CKD骨矿物质-血管综合征的防治课件

程谦大连医科大学附属二院肾内科CKD-MBD血管钙化的防治概述CKD-MBD血管钙化评估方法1234CKD-MBD血管钙化影响因素CKD-MBD血管钙化防治5CKD-MBD血管钙化表现及机制主要内容截止2012年底，中国透析患者数量已达到30万1，根据2008年的数据，新透析患者数量每年新增4.5万以上2。在未来几年有可能突破50万3。1.LiuZH.NatRevNephrol.2013Sep;9(9):523-8.2.ZuoL,WangM;ClinNephrol.2010Nov;74Suppl1:S20-2.3.NanChen.“RenalDiseasesinChina”inSeoul,Korea，June20102012年8类大病医保全面推开可能会进一步加快透析患者数量增长儿童白血病儿童先天性心脏病终末期肾病（尿毒症）乳腺癌宫颈癌重性精神病耐多药肺结核艾滋病机会性感染我国透析患者数量持续大幅增长FadiGetal.JAmCollCardiol,2009,53:2129-2140心血管疾病占尿毒症病人全因死亡率的45%美国2003-2005年尿毒症病人死亡原因分布（USRDS）在线登记的全国血液透析病例165936例截止至2011年12月31日CKD病人CVD的死亡率高于一般人群Age（years）Annualmortality（%）1001010.10.010.001NCHSUSRDSAJKD2003；41（Suppl5）：s1125-3435-4445-5455-6465-7475-84＞85GPFemeleGPWhiteGPMaleGPBlackTransplantDialysisFemalDialysisBlackDialysisWhite

血管钙化是心血管疾病的主要危险因素

与CKD患者心血管疾病高发病率和高死亡率密切相关心血管事件与危险因素COX比例风险模型分析HEMO研究

n=68142000.7-2002.9TamarS.etal.JAMA.2010,303(16):1610–1616血管钙化是心血管事件的重要诱因磷代谢异常钙代谢异常贫血与营养不良EPO抵抗…

…

…血管钙化内皮功能异常氧化应激…

…

…KosakuNitta.CardiolResPract.2011:96351CKD5期透析患者心血管风险上升：心脏重构缺血风险增加左心室肥大.........血管钙化与死亡率钙化积分:0钙化积分:1钙化积分:2钙化积分:3钙化积分:4ProbabilityofSurvivalDurationofFollow-up(months)0 20 40 60 80BlacherJetal.Hypertension.2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparisonbetweencurveswashighlysignificant(x2=42.66,P<0.0001)概述CKD-MBD血管钙化评估方法1234CKD-MBD血管钙化影响因素CKD-MBD血管钙化防治5CKD-MBD血管钙化表现及机制主要内容CKD-MBD的定义MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.钙、磷及维生素D的异常，继发性甲状旁腺功能亢进、成纤维细胞生长因子23（FGF23）增加矿物质代谢紊乱骨质疏松和（或）高转化性、低转化性及混合性骨病肾性骨营养不良大动脉和中小动脉内、中膜的钙沉积血管钙化由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。关于CKD-MBD患者治疗的国内外指南中国2活性维生素D在CKDSHPT中合理应用的专家共识K/DOQI|美国1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南JSDT|日本3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南KDIGO|国际性4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南2003200520062009K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3，2003.ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113)内膜钙化是动脉粥样硬化的表现之一，钙化位于粥样斑块内，发生在斑块形成的晚期。中层钙化又称为Monckeberg钙化，钙化发生在动脉中膜，最初累及内弹力膜。此型钙化主要发生在肾脏病及糖尿病患者中,与血管的硬化(stiffness)有关。皮肤小动脉中膜钙化引起皮肤溃疡及坏死,称为尿毒性小动脉钙化病也可称为钙化防御血管钙化的分类内膜钙化：粥样斑块处内膜钙化

中膜钙化：VSMC骨化,胶原蛋白增加,弹性纤维减少和管壁增厚

血管钙化的病理过程血管壁细胞在各种因素作用下活化,获得部分成骨细胞的表型特征,主要发生于大中动脉管壁内膜和中膜,表现为羟基磷灰石晶体钙和基质小泡在血管沉积血管钙化的机制高磷血症高钙血症ElevatedCaxP骨代谢异常基质沉积尿毒症毒素血管平滑肌细胞成骨样细胞刺激因子Cbfa-1BMP-2钙化抑制因子缺失Fetuin-AMatrixGlaProtein血管钙化骨丧失了对钙磷缓冲的能力

GRF下降Giachel1iCM．JAmSocNephrol.2004，15：2959-2964．2012年Thompson等提出“骨-血管轴”的概念，认为CKD病人的骨代谢与血管钙化相互影响，相关细胞因子在促进骨化的同时，能够调节骨骼和血管的矿化。总I型前胶原氨基端延长肽（TPINP）I型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）骨钙素（N-MID）全段甲状旁腺激素（iPTH）25羟基维生素D（25OHD）骨形成标志物骨吸收标志物钙磷调节重要激素1.ThompsonB,

etal.NatureReviewsEndocrinology,2012,8:529-543.2.YifuFang,etal.KidneyInternational,2013,5:142-150.骨形成骨吸收PO4CBfa1BMP2ALPOsteocalcinOsteonectinLeptinCollagenIFibronectinLDLoxTNF-DexamethasoneKlotho-/-PTH7-84++++++++++++++VitD3Ca+Oncostatin-OsteoprotegerinMGPOsteopontinBMP7CollagenIVFetuinPTHrPPTH1-34--------pyrophosphate+血管钙化影响因子概述CKD-MBD血管钙化评估方法1234CKD-MBD血管钙化影响因素CKD-MBD血管钙化防治5CKD-MBD血管钙化表现及机制主要内容CKD–MBD血管钙化评估方法病理学检测影像学检测X线、CT、超声等影像技术检查冠状动脉、主动脉及颈动脉钙化EBCT、MSCT（金标准）临床常用MSCT进行冠脉钙化评分是最可靠的方法，但标本获取困难缺点：影像技术诊断的血管钙化是已形成的难以逆转的病变且EBCT、MSCT费用昂贵X-线平片椎旁动脉钙化积分AbdominalAortacalcificationweremeasuredbyPlainX-RayfilmviatheKauppila’smethod(KauppilaetalAtherosclerosis1997;132:235-240)Raggietal.KidneyInternational2007CKD–MBD血管钙化评估方法动静脉内瘘(AVF)CTMSCT（断层造影）A

CKD–MBD血管钙化评估方法环状全层钙化,

点灶状、连续线状钙化块、线状钙化并存,

点灶状钙化MVMVRCALADLADMV=二尖瓣RCA=右冠状动脉LAD=左前降支EBT=电子束CT左侧=单层右侧=多层电子束CTParhamiF,.JAtherosclerThromb.1996;3:90‑94.CKD–MBD血管钙化评估方法指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Raggietal.KidneyInternational2007CKD–MBD血管钙化评估方法

KDIGO推荐超声心动图联合侧位X线作为CKD患者血管钙化的筛查方法，两者联合可替代以CT为基础的影像学技术。AorticPulseWaveVelocity(aPWV)wasassessedbyapplanationtonometrywiththeSphygmocorVxSoftware(AtCorMedical,Sydney,Au)高顺应性=LowPWVRaggietal.KidneyInternational2007CKD–MBD血管钙化评估方法脉搏波速度PWV顺应性降低=HighPWVBlacheretal.Circulation1999:99:2434-24391.000.750.500.2535817569081808070786746105776435140756429PWV<9.4m/sec9.4<PWV<12.0m/secPWV>12.0m/secSurvivalMonthsNo.atriskPWV<9.4m/sec9.4<PWV<12.0m/secPWV>12.om/secPWV:pulsewavevelocityCKD–MBD血管钙化评估方法尿毒症患者动脉钙化与生存率--脉搏波速度脉压(Pulsepressure)

脉压与冠状动脉钙化（CAC）密切相关。脉压升高提示预后不良。1.LaurieBarclay.ClinJAmSocNephrolJanuary28,2009.2.Safaretal,Hypertension2002;39:735CKD–MBD血管钙化评估方法概述CKD-MBD血管钙化评估方法1234CKD-MBD血管钙化影响因素CKD-MBD血管钙化防治5CKD-MBD血管钙化表现及机制主要内容CKD–MBD血管钙化危险因素JAmSocNephrol2009，20:1453传统因素年龄高血压糖尿病高脂血症贫血营养不良肥胖吸烟非传统因素透析龄高磷血症高钙血症/含钙磷结合剂维生素D类似物甲状旁腺素炎症反应尿毒症毒素

－冠状动脉钙化与血透时间GoodmanWGetal.NEnglJMed.2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportionwithcalcification04812162024Durationofdialysis(yrs)CKD–MBD血管钙化危险因素－血磷升高对CKD患者危害严重29抑制活性维生素D合成继发性甲状旁腺功能亢进骨代谢紊乱血管及软组织钙化高磷血症死亡率增加KidneyInt，2005；67(s)：120－127JAmSocNephrol；2005；16：520－528CKD–MBD血管钙化危险因素EddingtonH,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec;5(12):2251-7.血磷升高1mg/dL全因死亡风险26%50%HR=1.3；P=0.01HR=1.5；P=0.002前瞻性纵向研究，纳入1203例非透析CKD患者，评估血磷水平与死亡风险的关联血磷每升高1单位，心血管死亡风险上升50%－血磷升高对CKD患者危害严重CKD–MBD血管钙化危险因素VSMC对磷摄取依赖细胞膜上钠依赖的磷酸协同转运蛋白(pit-1)在血管钙化的发生过程中起关键作用。

JAmSocNephrol2009，20:1453－高磷的生物学效应Pit1NaPi高血磷PiSmoothmusclegenes基质小泡Cbfa-11型胶原AP碱性磷酸酶(osteocalcin,MGP,osteopontin,..)CKD–MBD血管钙化危险因素

高钙的常见原因:不适当使用含钙的磷结合剂(醋酸钙、碳酸钙)不适当使用活性维生素D－高钙血症透析患者38%有高钙血症CKD–MBD血管钙化危险因素－高钙的生物学效应JAmSocNephrol,2010,21(1):103-112.

高钙导致VSMC凋亡/坏死释放的基质囊泡是血管钙化的基础动脉中膜钙化基质囊泡钙结合蛋白/磷脂/膜联蛋白（annexinsⅡ,Ⅳ，Ⅴ）Ⅱ，X型胶原annexinsⅤ钙通道+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+高钙作用VSMC凋亡或坏死CKD–MBD血管钙化危险因素CorrectedSerumCalcium(mg/dL)<8.08.0to8.58.5to9.09.0to9.59.5to10.010.0to10.510.5to110.7231All-CauseDeathHazardRatio0.7231³11.00.72310.71.5231KDOQI-

recommended

range

8.4–9.5mg/dLKalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.Time-dependentCase-MixandMICSmodel

－血清钙和死亡率CKD–MBD血管钙化危险因素－高PTH导致的软组织、血管钙化PTH钙镁磷软组织、血管钙化软组织、血管沉积CKD–MBD血管钙化危险因素11.520.9All-CauseDeathHazardRatioSerumiPTH(pg/mL)KDOQI-

recommended

range:

150–300pg/mL－血iPTH水平与死亡率

<100100-200200-300300-400400-500500-600600-700700Kalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.CKD–MBD血管钙化危险因素概述CKD-MBD血管钙化评估方法1234CKD-MBD血管钙化影响因素CKD-MBD血管钙化防治5CKD-MBD血管钙化表现及机制主要内容现阶段对血管钙化防治主要是基于可逆的危险因素CKD–MBD血管钙化防治调节钙磷代谢合理使用活性维生素D调节血清PTH其他(如控制血压、调节脂代谢等)不同指南的钙、磷、PTH在CKD-5期的目标值AmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.CKD–MBD血管钙化防治KDIGO建议透析患者使用磷结合剂控制血磷KDIGOClinicalPracticeGuidelinefortheDiagnosis,Evaluation,Prevention,andTreatmentofChronicKidneyDisease–MineralandBoneDisorder(CKD–MBD)CKD3-5期和5D期患者建议使用磷结合剂来治疗高磷血症KidneyDisease:KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.CKD–MBD血管钙化防治持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险22,937例血液透析患者，至少随访2年41死亡相对危险度（RR）≤3/12个月6/12个月9/12个月12/12个月血磷水平维持在3.5-5.5mg/dl的时间死亡风险下降38%DaneseMD,etal.ClinJAmSocNephrol.2008;3(5):1423-1429.血磷达标12个月与≤3个月相比：CKD–MBD血管钙化防治

通过饮食限磷仍不能控制在正常范围内，应使用磷结合剂，在以下几种情况下，应使用不含钙的磷结合剂：NationalKidneyFoundation..AmJKidneyDis.2002;39(Suppl1):S1-S266.CKD–MBD血管钙化防治高钙血症的透析患者连续2次血清PTH<150pg/mL的透析患者明确存在严重血管钙化疾病或者软组织钙化的患者不同类型的磷结合剂的比较1.Cannata-AndiaJB.NephrolDialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.2.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.3.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.Binder优点缺点含铝的强效的神经毒性，骨病含钙的价格便宜，广泛应用高钙风险，作用不如铝制剂强盐酸思维拉姆Sevelamer减低了高钙引起的血管钙化，降低胆固醇和低密度脂蛋白作用中等，价格太高碳酸镧强效的，减低了高钙引起的血管钙化价格太高，为稀有金属，安全性有待进一步评价CKD–MBD血管钙化防治52周降磷治疗冠脉钙化积分05101520253035钙剂司维拉姆MedianPercentageChange25%*6%WithintreatmentP<0.0001;betweentreatmentgroupsP=0.02.Patientswithabaselinescore>30.CKD–MBD血管钙化防治血钙

10.5mg/dL(2.63mmol/L)PercentageofPatientsStudyWeek-2036912162024283236404448520510152025司维拉姆

钙剂降磷药

CKD–MBD血管钙化防治治疗甲旁亢的靶点PTH分泌 钙敏感受体激动剂（Cinacalcet）PTH合成VitaminD,Cinacalcet甲状旁腺增生甲状旁腺切除术（PTX）矿物质代谢饮食、补钙、磷结合剂NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002;39(Suppl1):S1-S266.CKD–MBD血管钙化防治OHHOOHOHHOOHHOOHHOOHSelective

VDRA1stGeneration2ndGenerationCalcitriol（骨化三醇）Mimicsendogenous

VDRhormoneCalcijex®(IV)

Rocaltrol（罗钙全）(Oral)

Generics(IV&Oral)SHPTinCKD(pre-analysis)

Osteoporosis,HypocalcemiaAlfacalcidol/Doxercalciferol（阿尔法骨化醇）Molecularmodifications

attheside-chainOneAlphaHectorol®

SHPTinCKD

Osteoporosis,HypocalcemiaParicalcitol（帕里骨化三醇）Molecularmodifications

attheside-chainand

A-ringZemplar®

SHPTinCKD

(Stage3,4,5)Calcimimetics（拟钙剂）H

NF3CCH3●HClCinacalcet（西那卡塞）CaRactivatorSensipar®Mimpara®SHPTinCKD(Stage5only)----药物CKD–MBD血管钙化防治CaPO4PTHVitaminD3(PTHsynthesisinhibitor)增加了血管钙化的危险由于VitaminD3不仅使PTH下降，还可增加钙磷乘积增加了血管钙化的危险，因此只有病人校正了的总钙水平<2.37mmol/l及血磷<1.49mmol/l时才可使用CKD–MBD血管钙化防治01236.05.85.65.45.25.04.64.8MeanP(mg/dL)(95%CI)PhosphorusMonthsAfterInitiationofIVVitaminDCalcitriol

(n=2,667)Paricalcitol

(n=1,697)Doxercalciferol

(n=2,010)TentoriF,etal.KidneyInt.2006;70:1858-1865.0123400350300250200150100MeaniPTH(pg/mL)(95%CI)01239.69.49.29.08.88.28.08.68.4MeanCa(mg/dL)(95%CI)iPTHCalciumVitaminD在抑制PTH的同时升高了钙,磷MonthsMonthsMonthsCKD–MBD血管钙化防治InterventionResultCaPO4PTHCalcimimetic（拟钙剂）(PTHsecretioninhibitor)CKD–MBD血管钙化防治钙磷升高时可考虑改用钙敏感受体激动剂StartcinacalcetReduceVitD+TheGoalIsControlofBothPTH150-300pg/mLCaxP<55mg2/dL2CinacalcetSHPTTraditionalTherapyTrade-offPTH150-300pg/mLCaxP<55mg2/dL2VitaminDSHPTCONTROL: