlandHospEpidemiol,1999,20(40:247-280SSI的死亡率是未感染者的2倍五、导致SSI的危险因素（1）病人因素：高龄、营养不良、糖尿病、肥胖、吸烟、其他部位有感染灶、已有细菌定植、免疫低下、低氧血症五、导致SSI的危险因素（2）术前因素：术前住院时间过长用剃刀剃毛、剃毛过早手术野卫生状况差（术前未很好沐浴）对有指征者未用抗生素预防五、导致SSI的危险因素（3）手术因素：手术时间长、术中发生明显污染置入人工材料、组织创伤大止血不彻底、局部积血积液存在死腔和/或失活组织留置引流术中低血压、大量输血刷手不彻底、消毒液使用不当器械敷料灭菌不彻底等手术特定时间是指在大量同种手术中处于第75百分位的手术持续时间其因手术种类不同而存在差异超过T越多，SSI机会越大五、导致SSI的危险因素（4）SSI危险指数（美国国家医院感染监测系统制定）：病人术前已有≥3种危险因素污染或污秽的手术切口手术持续时间超过该类手术的特定时间（T）

（或一般手术＞2h)六、预防SSI干预方法根据指南使用预防性抗菌药物正确脱毛方法缩短术前住院时间维持手术患者的正常体温血糖控制氧疗抗菌素的预防/治疗预防

在污染细菌接触宿主手术部位前给药治疗

在污染细菌接触宿主手术部位后给药

防患于未然六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用161预防和治疗性抗菌素使用目的：清洁手术：防止可能的外源污染可染手术：减少粘膜定植细菌的数量污染手术：清除已经污染宿主的细菌六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用162需植入假体，心脏手术、神外手术、血管外科手术等六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用预防性抗菌素使用指征：可染伤口(Clean-contaminatedwound)污染伤口（Contaminatedwound）清洁伤口（Cleanwound）但存在感染风险六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用预防性抗菌素显示有效的手术有：妇产科手术胃肠道手术(包括阑尾炎)口咽部手术腹部和肢体血管手术心脏手术骨科假体植入术开颅手术某些“清洁”手术六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用

理想的给药时间？目前还没有明确的证据表明最佳的给药时机研究显示：切皮前45～75min给药，SSI发生率最低，且不建议在切皮前30min内给药影响给药时间的因素:所选药物的代谢动力学特性手术中污染发生的可能时间病人的循环动力学状态止血带的使用剖宫产细菌在手术伤口接种后的生长动力学

手术过程

012345671hr2hrs6hrs1day3-5days细菌数logCFU/ml六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用168术后给药，细菌在手术伤口接种的生长动力学无改变

手术过程抗生素血肿血浆六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用Antibioticsinclot

手术过程

血浆中抗生素予以抗生素血块中抗生素血浆术前给药，可以有效抑制细菌在手术伤口的生长六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用170ClassenDC,etal..NEnglJMed1992;326:281切开前时间切开后时间予以抗生素切开六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用不同给药时间，手术伤口的感染率不同NEJM1992;326:281-6投药时间感染数（%）相对危险度(95%CI)早期（切皮前2-24h）36914(3.8%)6.7(2.9-14.7)4.3手术前（切皮前45-75min)170810(0.9%)1.0围手术期（切皮后3h内）2824(1.4%)2.4(0.9-7.9) 2.1手术后（切皮3h以上）48816(3.3%)5.8(2.6-12.3)

5.8全部284744(1.5%)似然比病人数六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用结论：抗生素在切皮前45-75min或麻醉诱导开始时给药，预防SSI效果好172六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用切口切开后，局部抗生素分布将受阻必须在切口切开前给药！！！抗菌素应在切皮前45～75min给药六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用外科预防性抗生素的应用：预防性抗生素对哪些病人有用?什么时候开始用药?抗生素种类选择?使用单次还是多次?采用怎样的给药途径？有效安全杀菌剂半衰期长相对窄谱廉价六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用抗生素的选择原则：各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择六、预防SSI干预方法

——抗菌药物的应用

手术最可能的病原菌预防用药选择胆道手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢哌酮或

(如脆弱类杆菌）头孢曲松阑尾手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢噻肟；

(如脆弱类杆菌）＋甲硝唑结、直肠手术革兰阴性杆菌，厌氧菌头孢呋辛或头孢曲松或

(如脆弱类杆菌）头孢噻肟；＋甲硝唑泌尿外科手术革兰阴性杆菌