去甲基化药物治疗MDS教学课件

去甲基化药物治疗MDS

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科洪梅去甲基化药物治疗MDS华中科技大学同济去甲基化药物治疗MDS华中科技大学同济背景阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去甲基化药物被认为是可以改变MDS的自然病程的药物,因为它可使核型异常患者获得完全的细胞遗传学缓解。尽管阿扎胞苷/地西他滨在临床广泛使用，但是仍然存在一些重要问题:最佳的患者以及药物的选择/给药剂量及方案的选择/如何处理治疗相关性血细胞减少等不良事件。背景阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去甲基化药物被背景阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去甲基化药物被ContentsMDS的分型预后及疗效判定标准去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物的选择

去甲基化药物的起效时间/剂量调整及延迟去甲基化药物不良反应处理去甲基化药物的疗效预测ContentsMDS的分型预后及疗效判定标准去甲基化药物治ContentsMDS的分型预后及疗效判定标准去甲基化药物治MDS的分型/预后/疗效标准MDS的分型/预后/疗效标准MDS的分型/预后/疗效标准MDS的分型/预后/疗效标准MDS疾病诊断及分型时间

一个世纪前MDS以难治性贫血被认识1907年提出最早描述MDS的术语：假性再生障碍性贫血（anemiapseudoaplastica）1938年100例关于难治性贫血的病例分析发表1949年Hamilton-Paterson提出白血病前期性贫血（preleukemiaanemia）1953年Block等将此概念扩展到多系血细胞减少者，报道了12例多系血细胞减少者进展为急性白血病。1973年Saarni和Linman综述文献认为白血病前期性贫血（preleukemiaanemia）是原发性骨髓疾病，特点为：外周血细胞减少，骨髓高增生，前体细胞成熟紊乱，最终向AML转化。1976年FAB协作组组提出MDS名词和两个类型：难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）1982年FAB协作组以形态学为基础提出MDS分型1997年MDS的国际预后指数系统（InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS,2012年修改为IPSS-R2001年WHO以形态学、细胞生物学及遗传学为基础对MDS分型2005年WPSS（WHO-basedprognosticscoringsystem,WPSS）预后指数系统提出2007年MDS维也纳诊断标准提出MDS疾病诊断及分型时间

一个世纪前MDS以难治性贫血被认识MDS疾病诊断及分型时间

一个世纪前MDS以难治性贫血被认识FAB分型（1982）类型外周血骨髓RA原始细胞<1%原始细胞<5%RARS原始细胞<1%原始细胞<5%,伴环形铁粒幼细胞增多>15%RAEB原始细胞<5%原始细胞5%--20%RAEB-t原始细胞≥5%原始细胞>20%<30%:或幼粒细胞出现Auer小体CMML原始细胞<5%单核细胞绝对值>1×109/L原始细胞5%--20%BennettJM，etal.Proposalsfortheclassificationofthemyelodysplasticsyndrome.Br.J.Haematol.1982；51：189-199

FAB分型（1982）类型外周血骨髓RA原始细胞<1%原始细FAB分型（1982）类型外周血骨髓RA原始细胞<1%原始细类型外周血骨髓RCUD单系或双系血细胞减少1个细胞系中≥10%的细胞发育不良；原始细胞<5%RARS贫血；无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞≥15%仅红系发育不良；原始细胞<5%RCMD血细胞减少，单核细胞<1x109/L2个以上髓细胞系≥10%的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞±15%；原始细胞<5%RAEB-1血细胞减少；原始细胞≤2-4%；单核细胞<1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞5%-9%；无Auer小体RAEB-2血细胞减少；原始细胞5-19%；单核细胞<1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞10%-19%；Auer小体（±）MDS-U血细胞减少单系发育不良或发育正常，但是符合MDS细胞遗传学特征，原始细胞<5%MDS伴单纯del(5q)贫血；血小板正常或升高红系单系发育不良；单纯del(5q)，原始细胞<5%

WHO20082008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937类型外周血骨髓RCUD单系或双系血细胞减少1个细胞系中≥10类型外周血骨髓RCUD单系或双系血细胞减少1个细胞系中≥10MDS/MPN--WHO分类

亚型外周血骨髓CMML-1单核细胞>1x109/L，原始细胞<5%≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞<10%CMML-2单核细胞>1x109/L，原始细胞5-19%或有Auer小体≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞10-19%或有Auer小体aCMLWBC13x109/L，中性粒细胞前体>10%，原始细胞<20%细胞过多，原始细胞<20%JMML单核细胞>1x109/L，原始细胞<20%l单核细胞>1x109/L，原始细胞<20%lMDS/MPNunclassifiable发育异常+骨髓增殖性特征m。无MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）发育异常+骨髓增殖性特征2008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937MDS/MPN--WHO分类

亚型外周血骨髓CMML-1单核MDS/MPN--WHO分类

亚型外周血骨髓CMML-1单核

国际预后积分系统IPSS（1997）危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.20.4GreenbergPL，Blood.1997，89：2079-88

预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞减少#0~1系2~3系———

国际预后积分系统IPSS（1997）危险度评分危险度评分进

国际预后积分系统IPSS（1997）危险度评分危险度评分进WPSS积分系统（2005,2011）

MalcovatiL，GermingU，KuendgenA，etal.Time-dependentprognosticscoringsystemforpredictingsurvivalandleukemicevolutioninMDSJClinOncol，2007，25：3503-10核型分组：好：包括正常核型、del（5q）、del（20q）和e–Y；差：包括复杂异常和累及7

号染色体异常；中：其它异常，除外t（8；21）、inv（16）及t（15；17）。积分：

0分：极低危组，1分：低危组，2分：中危组，3-4分：高危组，5-6分：极高危组

0分1分2分3分WHO分类RA,RARS,5q-RCMD,RCMD-RSRAEB-ⅠRAEB-Ⅱ染色体核型分组a好中差­——输血依b不依赖依赖————WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中任何阶段对预后进行评估。WPSS积分系统（2005,2011）

MalcovatWPSS积分系统（2005,2011）

Malcovat国际预后积分系统IPSS-R（2012）预后参数00.511.5234染色体核型Verygood－good－interpoorVerypoor骨髓原始细胞%≤2－＞2-＜5－5-10＞10－血红蛋白≥10－8-＜10＜8－－－血小板≥10050-＜100＜50－－－－中性粒细胞≥0.8＜0.8－－－－－危险度分组评分中位生存时间，年25%转化为AML的中位时间,年极低危（19）≤1.58.8Notreach低危（38）＞1.5-35.310.8中危（20）＞3-4.53.03.2高危（13）＞4.5-61.61.4极高危（10）＞60.80.7Greenberg,PL;Blood2012;120:2454IPSS-R可明显预测MDS患者的无白血病生存率和总生存率，并且性能优于另外两种系统。在接受缓解疾病药物的患者中仍具有预测价值在一个纳入另外两种系统以及人口统计学、临床和治疗因素的多变量模型中，IPSS-R是无白血病生存率和总生存率的一个独立预测因素。国际预后积分系统IPSS-R（2012）预后参数00.511国际预后积分系统IPSS-R（2012）预后参数00.511P.Valent*andH.-P.Horny†

MinimaldiagnosticcriteriaformyelodysplasticsyndromesandseparationfromICUSandIDUS:updateandopenquestionsEurJClinInvest2009;39(7):548–553项目主要检测指标必备条件（2条均需满足）

1.持续的血细胞减少

血常规检测（>6m)

2.除外所有可以造成血细胞减少或病态造血的原因

骨髓涂片/活检，细胞遗传学，

FCM，分子标记，其它MDS相关指标（任一条）

1.至少1系病态造血血片，骨髓涂片，或切片

2.原始细胞≥5%骨髓涂片或切片

3.环形铁粒幼细胞≥15%铁染色

4.典型核型异常常规染色体或FISH辅助标准

1.骨髓干细胞功能循环CFC，网织细胞

2.骨髓异常免疫表型FCM，免疫组化

3.髓细胞单克隆性分子标记，突变

4.异常基因表达谱mRNA微阵分析MinimalMDSdiagnosticcriteria项目主要检测指标必备条件（2条均需满足）1.持项目主要检测指标必备条件（2条均需满足）1.持4IWG2000IWG2006CR

骨髓原始细胞≤5％且所有细胞系成熟正常原始细胞≤5％且所有细胞系成熟正常外周血疗效必须维持>2月血红蛋白≥110g/L(无输血,无EPO)中性粒细胞

1,500/mcL(无

CSF)血小板

100,000/mcL(无

TPO)疗效必须维持4周血红蛋白≥110g/L(无输血,无EPO)中性粒细胞

1,000/mcL(无CSF)血小板

100,000/mcL(无TPOPR

骨髓骨髓原始细胞较治疗前下降≥50％，改善至FAB分型中较轻的分型不考虑细胞增生程度和形态学骨髓原始细胞较治疗前下降≥50％，但仍＞5％不考虑细胞增生程度和形态学外周血与CR要求相同与CR要求相同AML转化原始细胞增加至

30%原始细胞增加至

20%细胞遗传学缓解(20中期分裂相)主要：染色体异常消失微小：染色体异常减少≥50％完全缓解:染色体异常消失且无新发异常部分缓解：染色体异常减少≥50％MarrowCR骨髓：原始细胞≤5％且较治疗前减少≥50％外周血：如达到血液学改善（HI），应注明

ChesonBDetal.Blood2000;96:3671

ChesonBDetal.Blood2006;108:419IWG疗效标准:2000年vs2006年4IWG2000IWG2006CR骨髓原始细胞≤4IWG2000IWG2006CR骨髓原始细胞≤去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物治疗MDS的适宜【适应症】

Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-1、中危-2和高危的初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多－转变型，慢性粒-单核细胞白血病。未包括IPSS低危

――sFDA,

2014年4月FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐【Indications】

Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes(MDS)includingpreviouslytreatedanduntreated,

denovoandsecondaryMDSofallFrench-American-Britishsubtypes(refractoryanemia,refractoryanemiawithringedsideroblasts,refractoryanemiawithexcessblasts,refractoryanemiawithexcessblastsintransformation,andchronicmyelomonocyticleukemia)andIntermediate-1,Intermediate-2,andHigh-Risk

InternationalPrognosticScoringSystemgroups.未包括IPSS低危

―FDA,May2006

【适应症】FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐【Indic【适应症】FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐【Indic去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件地西他滨治疗具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（EORTC-06011）ASH55-1452PFSAMLFSOSDecitabineBSCDecitabineBSCDecitabineBSCAMLmedian(months)6.22.87.44.09.85.9

HR(99%CI)0.42(0.18-0.97)0.72(0.32-1.61)0.86(0.38-1.87)

P-value*0.0080.300.58MDSmedian(months)6.63.28.87.89.68.9

HR(99%CI)0.74(0.49-1.14)0.91(0.59-1.41)0.93(0.60-1.45)

P-value*0.070.570.68地西他滨治疗具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（E地西他滨治疗具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（E地西他滨治疗CMML？nORRCRSouthKorea

116(55)ADOPT118(73)MD.Anderson1812(67)9(50)All4026(65)LeukemiaResearch32(2008)587–591大3天方案标准5天方案

nORRCR法国16中心4115（38%）4（10%）标准5天方案Blood2011;3824地西他滨治疗CMML？地西他滨治疗CMML？地西他滨治疗IPSS低危/中危1？decitabine20mg/m2SCperdayfor3consecutivedaysondays1,2,and3every28days(scheduleA)

decitabine20mg/m2SCperdayonceevery7daysondays1,8,and15(scheduleB)every28days.共65例；中危1=46例/低危=19例；中位疗程A组=7/B组=5.5MD.AndersonJCO2013;31(20):2548地西他滨治疗IPSS低危/中危1？decitabine2地西他滨治疗IPSS低危/中危1？decitabine2小结：地西他滨治疗范畴初治/复治MDS/包括原发性和继发性/FAB分型所有的亚型/IPSS所有危险度新诊断其它药物治疗失败的MDS患者；达到CR的MDS患者（巩固及维持治疗）；地西他滨治疗后CR，停药后复发的患者；等待骨髓移植的MDS患者（桥接治疗）；骨髓移植后复发的MDS患者；小结：地西他滨治疗范畴小结：地西他滨治疗范畴小结：地西他滨治疗范畴去甲基化药物的选择去甲基化药物的选择去甲基化药物的选择去甲基化药物的选择TrialCALGB（美）9221AZA-001▀（15国79中心）USOncologyD-0007▀MD.AndersonICD03-180MD.AndersonDaco-020ADOPTDMGSSD▀EORTC06011第1作者/发表时间Silverman2002/2006Fenaux2009Lyons2009Kantarjian2006Kantarjian2007Steensma2009Wijermans2008病例数150179151899599119研究类型PhaseⅢⅢⅡⅢⅡⅡⅢ用药方案75mg/M2/d525mg/M2/疗75mg/M2/d525mg/M2/疗程375--525mg/M2/疗程135mg/M2/疗程100mg/M2/疗程100mg/M2/疗程135mg/M2/疗程中危2以上%4687NA70664693原发MDS%8010010087708988中位疗程数＞4963754CR%917NR9371513

mean

13

18.5ORR48494830734334

mean48.3

45.0

去甲基化治疗大样本资料分析TrialCALGB（美）9221AZA-001▀USOTrialCALGB（美）9221AZA-001▀USOAzacitidine

andDecitabine疗效比较Je-Hwanlee

韩国CRORRGrade3orhigherneutropenia2年生存中位疗程AZA7d(n=75)5(6.7%)52%72.2%42.1%5(1-48)DECi5d(n=74)7(9.5%)63.5%79.6%42.2%4(1-26)Yun-GyooLee韩国其他单位CRORRGradeorhigherneutropenia中位OSEFS中位疗程AZA7d(n=97)12(12%)44%70%26.0m7.7m5(4-8)DECi5d(n=97)9(9%)52%87%22.9m7.0m5(4-8)BrJHaematol.2013May;161(3):339-47.AnnHematol.2013Jul;92(7):889-97.AZA-7d对病程超过1年/体能状况较差者能获得更好的存活Aza7对65岁以上病例能取得更好的存活AzacitidineandDecitabine疗效比AzacitidineandDecitabine疗效比THANKYOUSUCCESS2023/7/3026可编辑THANKYOUSUCCESS2023/1/926THANKYOUSUCCESS2023/7/262到底选用哪类去甲基化药物治疗2009年开始---NCCN推荐阿扎胞苷作为治疗HigherriskMDS的首选药物，地西他滨作为备选药物。地西他滨在临床试验中没有产生生存优势的原因：

D0007/EORTC均为每疗程135mg/M2的大3天方案；分别仅接受了3，4个中位疗程治疗；而AZA-001患者平均接受了9个治疗疗程.

试验入组人群的差异,D0007中以前接受过治疗MDS患者占22%.到底选用哪类去甲基化药物治疗到底选用哪类去甲基化药物治疗到底选用哪类去甲基化药物治疗去甲基化药物

起效时间/剂量延迟和调整去甲基化药物

起效时间/剂量延迟和调整去甲基化药物

起效时间/剂量延迟和调整去甲基化药物Azacitidine起效的时间Silverman2006年重新分析了CALGB9221,发现到达初次起效的中位时间(包括任意的CR,PR,orHI)是3个cycle.在6个cycle后90%的患者可以看到效果.Silverman2011年重新分析了AZA-001,6个cycle后91%的患者出现firstresponse,12个cycle后92%的患者达到最佳反应.JClinOncol.2006Aug20;24(24):3895-903.Cancer.2011Jun15;117(12):2697-702Azacitidine起效的时间JClinOncol.2Azacitidine起效的时间JClinOncol.230

82%的患者在2个疗程后出现首次反应；90%患者在3个疗程出现(CR/mCR/PR/HI).出现最初改善的中位时间(CR+mCR+PR+HI)为1.7个月；

24%的受试者需要超过5个疗程才能获得最佳疗效；JClinOncol.2009;27(23):3842-8Daco-020ADOPT地西他滨治疗出现反应的时间3030Decitabine达首次缓解及最佳缓解时间比率达首次缓解疗程数达最佳缓解疗程数比率韩/阿Leukemia&Lymphoma,2010;EarlyOnline,1–8Decitabine达首次缓解及最佳缓解时间比率达首次缓解疗Decitabine达首次缓解及最佳缓解时间比率达首次缓解疗去甲基化药物最低治疗疗程临床试验:Decitabine2疗程/Azacitidine4-6个疗程处方信息:建议Dac至少4个cycle,Aza4-6个cycle；NCCN专家组建议至少接受4-6个疗程的治疗；M.D.Anderson建议:治疗3-4个疗程后重新评估.

出现任何缓解=继续治疗.疾病进展=更换治疗方法.

疾病稳定:根据副反应决定是否继续用药去甲基化药物最低治疗疗程去甲基化药物最低治疗疗程去甲基化药物最低治疗疗程

诱导治疗期间剂量调整处方信息建议：如果经前一周期的Decitabine治疗，BPC恢复到≥50×109/L，ANC恢复到≥1×109/L需要6周，则推迟给药并在下1个疗程减量。药物的毒性还是疾病本身的问题国外专家意见:如果出现以下情况，可以降低剂量25%-30%

3或4级非骨髓抑制相关毒性反应严重的骨髓抑制相关并发症（感染，出血）持续性骨髓抑制,定义为骨髓细胞减少（细胞构成不超过5%）HematolOncolClinNorthAm.2010；Leukemia&Lymphoma,2010;诱导治疗期间剂量调整处方信息建议：如果经前一周期的De诱导治疗期间剂量调整处方信息建议：如果经前一周期的De诱导治疗期间用药延迟当下一疗程应该开始时

如果患者的基线ANC没有恢复血小板计数没有从最低恢复可以考虑骨髓穿刺来明确如果存在以下情况:骨髓发育不良

(≤5%cellularity),明显的原始细胞增加,中性粒细胞缺乏发热,或感染需要延迟用药如存在发热性中性粒细胞减少症或者系统性感染需要延迟直到感染解决总的来说对于单纯中性粒细胞减少或血小板减少剂量延迟是不需要的.剂量延迟不应该超过8周,否则会导致恶性克隆的重新出现.诱导治疗期间用药延迟当下一疗程应该开始时如果患者的诱导治疗期间用药延迟当下一疗程应该开始时如果患者的去甲基化药物维持治疗的时间

研究发现，即使去甲基化药物治疗时没有观察到缓解，但只要患者能够耐受，就应该给予无限期的维持治疗；依据是试验事后分析结果表明，CR并不是延长生存的必需条件。即使患者的治疗反应仅仅是PR、HI，甚至SD，其死亡风险均低于支持治疗者。去甲基化药物最优的治疗持续时间没有确定也没有达成专家共识,NCCN组委会认为如果存在持续的反应及没有毒性治疗应该持续,针对于个体病人给药频率可以相应调整。

ListAF,2008ASCOAnnualMeetingAbs7006LancetOncol.2009Mar;10(3):223-32.2014NCCNguidelineversion2去甲基化药物维持治疗的时间

ListAF,2008A去甲基化药物维持治疗的时间

ListAF,2008A达到最佳缓解后减量或延迟给药?取得最佳缓解（尤其CR)后再减量/延迟给药不会影响疗效和生存.在达到最佳反应疗效时减量/延迟比在达到最佳反应前或不做任何调整OS有获益.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2013Aug19参数最佳缓解后DD/DR最佳缓解前DD/DRP值例数（%）54%46%中位2年OS30%22%0.15中位TFS27月18月0.12达到最佳缓解后减量或延迟给药?ClinLymphomaM达到最佳缓解后减量或延迟给药?ClinLymphomaM复发患者预后较差

Decitabine中位生存期4.3个月,1年生存率28%Azacitidine中位生存期5.8个月,1年生存17%复发后治疗：停药后一定时间复发，可使用原方案再诱导有部分反应率；换用另一种去甲基化药物，强化疗(31%)和干细胞移植新药临床试验

氯法拉滨、沙帕他滨、

拓扑异构酶I抑制剂以及称为ON1910的药物。MDS平均应答率约为30%.去甲基化药物治疗后复发或耐药怎么办？14个Azacitidine治疗失败患者decitabineCR3例HI1例ORR28%CANCER2006.106(8)：1744LeukLymphoma.2008:49(4):690去甲基化药物治疗后复发或耐药怎么办？14个Azacitidi去甲基化药物治疗后复发或耐药怎么办？14个Azacitidi去甲基化药物的不良反应管理去甲基化药物的不良反应管理去甲基化药物的不良反应管理去甲基化药物的不良反应管理去甲基化药物不良反应

去甲基化药物的毒副反应总体上是可耐受和可控的；主要AE是骨髓抑制:包括中性粒细胞缺乏和血小班减少;非血液毒性反应为胃肠道反应:多发生在治疗的第一周；

3-4级ANC减少3-4血小板减少3-4级贫血AZA001(Azacitidine)91%85%54%D0007(decitabine)87%85%12%ADOPT（decitabine）45%18%12%韩国/阿根廷(decitabine)59%18%？？去甲基化药物不良反应去甲基化药物的毒副反应总体上是可耐受和去甲基化药物不良反应去甲基化药物的毒副反应总体上是可耐受和地西他滨3-4级骨髓抑制建议的处理

针对重度ANC减少

预防性抗生素治疗：（ANC）<1000时应预防性给与抗生素；奎若酮类/伊曲康唑/阿昔洛韦G-CSF的使用：

用法：2~5μg/kg，皮下给药，每日1次；

WBC<2.0X109/L开始使用，恢复至WBC3.0X109/L时停药；每次疗效评估前应停用G-CSF至少1周；

当ANC<500时如条件允许应住隔离病房；

一旦出现感染应进行积极处理针对重度BPC减少血小板输注如患者有发热，则血小板低于2万就应给与预防性血小板输注，如无发热且无明显出血趋势，则应在血小板低于1万时给予预防性血小板输注；

只有在2次及2次以上输血小板效果都不好，才能判断为血小板输注无效。对血小板输注无效的病人，应尽量提供HLA匹配的血小板可能会改善效果;TPO及IL11应用地西他滨3-4级骨髓抑制建议的处理

针对重度ANC减少针对地西他滨3-4级骨髓抑制建议的处理

针对重度ANC减少针对预防药物疗程

感染前兆(%)

死亡(%)无预防20245(22%)

*12(5.9%)

#细菌和真菌预防17138(18%)

*1(0.6%)

#细菌预防20631(15%)6(2.9%)真菌预防40

(0%)0(0%)Jainetal.ASH2007(Abstract2858)支持治疗:生长因子:

常规使用而并非必须；

抗生素预防:

建议在前2-3个疗程使用；包括抗革兰阴性菌(如头孢类),抗真菌(伊曲康唑,氟康唑或伏立康唑)和抗病毒(如阿昔洛韦）预防感染治疗：甲基化药物治疗225例高危MDS或AMLMDACC回顾性研究地西他滨不良反应管理—MDACC经验预防药物疗程感染前兆(%)死亡(%)无预防20245预防药物疗程感染前兆(%)死亡(%)无预防20245地西他滨不良反应管理—韩国经验患者：28例，Asan医学中心、BusanPaik医院诊断

MDS,CMML治疗与缓解：DAC5天静脉方案(共131疗程)；CR5(17.9%),ORR19(67.9%)预防性抗生素治疗

：抗细菌（61个疗程中使用环丙沙星,29个左氧氟沙星,5个头孢克肟），抗真菌（48个伊曲康唑,23个氟康唑），抗病毒（5个阿昔洛韦），G-CSFLeukRes2011Apr;35(4):499-503P=0.017发热事件发生率发热事件发生率地西他滨不良反应管理—韩国经验患者：28例，Asan医学中地西他滨不良反应管理—韩国经验患者：28例，Asan医学中预测地西他滨疗效的指标预测地西他滨疗效的指标预测地西他滨疗效的指标预测地西他滨疗效的指标疾病本身状态对疗效的影响多变量分析影响CR和OS的不良预后因素

确诊为MDS而不是CMMLMDS病程过长（大于3个月）之前接受过MDS治疗有0-1，2或3种不良因素受试者的CR率分别为53%,16%,和7%Kantarjian,Cancer,2007;109:265-273CANCER2007/Volume109疾病本身状态对疗效的影响Kantarjian,Cancer疾病本身状态对疗效的影响Kantarjian,CancerDecitabine第1疗程的血小板反应预示好存活Leukamiaresearch2004;28:785-790P<0.0001来自欧洲3中心的162例MDS病人数据Decitabine第1疗程的血小板反应预示好存活LeukDecitabine第1疗程的血小板反应预示好存活Leuk

基因突变对疗效的预测多变量分析提示：

TET2MUTand/orDNMT3AMUT(P=0.03),platelets>100*109/l(P<0.007)andWBC<3.0*109/l(P<0.03)是良好反应的独立预测因素Leukemia.2013Sep18

基因突变对疗效的预测多变量分析提示：Leukemia.2基因突变对疗效的预测多变量分析提示：Leukemia.2来自法国16个中心的41例CMML病例，接受decitabine治疗1-24（中位10疗程）.15个病人有反应；7/13例突变型TET2(54%)获得反应；7/25(28%)例野生型TET2取得反应(P=0.17).基因突变对疗效的预测Blood.2011,3824-3831基因突变对生存的影响来自法国16个中心的41例CMML病例，接受decitabi来自法国16个中心的41例CMML病例，接受decitabi染色体核型预测Decitabine治疗反应

Xiao,Li.etalLeukemiaResearch2013:37:1516-152187例MDS，Decitabine75—100mg/M2/疗程，中位4疗程染色体核型预测Decitabine治疗反应Xiao,Li.染色体核型预测Decitabine治疗反应Xiao,Li.小结去甲基化药物可用于原发或继发/经治或初治/FAB所有亚型/IPSS所有危险度（文献）或中危1/2以上（FDA）所有MDS；Decitabine起效较快；Azacitidine更适用于老年/体弱的病人；一般推荐≥4疗程以获得最佳疗效；但初始反应多出现在前两周期；减量/延迟只在3-4级血液毒性合并感染出血或重度骨髓抑制时推荐；最佳反应后推荐长期使用以获得最大收益可酌情延长周期；预示去甲基化治疗反应的主要因素是疾病本身状态和染色体核型；小结小结小结谢谢谢谢谢谢谢谢THANKYOUSUCCESS2023/7/3051可编辑THANKYOUSUCCESS2023/1/951THANKYOUSUCCESS2023/7/265

去甲基化药物治疗MDS

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科洪梅去甲基化药物治疗MDS华中科技大学同济去甲基化药物治疗MDS华中科技大学同济背景阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去甲基化药物被认为是可以改变MDS的自然病程的药物,因为它可使核型异常患者获得完全的细胞遗传学缓解。尽管阿扎胞苷/地西他滨在临床广泛使用，但是仍然存在一些重要问题:最佳的患者以及药物的选择/给药剂量及方案的选择/如何处理治疗相关性血细胞减少等不良事件。背景阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去甲基化药物被背景阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去甲基化药物被ContentsMDS的分型预后及疗效判定标准去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物的选择

去甲基化药物的起效时间/剂量调整及延迟去甲基化药物不良反应处理去甲基化药物的疗效预测ContentsMDS的分型预后及疗效判定标准去甲基化药物治ContentsMDS的分型预后及疗效判定标准去甲基化药物治MDS的分型/预后/疗效标准MDS的分型/预后/疗效标准MDS的分型/预后/疗效标准MDS的分型/预后/疗效标准MDS疾病诊断及分型时间

一个世纪前MDS以难治性贫血被认识1907年提出最早描述MDS的术语：假性再生障碍性贫血（anemiapseudoaplastica）1938年100例关于难治性贫血的病例分析发表1949年Hamilton-Paterson提出白血病前期性贫血（preleukemiaanemia）1953年Block等将此概念扩展到多系血细胞减少者，报道了12例多系血细胞减少者进展为急性白血病。1973年Saarni和Linman综述文献认为白血病前期性贫血（preleukemiaanemia）是原发性骨髓疾病，特点为：外周血细胞减少，骨髓高增生，前体细胞成熟紊乱，最终向AML转化。1976年FAB协作组组提出MDS名词和两个类型：难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）1982年FAB协作组以形态学为基础提出MDS分型1997年MDS的国际预后指数系统（InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS,2012年修改为IPSS-R2001年WHO以形态学、细胞生物学及遗传学为基础对MDS分型2005年WPSS（WHO-basedprognosticscoringsystem,WPSS）预后指数系统提出2007年MDS维也纳诊断标准提出MDS疾病诊断及分型时间

一个世纪前MDS以难治性贫血被认识MDS疾病诊断及分型时间

一个世纪前MDS以难治性贫血被认识FAB分型（1982）类型外周血骨髓RA原始细胞<1%原始细胞<5%RARS原始细胞<1%原始细胞<5%,伴环形铁粒幼细胞增多>15%RAEB原始细胞<5%原始细胞5%--20%RAEB-t原始细胞≥5%原始细胞>20%<30%:或幼粒细胞出现Auer小体CMML原始细胞<5%单核细胞绝对值>1×109/L原始细胞5%--20%BennettJM，etal.Proposalsfortheclassificationofthemyelodysplasticsyndrome.Br.J.Haematol.1982；51：189-199

FAB分型（1982）类型外周血骨髓RA原始细胞<1%原始细FAB分型（1982）类型外周血骨髓RA原始细胞<1%原始细类型外周血骨髓RCUD单系或双系血细胞减少1个细胞系中≥10%的细胞发育不良；原始细胞<5%RARS贫血；无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞≥15%仅红系发育不良；原始细胞<5%RCMD血细胞减少，单核细胞<1x109/L2个以上髓细胞系≥10%的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞±15%；原始细胞<5%RAEB-1血细胞减少；原始细胞≤2-4%；单核细胞<1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞5%-9%；无Auer小体RAEB-2血细胞减少；原始细胞5-19%；单核细胞<1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞10%-19%；Auer小体（±）MDS-U血细胞减少单系发育不良或发育正常，但是符合MDS细胞遗传学特征，原始细胞<5%MDS伴单纯del(5q)贫血；血小板正常或升高红系单系发育不良；单纯del(5q)，原始细胞<5%

WHO20082008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937类型外周血骨髓RCUD单系或双系血细胞减少1个细胞系中≥10类型外周血骨髓RCUD单系或双系血细胞减少1个细胞系中≥10MDS/MPN--WHO分类

亚型外周血骨髓CMML-1单核细胞>1x109/L，原始细胞<5%≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞<10%CMML-2单核细胞>1x109/L，原始细胞5-19%或有Auer小体≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞10-19%或有Auer小体aCMLWBC13x109/L，中性粒细胞前体>10%，原始细胞<20%细胞过多，原始细胞<20%JMML单核细胞>1x109/L，原始细胞<20%l单核细胞>1x109/L，原始细胞<20%lMDS/MPNunclassifiable发育异常+骨髓增殖性特征m。无MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）发育异常+骨髓增殖性特征2008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937MDS/MPN--WHO分类

亚型外周血骨髓CMML-1单核MDS/MPN--WHO分类

亚型外周血骨髓CMML-1单核

国际预后积分系统IPSS（1997）危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.20.4GreenbergPL，Blood.1997，89：2079-88

预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）<5%5-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞减少#0~1系2~3系———

国际预后积分系统IPSS（1997）危险度评分危险度评分进

国际预后积分系统IPSS（1997）危险度评分危险度评分进WPSS积分系统（2005,2011）

MalcovatiL，GermingU，KuendgenA，etal.Time-dependentprognosticscoringsystemforpredictingsurvivalandleukemicevolutioninMDSJClinOncol，2007，25：3503-10核型分组：好：包括正常核型、del（5q）、del（20q）和e–Y；差：包括复杂异常和累及7

号染色体异常；中：其它异常，除外t（8；21）、inv（16）及t（15；17）。积分：

0分：极低危组，1分：低危组，2分：中危组，3-4分：高危组，5-6分：极高危组

0分1分2分3分WHO分类RA,RARS,5q-RCMD,RCMD-RSRAEB-ⅠRAEB-Ⅱ染色体核型分组a好中差­——输血依b不依赖依赖————WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中任何阶段对预后进行评估。WPSS积分系统（2005,2011）

MalcovatWPSS积分系统（2005,2011）

Malcovat国际预后积分系统IPSS-R（2012）预后参数00.511.5234染色体核型Verygood－good－interpoorVerypoor骨髓原始细胞%≤2－＞2-＜5－5-10＞10－血红蛋白≥10－8-＜10＜8－－－血小板≥10050-＜100＜50－－－－中性粒细胞≥0.8＜0.8－－－－－危险度分组评分中位生存时间，年25%转化为AML的中位时间,年极低危（19）≤1.58.8Notreach低危（38）＞1.5-35.310.8中危（20）＞3-4.53.03.2高危（13）＞4.5-61.61.4极高危（10）＞60.80.7Greenberg,PL;Blood2012;120:2454IPSS-R可明显预测MDS患者的无白血病生存率和总生存率，并且性能优于另外两种系统。在接受缓解疾病药物的患者中仍具有预测价值在一个纳入另外两种系统以及人口统计学、临床和治疗因素的多变量模型中，IPSS-R是无白血病生存率和总生存率的一个独立预测因素。国际预后积分系统IPSS-R（2012）预后参数00.511国际预后积分系统IPSS-R（2012）预后参数00.511P.Valent*andH.-P.Horny†

MinimaldiagnosticcriteriaformyelodysplasticsyndromesandseparationfromICUSandIDUS:updateandopenquestionsEurJClinInvest2009;39(7):548–553项目主要检测指标必备条件（2条均需满足）

1.持续的血细胞减少

血常规检测（>6m)

2.除外所有可以造成血细胞减少或病态造血的原因

骨髓涂片/活检，细胞遗传学，

FCM，分子标记，其它MDS相关指标（任一条）

1.至少1系病态造血血片，骨髓涂片，或切片

2.原始细胞≥5%骨髓涂片或切片

3.环形铁粒幼细胞≥15%铁染色

4.典型核型异常常规染色体或FISH辅助标准

1.骨髓干细胞功能循环CFC，网织细胞

2.骨髓异常免疫表型FCM，免疫组化

3.髓细胞单克隆性分子标记，突变

4.异常基因表达谱mRNA微阵分析MinimalMDSdiagnosticcriteria项目主要检测指标必备条件（2条均需满足）1.持项目主要检测指标必备条件（2条均需满足）1.持4IWG2000IWG2006CR

骨髓原始细胞≤5％且所有细胞系成熟正常原始细胞≤5％且所有细胞系成熟正常外周血疗效必须维持>2月血红蛋白≥110g/L(无输血,无EPO)中性粒细胞

1,500/mcL(无

CSF)血小板

100,000/mcL(无

TPO)疗效必须维持4周血红蛋白≥110g/L(无输血,无EPO)中性粒细胞

1,000/mcL(无CSF)血小板

100,000/mcL(无TPOPR

骨髓骨髓原始细胞较治疗前下降≥50％，改善至FAB分型中较轻的分型不考虑细胞增生程度和形态学骨髓原始细胞较治疗前下降≥50％，但仍＞5％不考虑细胞增生程度和形态学外周血与CR要求相同与CR要求相同AML转化原始细胞增加至

30%原始细胞增加至

20%细胞遗传学缓解(20中期分裂相)主要：染色体异常消失微小：染色体异常减少≥50％完全缓解:染色体异常消失且无新发异常部分缓解：染色体异常减少≥50％MarrowCR骨髓：原始细胞≤5％且较治疗前减少≥50％外周血：如达到血液学改善（HI），应注明

ChesonBDetal.Blood2000;96:3671

ChesonBDetal.Blood2006;108:419IWG疗效标准:2000年vs2006年4IWG2000IWG2006CR骨髓原始细胞≤4IWG2000IWG2006CR骨髓原始细胞≤去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物治疗MDS的适宜【适应症】

Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-1、中危-2和高危的初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多－转变型，慢性粒-单核细胞白血病。未包括IPSS低危

――sFDA,

2014年4月FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐【Indications】

Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes(MDS)includingpreviouslytreatedanduntreated,

denovoandsecondaryMDSofallFrench-American-Britishsubtypes(refractoryanemia,refractoryanemiawithringedsideroblasts,refractoryanemiawithexcessblasts,refractoryanemiawithexcessblastsintransformation,andchronicmyelomonocyticleukemia)andIntermediate-1,Intermediate-2,andHigh-Risk

InternationalPrognosticScoringSystemgroups.未包括IPSS低危

―FDA,May2006

【适应症】FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐【Indic【适应症】FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐【Indic去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件去甲基化药物治疗MDS教学课件地西他滨治疗具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（EORTC-06011）ASH55-1452PFSAMLFSOSDecitabineBSCDecitabineBSCDecitabineBSCAMLmedian(months)6.22.87.44.09.85.9

HR(99%CI)0.42(0.18-0.97)0.72(0.32-1.61)0.86(0.38-1.87)

P-value*0.0080.300.58MDSmedian(months)6.63.28.87.89.68.9

HR(99%CI)0.74(0.49-1.14)0.91(0.59-1.41)0.93(0.60-1.45)

P-value*0.070.570.68地西他滨治疗具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（E地西他滨治疗具有低Blasts的AML（RAEBt）？

（E地西他滨治疗CMML？nORRCRSouthKorea

116(55)ADOPT118(73)MD.Anderson1812(67)9(50)All4026(65)LeukemiaResearch32(2008)587–591大3天方案标准5天方案

nORRCR法国16中心4115（38%）4（10%）标准5天方案Blood2011;3824地西他滨治疗CMML？地西他滨治疗CMML？地西他滨治疗IPSS低危/中危1？decitabine20mg/m2SCperdayfor3consecutivedaysondays1,2,and3every28days(scheduleA)

decitabine20mg/m2SCperdayonceevery7daysondays1,8,and15(scheduleB)every28days.共65例；中危1=46例/低危=19例；中位疗程A组=7/B组=5.5MD.AndersonJCO2013;31(20):2548地西他滨治疗IPSS低危/中危1？decitabine2地西他滨治疗IPSS低危/中危1？decitabine2小结：地西他滨治疗范畴初治/复治MDS/包括原发性和继发性/FAB分型所有的亚型/IPSS所有危险度新诊断其它药物治疗失败的MDS患者；达到CR的MDS患者（巩固及维持治疗）；地西他滨治疗后CR，停药后复发的患者；等待骨髓移植的MDS患者（桥接治疗）；骨髓移植后复发的MDS患者；小结：地西他滨治疗范畴小结：地西他滨治疗范畴小结：地西他滨治疗范畴去甲基化药物的选择去甲基化药物的选择去甲基化药物的选择去甲基化药物的选择TrialCALGB（美）9221AZA-001▀（15国79中心）USOncologyD-0007▀MD.AndersonICD03-180MD.AndersonDaco-020ADOPTDMGSSD▀EORTC06011第1作者/发表时间Silverman2002/2006Fenaux2009Lyons2009Kantarjian2006Kantarjian2007Steensma2009Wijermans2008病例数150179151899599119研究类型PhaseⅢⅢⅡⅢⅡⅡⅢ用药方案75mg/M2/d525mg/M2/疗75mg/M2/d525mg/M2/疗程375--525mg/M2/疗程135mg/M2/疗程100mg/M2/疗程100mg/M2/疗程135mg/M2/疗程中危2以上%4687NA70664693原发MDS%8010010087708988中位疗程数＞4963754CR%917NR9371513

mean

13

18.5ORR48494830734334

mean48.3

45.0

去甲基化治疗大样本资料分析TrialCALGB（美）9221AZA-001▀USOTrialCALGB（美）9221AZA-001▀USOAzacitidine

andDecitabine疗效比较Je-Hwanlee

韩国CRORRGrade3orhigherneutropenia2年生存中位疗程AZA7d(n=75)5(6.7%)52%72.2%42.1%5(1-48)DECi5d(n=74)7(9.5%)63.5%79.6%42.2%4(1-26)Yun-GyooLee韩国其他单位CRORRGradeorhigherneutropenia中位OSEFS中位疗程AZA7d(n=97)12(12%