《剂型因素对药物胃肠道吸取的影响》讲义

212-42-4〔难过定抑制血管痉挛效果显著，是治疗变异型心绞痛和高血压首选钙离子拮抗剂，宜于长期服用。目前已研制出胶囊剂、一般片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、10mg5mg100mg。5mg～10mg3次，急用时可舌下含服，对慢性心力620mg1.5mg～2mg〔3～4下。问题：试分析硝苯地平各种剂型的吸取特点如何依据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？狭义的剂型因素是指药剂学的剂型概念，例如注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软物的物理化学性质〔粒子大小、晶型、溶解度，药物的不同盐、酯、络合物等、药物合理用药[7]。的影响。一、剂型对药物吸取的影响一、剂型对药物吸取的影响剂型〔dosageform〕是为药物应用所设计的给药形式，也是一种给药体系。药物制剂型和处方因素的不同，其吸取速率和程度可有数倍的差异，有时相差甚远。硝苯地平片剂为避开光照分解，外层常包糖衣，因此口服或含化时糖衣需先溶化，药物才能释出而被吸取，舌下含服10mg，一般15min左右才能消灭明显降压作用，假设嚼碎后置于舌下含服，5min左右苦痛即可缓解，可持续作用1h。硝苯地平缓释片由速效与缓释两局部组成，速效局部与一般片相像，缓释局部按肯定速度缓慢释放，不断补足被代谢失活的局部，使血药浓度维持在有效的治疗浓度范围。目前市场上出售的硝苯地平控释片〔拜心通，拜同〕为骨架型控释制剂，内含的30mg硝苯地平在消化道中24h稳态血药浓度及24h的血压掌握，耐受性好，副作用明显削减。硝苯地平气雾剂通过喷雾给药，经肺部剂〔软膏剂〕的特点是血药浓度波动小，可降低不良反响，维持治疗时间长〔约48hs后即能使心绞痛及冠状供血缺乏的病症缓解。各种硝苯地平制剂作用快慢的挨次为：静脉注射剂＞吸入雾化剂＞膜剂胶囊剂＞片剂＞缓释片和控释片。绞痛[8]。常用口服剂型吸取速率的大致挨次是：溶液剂＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂。〔一〕液体制剂溶作用及化学稳定性等。如同剂量的安乃近水溶液和糖浆剂给家兔口服后测定血药浓度说明，糖浆剂的Cmax和减慢药物的吸取。但对主动转运的药物，粘度的增加可导致药物在肠吸取部位滞留时间的延长，而有利于吸取。淀的粒子较大，就可能减慢溶出，从而降低药物的吸取。∕水安排系数大，难以转移到胃肠液中，吸取速度/水型乳剂，减小了油相颗粒的大小，增加了药物与胃肠液接触面积，从而增加药物吸取。乳剂口服乳剂具有生物利用度较高的优点。假设乳剂的粘度不是限制吸取的剂中的油脂性物质还可能通过淋巴系统转运吸取。/吸取的，安排到水相中的药物量是影响药物吸取的主要因素。混悬剂混悬剂中药物的吸取过程取决于药物的溶解度和溶出速率，剂型中的混悬液，其吸取程度和速度均比不含甲基纤维素的要低。3.7μm22μm时的体外溶解速率快3倍，体内血药浓度水平高31％。某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸取，需要有较大的粒度。长效、中效、速效胰岛素锌混悬注射剂，系通过调整胰岛素锌复合物结晶颗粒大小比例来实现，含较粗的大结晶，作用时间可达30h以上，含微小和无定形粉末，仅能维持12h~14h。不同药物，不同剂型，不同用药目的，对粒子大小的要求不尽一样。液很快产生沉降并可结块。多晶型药物的混悬剂在储存过程中会发生晶型相互转化现纤维素可阻挡转化。〔二〕固体制剂[9]散剂 用后不需崩解过程和分散过程，是溶出和吸取较快的固体剂型，通常生物利用度比一样剂量的其它固体制剂高。特点。药物的有效性的影响。于胃液中，因此溶解速度快，吸取较好。影响胶囊剂吸取的因素较多，如胃内容物及填充方式、药物颗粒大小、晶型、附加剂〔稀释剂、润滑剂等〕种类、药物与附加剂的相互作用、空胶囊的质量及贮藏条件等。胶囊壳对药物的溶出起着屏障作用，故与散剂相比，胶囊剂中药物的吸取要推迟10min～20min，但对大多药物影响不大。另外，胶囊响药物释放。片剂片剂应用最为广泛，也是存在生物利用度问题最多的一种制剂。其主要放过程减慢，从而影响药物的吸取。图2-15 片剂中药物溶出吸取过程示意图2-15中，K1表示片剂与胃肠液接触后，药物从片剂外表溶解的速率常数，由于性药物而言，K1可无视不计；K2是指药物崩解成粗颗粒后，从含辅料颗粒中溶解的速3是指药物最大；Ka表示药物吸取进入血液的速度常数。由于K1<<K2<<K3，因此，片剂的两次崩解对药物的吸取起重要作用。假设片剂在很大的片剂，其崩解过程的快慢可能成为影响吸取的限速步骤。衣或肠溶衣片衣料的性质及厚度可影响药物的溶出速率。〔三〕临床合理用药的序贯疗法therapy)是指不同疗法或治疗方案的有机协作，从有效而不良反响患者病症明显改善后，改成口服药物长期治疗，就表达了序贯疗法的核心精神。药物口服制剂替代注射剂连续进展治疗的方法，它是同一种药物不同剂型间的转效快，能快速掌握感染，静脉赐予抗生素3d～4d后，患者感染的临床病症或体征明显〕，具有能够口服且有适宜的口服抗生素代替静脉注射的抗生素，则可实施转换。尤其是没有依据的、想固然的减量应用抗生素非但无益，而且可能产生细菌耐药性。二、固体制剂的崩解和溶出二、固体制剂的崩解和溶出口服制剂中药物经胃肠道的吸取由3显削减。只有未被肝药酶降解的药物才能进入体循环发挥疗效。造成很大的影响。〔一〕崩解崩解〔disintegration〕是药物从固体制剂中释放和吸取的前提，是指固体制剂在检药物就不需要再检查崩解时限。2-7《中国药典》2023年版〔二部〕规定的片剂崩解时限片剂分散片泡腾片舌下片一般压制片糖衣片薄膜衣片肠溶衣片

崩解时限〔min〕35156030人工胃液中2h内不得有裂缝、崩解或软化等人工肠液中lh内全部溶散或崩解并通过筛网1.6mm~mm之间，而药物需呈溶液状态〔粒子大小只有几十个Å〕才能被机体吸取，所以崩溶出度检查却包括了崩解及溶解过程，因此争论溶出度就有更重要的意义。〔二〕溶出中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度dissolution〕或释放度releasingrat，从速度和程度，但在具体测定方法和争论条件方面有肯定区分。溶出试验〔dissolutiontest〕是指测定固体制剂溶出度或释放度的过程，是一种模拟80％的难溶性药物存在生20世纪70年月开头，各国药典对一些难溶性药物承受溶出度来掌握其内在质量，到达了具有说服力。控释制剂质量标准中必需有溶出度〔释放度〕检查工程及相应标准，以确保药品质量。在产品的早期争论阶段，特别是缓释、控释制剂的争论，溶出度试验数据可以指导制定最正确处方及工艺，使药物制剂到达预期的生物有效性。在药品生产期间，假设某批产品溶出度有较大差异，则说明该批药品生产过程中其原材料、处方和操作中的某些因素未加以严格掌握。因此，在药品的生产、研制过程中，溶出试验是一种简洁、有效的质量掌握手段。率也应予以掌握。在《美国药典〔USP/NF〕中规定测定溶出度的制剂有相当数量是易溶性药物。溶出度测定转篮法、浆法和小杯法〕的选择；④转速的选择；⑤溶出度测定方法的验证；⑥溶出度均一性试验〔批内；⑦重现性试验〔批间〕等。〔2023年版〔转篮法、其次法〔浆法〕和第三法〔小杯法。一般状况下，片剂多项选择择桨法，转篮法多用于测定低剂量药品的溶出度。测定方法：测定前，应对仪器装置进展必要的调试，使转篮或转浆与溶出杯的内底部距离符合规定。除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900ml，分别置各37℃0.56片〔粒、袋，分别自药品接触溶出介质起，马上计时；至规定的取样时间，吸取溶出液适量〔取样位置应10mm处；假设每次取样量超过总体积的1%，应补足或计算时加以校正0.8μm的微孔滤膜滤过〔30s内完成。测定澄清滤液的药物浓度，计算出每片〔粒、袋〕的溶出量。溶出介质的选择：溶出度测定是固体制剂在模拟体内胃肠道环境进展的，因〔0.1mol·-的磷酸缓冲液〕或蒸馏水等。每次应使用同一批配置的介质，使溶出试验结果全都。0.5%，最大不超过1%。一般状况不推举使用有机溶剂。如在上述介质还不满足测定时，可以考虑参加少量有机溶剂，有机溶剂一般首选异丙醇，也可用乙醇，有机溶剂参加量5%20%。参加乙醇等挥发性溶剂时应考察由于挥发而造成介质损失的状况。溶出介质体积的选择：溶出介质的体积要使药物溶出保持较好的漏槽状态，3500ml，1000ml900ml150ml250ml。取样时间：取样时间应依据溶出曲线来确定，一般设在溶出曲线的拐点四周30min、45min、60min。同时溶出量限度考察，应至少到达90%以上。药物溶出度计算与溶出度曲线绘制中国药典2023年版二部中主要承受紫外分光光度法及HPLC法测定药物溶出度。两者都可以计算出药物溶出或释放确实定量，溶出程度以制剂标示量作参比，计算溶出百分率。自身比照法不能直接计算出药物溶出确实定量，溶出程度以自身所含药物量号样品，作同一次试验〔66片t-RSD5%以下为宜。应与国外制剂或比照制剂的溶出度进展比照试验。图2-16 为固体药物〔原料药物〕或固体制剂溶出度测定常见图形。药品A药品AB02040608010012080% 60出溶积累40200图2-16 两种不同片剂〔药品A、药品B〕和糖衣片药品C的累积溶出百分率示意图溶出度参数〔如粒度、晶型等不同、处方、工艺过程、剂型对制剂质量影响的关系；③查找能与体内参数亲热相关的体外参数，作为制剂质量的掌握指标。正态分布模型、Higuchi方程、威布尔〔Weibull〕分布模型等[11]。〔1〕单指数模型该模型认为药物的累积溶出百分率与时间的关系符合单指数方程：YY

(1ekt) 〔2-19〕式中Υ为t时间药物的累积溶出百分率；Υ 物溶出的最大量，通常为100%或100％；K为溶出速度常数；t为溶出时间，将上式整理后并取对数得：lg〔Y

-Y〕＝lgY

K t 〔2-20〕2.303以lg(Y－Y)对t作图为始终线，由斜率 K

KK值的大小反映了溶出速度的快慢。〔2〕对数正态分布模型

2.303对数正态分布模型拟合：

〔2-21〕 式中、为对数均数，为对数标准差；假设制剂中药物的累积溶出百分率符合对数正态分布模型，则、可以反映药物溶出过程的特征，通常、值大，药物溶出速度缓慢。亦可以用均数ms来表示对数正态分布模型的参数，m值大则制剂中药物溶出缓慢。对数正态分布模型拟合的方法如下：先求出各时间〔t〕的累积溶出百分率〔Y；使用对数正态分布概率纸，以药物的累积溶出百分率为纵坐标〔正态分布坐标。时间〔对数坐标〕作图，假设各点能连成直线，即表示该制剂的溶出规律符合对数正态分布模型。确定各点在对数正态分布概率纸上成始终线后，即可求出、、m和s0.50.16〔0.84〕的对应横坐标，用t0.5和0.16t〔0.84〕表示，参数的计算公式如下：0.16＝lgt 〔2-22〕0.5σ＝lgt lgt 〔2-23〕0.5 0.16m＝lg1

μ1.151σ2〕 〔2-24〕 s＝mlg12.30σ11/2 〔2-2〕〔3〕Higuchi方程Higuchi1961年~1963体骨架型制剂。Higuchi方程基于以下的假设：①药物释放时保持伪稳态；②溶质保持Q与时间的关系表示为：1QKt21H

〔2-26〕式中K 称为Higuchi系数。应用Higuchi方程处理数据的步骤如下：①从试验数据H计算各时间相应的累积释药量，②确定累积释药量所对应的时间的平方根值，③将释药线，即说明该组数据可以用Higuchi方程处理，由该方程的斜率可求得K 值。K 值越大，药物溶出越快。H HHiguchi方程常应用于一些药物的缓释剂型、微球、微囊和脂质体等制剂的释药数〔消化液〕后，外表药物很快溶解，在骨架与水Higuchi方程来描述。先快后慢的释药模式在临床上有肯定好处放用于维持治疗浓度。〔4〕威布尔(Weibull)分布模型威布尔(Weibull)分布的物理模型是计算由假设干环组成的整条链失效的概率分布模及危重疾病患者的存活期等分析。其数学表达式为：lnln 1 ＝ml〔tlt1-F〔t〕

〔2-27〕Ft〔Y值t为溶出时间；t0为尺度参数，其表示时间尺度；为位置参数，可正可负，溶出试验常为正值或等于零，正值则表示时间延滞；mm＝1时，开头曲线比单指数模型的曲线更陡直。1以lnln

〔t 作图可得始终线。在试验中可用威布尔分布概率纸作图，1-F〔t〕50％所需时间〔T5063.2％所需时间〔T〕及外形参数等溶出参数。d最广，因此使用者也多。现在大多有承受计算机进展溶出数据处理，可直接求算出溶出度试验中的溶出参数T50，T和md避开了人为的主观误差，且运算快速。2-17所示，由试验曲线直接查找参数。该方法简便易行，又不需要数学处理，能反响实际状况，因此常常使用。由溶出曲线可得到以下参数：Y，即溶出最大值；∞T5050％所需时间；-时间曲线下面积；Tm，即消灭累积溶出百分率最高的时间。图2-17 药物累积溶出百分率随时间的变化曲线2-52-5为探讨黄芩清肺分散片中黄芩苷的体外溶出度及溶出动力学，承受浆法，分别用为探讨黄芩清肺分散片中黄芩苷的体外溶出度及溶出动力学，承受浆法，分别用pH为1.0的人工无酶胃液、pH为2.8的盐酸溶液、pH为4.5的乙酸铵乙酸溶液及pH为6.8的人工肠液900ml作溶出介质，转速为100r·min-1，温度为〔37±0.5〕℃，分散片分别于1min2min3min5min10min20min30min60min，一般片分别于30min、60min、90min、120min、180min、240min、360min、480min取1ml，并马上补充同温度颖介质同温度颖介质1ml，取出液以0.45m微孔滤膜过滤，取续滤液，承受HPLC法测定ODS〔ZorbaxRx-C18，4.6mm×25cm，5m〕色水nm；30℃；理论塔板数：2900；分别度：7.13。然后按标准曲线方程分别计算出每片在不同时间里的累积溶出百分率〔n＝6〕。结果见图2-5。问题：溶出试验数据处理的步骤是什么？试验要猎取的溶出参数t，t的意义是什么，固体制剂溶出曲线的拟合与数据50 d处理方法有哪些？如何对猎取的参数进展差异性分析，如何推断溶出曲线的相像性？pH=4.5pH=4.5pH=6.8C％C％pH=2.8pH=1.0A B图2-18 黄芩清肺片中黄芩苷三维体外溶出曲线A为黄芩清肺分散片；B为黄芩清肺一般片〔Weibull〕分布模型对黄芩清肺分散片与2-82-9。表2-8 黄芩清肺分散片黄芩苷的溶出度拟合结果拟合方式pH单指数模型对数正态分布模型单指数模型对数正态分布模型威布尔分布模型log(y∞-y)=1.9422-0.000721ty=-5.7062+4.6063lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.5629lnt-6.0434r=-0.7248r=0.9859r=0.9855log(y∞-y)=1.8939-0.001404ty=-7.7442+6.6530lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.503lnt-5.2671r=-0.6988r=0.9804r=0.9875log(y∞-y)=1.8734-0.03292ty=-67.0008+48.2828lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.8967lnt-5.3733r=-0.9920r=0.9856r=0.9985log(y∞-y)=1.7606-0.006106ty=-54.8190+35.1362lgtlnln[1/(1-F(t))]=1.083lnt-7.1184r=-0.7413r=0.9668r=0.99612.84.56.8表2-9 黄芩清肺一般片黄芩苷的溶出度拟合结果拟合方式pH单指数模型对数正态分布模型单指数模型对数正态分布模型威布尔分布模型log(y∞-y)=1.9914-0.0000516ty=9.3155+6.1672lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.6842lnt-2.8737r=-0.9451r=0.9390r=0.7595log(y∞-y)=1.9857-0.000078ty=17.4079+9.5162lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.1829lnt-1.5584r=-0.9598r=0.8556r=0.5318log(y∞-y)=1.9682-0.000961ty=14.0595+51.8997lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.8046lnt-1.7149r=-0.9921r=0.9845r=0.9967log(y∞-y)=1.9975-0.0005357ty=24.3304+30.3292lgtlnln[1/(1-F(t))]=0.3312lnt-1.0191r=-0.9933r=0.9220r=0.75242.84.56.8由图2-18A可以看出，在pH为1.0时，虽分散片能在3分钟之内完全分散，但黄芩苷溶出较少，或许只有20％溶出；随pH增大，黄芩苷的溶出不断增加，在pH为4.5时溶出较完全，但当pH到6.8时，溶出液中的黄芩苷含量削减，累积溶出度约降至90％。可见，pH对黄芩清肺分散片的影响格外大。pHr差异较大，如表2-8、2-9所示，结果提示黄芩清肺分散片中黄芩苷溶出最完全的pH4.5时，其体外溶出以威布尔分布模型拟合最正确。50以pH为4.52-20以及威布尔分布模型拟合方程lnln[1/(1-F(t))]=0.8967lnt-5.3733中可得：分散片药物溶出50％所需时间T为5.3min、溶min、50m为0.8967。上述参数说明，分散片与一般片比较，溶出速率更快，溶出更完全。说明黄芩清肺分散片在体外具有速释作用。溶出曲线比较[12]的问题就是变更前后的产品质量是否到达国家标准或争论预期。对于口服固体制剂而言，溶出度或释放度比照争论是比较变更前后的产品相像性或差异程度的一个重要工具。可以通过模型依靠法、变异因子〔ƒ1〕和相像因子〔ƒ2〕来定量评价参比制剂与试验制剂溶出曲线之间的差异。Weibull的产品分别提取参数，并进展参数的统计学比较，确定差异性。ƒ溶出曲线比较也可选择非模型依靠方法，如可通过计算变异因子〔〕和相像因子ƒ1〔ƒ2〕来比较变更前后溶出行为的相像性。近年来，国外针对溶出曲线的相像性评价方FDA〔CenterforDrugEvaluationandResearcCDER〕和欧盟药品审评治理局〔EuropeanMedicinesAgencyEMEA，并推举使用。ƒ2因子的公式为：f 1 n R

T 2-0.5

〔2-28〕= 50log2

1+nt1

+t

100RtTt分别代表参比制剂和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为取样点RtTt0时，ƒ10RtTt的差值的总和增大则：ƒ2=50×lg(100)=100；又由于两制剂的累积溶出百分数差值在任何时间点都不会超100%，因此ƒ20，因此，ƒ20～100，而且ƒ2越大，两条曲线的相像性越高。性，有助于确保产品特性的相像性。因此ƒ2FDASFDA承受，用于评价制剂条件变更前后溶出或释放特性的相像性。三、制剂处方对药物吸取的影响2-6三、制剂处方对药物吸取的影响2-6胃漂移制剂是口服后长时间在胃内保持漂移状态，能有效提高药物生物利用度的一种口服缓释制剂。胃漂移制剂设计的关键是制剂要具有足够的漂移力，药品在胃内能到达预期的漂移时间〔6h以上。胃漂移制剂中常用的膨胀材料有交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚苯乙烯等。在筛选复方泮托拉唑钠胃漂移PVPP〔HPMC〕为凝胶材料，以膨胀性、漂移性为考察指标，筛选复方泮托拉唑钠胃漂移片膨胀剂的处方。体外试验结果：含PVPP190g、卡波姆50g、HPMC20g15min膨大28hPVPP210g、卡波姆20g、HPMC25g2min～3min25h，说明膨胀材料和凝胶材料的用量影响制剂的膨胀速度和漂移时间，膨胀材料比例大制剂膨胀速度快，但漂移时间缩短。试验还说明当PVPP与量相适应，使制剂体积胀大，而不致凝胶层胀裂。问题：胃漂移时间的长短与药物吸取有什么关系？胃漂移制剂的凝胶层假设发生涨裂有什么不良后果？〔辅料〕的吸附作用、制粒操作和压片工艺都起着影响片剂方因素的影响的也是其中之一。为到达延缓或掌握释药速率的目的，在缓控释制剂中还应用了有特别作用的辅料，400不仅是半渗透膜的增塑剂，也是掌握释药速率的致孔剂。膨胀材料是胃漂移制剂中影响漂移性能的辅料。膨胀材料接触胃液后可快速膨胀到原来体积的几倍、几十倍，胃漂移制剂参加这种材料，制剂体积快速膨胀，长时间漂移在胃液中，缓慢地释放药物进入到小肠的吸取部位，特别适用胶材料组成，凝胶材料膨胀后形成凝胶骨架。假设膨胀材料与凝胶材料的用量比例不适宜，膨胀材料过多，撑破凝胶层，使得漂移时间缩短，凝胶层中药物快速释放，不仅吸取部位无法准时吸取药物，而且发生毒副作用的几率增大[13]。〔一〕辅料的影响任何制剂在制备过程中都要选用一些辅料，有时辅料的用量甚至大于主药，因此辅而液体制剂的溶媒，可直接影响制剂中主药的溶解度、澄明度、稳定性以及药效等。随着生物药剂学的进展，人们觉察赋形剂影响药物的理化性状，从而影响药物在体内的释放、溶解、集中、渗透及吸取过程。同时，赋形剂与药物之间可能会发生某些物理、化学或生物方面的作用。助流剂、粘合剂等，每类辅料中都有很多不同品种，具有各自的化学及物理特点，辅料之间或辅料和主药之间都有可能产生相互作用而影响药物的吸取、因此，选择适宜的辅料，对于制剂加工成型、外观、有效性及安全性等具有重要意义。稀释剂又称填充剂。片剂在压片时要求物料要有肯定的数量和具有肯定的性〔diluent附作用，则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度就会显著降低。不溶性络合物沉淀，因而降低了溶解速率和疗效。食禁忌问题。大，从而促进药物的释放和吸取。粘合剂潮湿剂和粘合剂总称为粘合剂(cohesive速率的影响也不同。比方乙基纤维素〔ethylcellulose，EC〕的粘性较强且在胃肠液中不8%淀粉浆与明胶浆制粒，用同样的压力压片，测定溶解速率时觉察，淀粉浆制粒和明胶浆制粒药片的T5050%的时间〕10.0min4.6min，有明显差异。崩解剂 片剂中参加崩解剂〔disintegrants〕的主要目的是消退粘合剂或加压压片时形成的结合力，使片剂得以崩解，提高片剂的溶出速率。但崩解剂的种类很多，例如淀粉、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠、阳离子树脂等，不同的崩解剂及其用量对溶解速率的影响也不同。淀粉是常用的崩解剂，淀粉的来源、用量不同，影响溶出速率的结果也不同。1972年，Underwood用5种淀粉〔玉米、马铃薯、米粉、葛粉及可压性淀粉〕制成颗粒压片后测定其溶出速率结果可压性淀粉制粒的片剂溶出速度最快，其他淀粉的溶出速率依次是马铃薯>玉米>葛粉>米粉。可压性淀粉溶解性较好的缘由是由于它在冷水中可溶，增进了水杨酸的溶解。润滑剂 片剂压片时为了能顺当加料和出片，并削减粘冲及颗粒与颗粒间、药片与模孔间的摩擦力而参加的辅料称润滑剂〔lubrican。润滑剂可分为三类：增加颗粒流淌性的助流剂〔glidant；减轻物料对冲模的粘附性的抗粘剂(anti-adherent)；降低颗粒间及其与冲头、模孔壁间摩擦力的润滑剂。加药物溶出速率。在制备碳酸锂胶囊时觉察参加0.25%硬脂酸镁，则使胶囊崩解及溶出时间延长，参加0.02%月桂醇硫酸钠则不影响溶解，假设将量增加到0.03%~0.05%，则囊剂处方设计的重要课题。外表活性剂外表活性剂〔surfactant〕在药剂中使用较为广泛，往往会对药物活性剂本身所具有的药理潜在作用等都是影响药物吸取的可能因素。〔吸取促进剂〕而吸取增大。如月桂醇硫酸钠能促进头孢噻吩、四环素、肝素等在肠道的吸取。当外表活性剂在溶液中到达肯定浓度，即到达临界胶束浓度时则形成胶束，产生增溶作用。但脂溶性药物进入胶束后，由于药物被胶束所包围，游离的可吸取药物数量削减，从而降低了吸取速度。聚山梨酯80的临界胶束浓度为0.118%，在这个浓度以下，0.12%所以在片剂中应用外表活性剂时应留意其性质和数量。此外，外表活性剂与某些药物相稳定的缘由可能是由于形成胶束，保护了阿司匹林。制剂的毒副反响，更期望到达改善制剂质量的目的，因此选用时要慎重。〔二〕药物间及药物与辅料的相互作用合并用药的目的在于提高药物的治疗效果，削减或消退药物不良反响。对胃肠道的影响合并用药时，药物在给药部位的相互作用会影响药物的吸取。由于药物引起胃肠道pH的转变或者胃肠蠕动速率的变化会明显干扰药物的吸取，多数状况下表现为阻碍吸取影响pH值或胃排空。胃肠道的pH值对药物的解离度有重要的影响。假设同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸取就会受到影响。如同时服用阿司匹林与中和胃酸药碳酸酶片为淀粉酶、胃蛋白酶和胰酶的复合制剂，用于消化酶缺乏消化不良。消化活力在pH上升，影响了消化酶的活力，使多酶片作用减弱。风险。络合作用的形式存在的，使游离药物浓度降低。含二价或三价的金属离子如Ca2+、Mg2+、Al3+作用是可逆的。药物与络合物间的平衡式如下：药物+络合剂药物络合物药物制剂服用后，胃肠液对络合物的稀释作用常会使其解离，吸取带走了游离的很差的药物，又形成不能被吸取的络合物，则络合作用对药物的吸取影响较显著。主药形成阴离子，极易与阳离子钙形成不溶性络合物，属化学配伍禁忌。络合物很快在胆管或胆囊及肾等收集系统形成结石(或泥沙,在组织中沉积并形成肉芽肿，如沉积现象发生在心、脑、肾、肺等重要器官，则可导致患者死亡。吸附作用吸附作用(adsorption)分为物理吸附和化学吸附。物理吸附指从溶液中将药物分子除性炭，对某些药物有很强的吸附作用，可使药物的生物利用度削减。固体分散作用固体分散技术〔或称固体分散法，solid-dispersion〕是将药物与载体两固体以肯定释放过程减慢，药物的吸取受释放过程掌握而缓慢。包合作用包合物(inclusioncompound)的形成可视为药物与包合材料产生了相互作用的结果。药剂学中常用的包合材料是β-环糊精(β-CYD)，它外端具有良好亲水性，内部具有疏水性，从而具2-19所示，酮47倍，其胶囊剂的溶出速率参数Td和T50明显小于酮洛芬羟丙基-β环糊精物理混合物〔KP+HP-β-CD〕和酮洛芬〔KP〕胶囊剂[14]。120120100〕〔数分百出溶积存%806040200020406080100时间〔min)KP-HP-β-CD物理混合物KP原料药6.P-gP药物外排

2-19三种酮基布洛芬胶囊剂的溶出度曲线小肠不仅是药物的主要吸取部位，也是机体排泄药物的一个重要器官，在肠道黏P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)可以将已经。CYP3A4P-gp使得药物接触CYP3A4程度，因此，抑制小肠上的P-gp活性，将有助于药物的吸取和代谢。P-gp底物范围很广，主要是脂溶性较高的阳离子型药物。临床上使P-gp的底物、抑制剂或诱导剂，临床治疗用药时P-gp底物的相互竞争作用，削减目标药物的外排，从而提高药物的吸取。P-gpP-gp抑制剂联用时而产生的药物CYP3A4P-gp的双底物时应特别尖端扭转型室性心律失常消灭。由于酮康唑是CYP3A4和P-gp的共同抑制剂，可抑制药浓度及心脏毒性风险。四、制备工艺对药物吸取的影响2-7某医院自行研制的医院制剂品种消食口服液，是消化科特别是小儿科的常用药，处四、制备工艺对药物吸取的影响2-7某医院自行研制的医院制剂品种消食口服液，是消化科特别是小儿科的常用药，处方由大黄、厚朴、茯苓、陈皮、鸡内金、术香等十余味中药组成。功能与主治：消食健胃，行气通便，夜卧不宁之实证。在临床应用一段时间后，反响平平，使用量无法提高。经过对饮片来源、质量、生产工艺流程的分析争论后，打算将煎煮提取工艺进展改进，3次，时间分别为2h、1.5h、1h，将三次18h，取上清液，滤过，浓缩至适量，离心，取澄清液参加适量单糖浆搅匀，滤过，调整浓度。再行灌装，封口，灭菌即得。工艺是将大黄单独煎煮二18h，取上清液与与方中余药提取煎煮液(按原制法所得)混合。参加适量单糖浆，过滤、调整浓度、灌封、灭菌即得。工艺经过两年的具体操作实践被确立，10倍，成为该院的品牌产品之一。问题：本案例中制剂疗效改进的主要缘由是什么？为提高挥发性药品的吸取，保证其疗效，在制剂过程中应留意哪些事项？喷雾冷冻枯燥freezedryingmethod，SFD)和超临界流体