课程资料：经皮雌激素在IVF中的应用课件

经皮雌激素的特点及其临床应用北京协和医院生殖中心何方方

PUMCH1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择4康美华雌二醇贴片的临床应用目录3经皮雌激素的临床特点和安全性优势1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择4康美华雌二醇贴片的临床应用目录3经皮雌激素的临床特点和安全性优势女性卵巢分泌的性激素E1E2孕酮17-羟孕酮雄烯二酮睾酮卵巢间质细胞在促性腺激素作用下分泌雄激素，雄激素在颗粒细胞内转化为雌激素，主要是雌二醇和雌酮。女性体内雌激素的靶器官

神经系统

生殖泌尿系统：子宫、阴道、尿道、盆底

乳腺组织

内脏：肝，肾，肺

心血管

皮肤

骨骼阴道子宫胎盘肝卵巢心血管黄体肾皮肤乳腺大脑下丘脑垂体肺骨骼雌激素是女性一生中最重要的激素青春期生育期围绝经期第二性征的发育阴道，子宫，输卵管的发育骨生长，骨骺的闭合腋毛及阴毛的生长维持女性体型月经生育能力和谐性生活维持骨量缓解绝经期症状防止骨丢失改善泌尿生殖道萎缩症状雌激素是女性最重要的性激素，在女性一生的各个时期都发挥着极其广泛的重要的生理作用。雌激素——女性一生的需要保持女性生理特征、改善生活质量治疗妇女各种因雌激素缺乏引发的疾病1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择4康美华雌二醇贴片的临床应用目录3经皮雌激素的临床特点和安全性优势如何补充外源性雌激素？选择合适的雌激素，并选择合适的吸收途径，可以最大化地发挥药物的优点，同时尽量减少其潜在的风险，最终达到最佳的个体化治疗田秦杰.《实用妇产科杂志》.2011年1月第27卷第1期:8-10.激素补充治疗时应尽量选择天然雌激素雌激素外源性雌激素内源性雌激素雌酮雌三醇雌酮天然雌激素半合成雌激素己烯雌醇乙烷雌醇氯烯雌酚醚尼尔雌醇17b-雌二醇戊酸雌二醇炔雌醇生理活性强度雌二醇:雌酮:雌三醇

100：10：3合成雌激素在药物的选择上，除尽量选择天然的雌激素外，选择合适的药物吸收途径已变得越来越重要田秦杰.《实用妇产科杂志》.2011年1月第27卷第1期:8-10.目前常用的雌激素给药途径给药途径临床应用特点口服雌激素使用方便、简单、价格便宜、有利于长期应用，依从性较好，但由于首过效应，通常给药剂量较大，对肝代谢有一定影响非口服雌激素皮下植入具有创伤性，接受性差肌肉注射具有创伤性，不方便长期使用。阴道给药仅适用于泌尿生殖系统的不适症状，可长期间断应用，但对全身的效果不佳经皮给药凝胶涂抹较大的皮肤范围，在皮内与皮下形成一个雌二醇的蓄积库后，再缓慢释放进入全身皮贴给药量小，避免肝脏首过效应，对胃肠、肝脏、凝血以及代谢的影响小，雌激素浓度稳定，使用方便。可能有局部皮肤反应。田秦杰.《实用妇产科杂志》.2011年1月第27卷第1期:8-10.1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择4康美华雌二醇贴片的临床应用目录3经皮雌激素的临床特点和安全性优势经皮雌激素药物的给药机制

背衬层药物分子血管基质层里面的雌二醇角质层颗粒层真皮Systèmesd'administrationd'oestrogènesper-ettranscutanésMauvais-JarvisE.,Mauvais-JarvisP.-Rev.Prat.1993.,Vol.43,No20,pp2651-2655时间第1贴第2贴第1贴第2贴角质层表皮在第一贴之后就不再有延迟时间；治疗是持续性的。延迟时间经皮雌激素用药期间血药浓度更稳定经皮雌激素避免肝脏首过效应血液口服雌激素肝脏肝蛋白靶组织细胞经皮雌激素胃/肠首过效应经皮吸收雌激素首先进入体循环，避免了肝脏首过效应生物利用度高，降低甘油三酯，不影响血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白可提高胰岛素敏感性而不改变血浆生长激素浓度，不改变肝脏对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用经皮雌激素对于以甘油三酯增高为主的血脂异常、有糖尿病和高血压、且需要应用雌激素的患者更安全陈蓉,吴丽萍.《中国计划生育和妇产科》2012年第05期H.Kuhl:Pharmacologyofestrogensandprogestins:influenceofdifferentroutesofadministration,2004雌酮（E1）/雌二醇（E2）比例育龄期

1:2绝经后期

2:1口服硫酸雌酮

5:1口服雌二醇

5:1经皮雌激素

1:1经鼻内给药（雌二醇）

2:1舌下含服（雌二醇）

1:3经阴道雌激素

1:5皮下植入雌激素

1:1.5肌肉内注射雌激素

1:2DP–HORMOGINSaoPaulo2007经皮雌激素的生物利用度更高经皮雌激素给药剂量更低BirkhäuserMH,PanayN,etal.Updatedpracticalrecommendationsforhormonereplacementtherapyintheperi-andpostmenopause.Climacteric.2008Apr;11(2):108-23.经皮给药与口服给药的剂量对比

高剂量标准剂量低剂量超低剂量结合雌激素（mg）1.25/0.9*0.6250.3/0.45

微粒化17β-雌二醇（mg）4.02.01.00.5戊酸雌二醇（mg）

2.01.0

经皮17β-雌二醇（ug）100502514**只有一个完全口服（0.9mg结合雌激素）和一个经皮（14ug17β-雌二醇）产品在美国使用。14ug17β-雌二醇表明只针对预防骨质疏松症经皮雌激素对代谢及凝血的影响更小ModifiedfromH.Kuhl:Pharmacologyofestrogensandprogestins:influenceofdifferentroutesofadministration,2004经皮雌激素口服雌激素脂质代谢甘油三酯明显降低没有或仅有轻微血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的降低没有或仅有轻微血浆总胆固醇和低密度脂蛋白的降低高密度脂蛋白升高碳水化合物代谢低剂量与高剂量均可提高胰岛素敏感性不改变血浆生长激素浓度低剂量可提高胰岛素敏感性，高剂量降低胰岛素敏感性改变血浆生长激素浓度止血与凝血没有或仅有很小影响口服雌激素会诱导活化蛋白C抵抗，增加血栓风险肾素-血管紧张素-醛固酮系统不改变肝脏对其分泌刺激肝脏合成血管紧张素原，可能导致血压升高最新中国绝经指南对经皮雌激素的推荐Climacteric2013;16:203-204循证医学证据支持经皮雌激素血栓风险更低摘要：临床证据支持口服雌激素者和经皮雌激素使用者之间静脉血栓栓塞风险存在差异。口服雌激素的肝脏首过效应，可能损害了促凝血因子和抗血栓机制之间的平衡，使凝血酶原片段-体内凝血酶生成的标记物升高，并增加绝经后妇女的纤溶潜能，而经皮雌激素则不具有这样的作用。因此通过使用经皮雌激素降低静脉血栓栓塞的风险可能改善激素补充治疗的受益风险分布，在具备静脉血栓栓塞高风险的妇女中尤其如此。例如，已知存在凝血酶原变异或者高体重指数的妇女。MarianneCanonico,BMJ,2008;336:1227/content/336/7655/1227?view=long&pmid=18495631循证医学证据支持经皮雌激素血栓风险更低MarianneCanonico,BMJ,2008;336:1227/content/336/7655/1227?view=long&pmid=18495631高危患者应用经皮雌激素血栓风险减低结论：胆囊疾病是绝经后女性的常见病，应用HRT会增加患胆囊疾病的风险与口服雌激素相比，应用经皮雌激素5年以上，可减少0.7%的胆囊切除经皮雌激素胆囊疾病风险更低经皮雌激素乳腺癌风险可能更低摘要：1084110名50-64岁的英国女性，约一半的女性应用过HRT正在应用HRT的女性比从未用过HRT的女性患乳腺癌的相对风险RR1.66过去曾应用HRT并不是乳腺癌患病率或死亡率的高危因素RR1.01不同的剂型和给药途径HRT的女性患乳腺癌的风险不同，与从未使用HRT的女性相比，相对风险分别为口服RR1.32,经皮RR1.24,皮下埋植RR1.65,有显著差异ScarabinPY.Lance.2003;362:428-32.OpatrnyL.BJOG.2008;115:169-75.LiuB,etal.BMJ.2008;337:a386.SchuchertA,etal.ZKardiol.2002;91(2):156-60.ParseyKetal.ClinDrugInvest.2000;20:207-214.避免了肝脏首过效应，生物利用度更高提供稳定的生理血浆雌二醇浓度低剂量即有效治疗血管舒缩症状预防绝经后骨丢失不增加静脉血栓风险胆囊疾病风险更低乳腺癌发生风险可能更低无须每日服药，依从性好经皮雌激素的优势小结所有患者都能从透皮治疗获益，特别是：Menopause.2000;7:76-86.EndocrinePractice.1999;5:354-366.尤其适合应用经皮雌激素的患者1生理性雌激素的重要性和临床意义2外源性补充雌激素的选择4康美华雌二醇贴片的临床应用目录3经皮雌激素的临床特点和安全性优势康美华®雌二醇贴片基本信息通用名：雌二醇贴片商品名：康美华®，Climara活性成分：雌二醇规格（CFDA批准三个规格）：28规格贴片面积(cm2)E2含量(mg)每天释放E2量(ug)康美华®256.52.025康美华®5012.53.850康美华®10025.07.6100康美华®雌二醇贴片由拜耳与3M公司联合推出拜耳与3M公司联合推出的7天透皮雌二醇贴剂——康美华®293M官方网站美国市场超过80%的经皮给药系统（TDDS,transdermaldrugdeliverysystems）产品包含一种或多种3M透皮组件康美华®--基质型经皮雌二醇给药系统30背衬层(半透明聚乙烯)保护层/防粘层（使用前撕掉）含有雌二醇的丙烯酸酯粘合基质（药物储库）康美华®每周一贴，提供一周稳定的血雌二醇水平31平均浓度（pg/ml）去除贴片54名绝经后女性先后于腹部使用康美华50μg及康美华100μg贴片，贴片使用12小时后，血浆雌二醇水平即可达到90%最大药物浓度，且能持续48小时。在7天使用期间，雌二醇血药浓度维持稳定。贴片移除后，血浆药物浓度在12小时内降至基线水平。康美华呈现线性药代动力学，剂量加倍则血药浓度加倍GordonSF.AmJObstetGynecol.1995;173:998-1004.7日康美华100μg康美华50μg不同规格康美华®的药代动力学参数剂量规格应用部位受试者(n)Cmax(pg/ml)Cmin(pg/ml)Cavg(pg/ml)康美华®

25腹部24321722康美华®

50腹部102712941康美华®100腹部1391476087康美华®100臀部381747110632DataonfileGordonSF.AmJObstetGynecol.1995;173:998-1004.Taggart

W,

Dandekar

K,

etal.Menopause.

2000

Sep-Oct;7(5):364-9.臀部腹部去除贴片血浆雌二醇浓度（pg/ml）时间（小时）有研究显示不同部位给药的康美华®血E2水平稍有差异：38例绝经后健康女性接受康美华®100ug/24小时7天治疗，贴于臀部或腹部的血浆雌二醇水平，结果显示：贴于臀部的Cmax及稳态雌二醇浓度分别比贴于腹部的高25%及17%康美华®连续给药不出现体内蓄积E2半衰期仅1-2h，不出现体内药物蓄积33血浆雌二醇浓度（pg/ml）康美华®100μgGordonSF.AmJObstetGynecol.1995;173:998-1004.雌酮雌二醇1周2周3周康美华®雌二醇贴片的适应证34CFDA批准的适应证：激素补充治疗（HRT），用于治疗因自然绝经或卵巢切除后引起的雌激素缺乏的症状和体征康美华®雌二醇贴片推荐使用方案35康美华®雌二醇贴片应用部位应该贴在皮肤皱褶少、清洁干燥、活动度小的部位，如下腹部、臀上部以及双侧髋部等。不应贴在乳房上或乳房附近部位。不应选择油性的、有损伤或发炎的部位。应避免腰围线等易受到衣物摩擦或姿势影响较大的部位。贴片部位应轮流更换，同一部位的使用应间隔至少一周。36康美华®雌二醇贴片使用简单371.从一边撕开背部的保护层2.把贴剂牢固地贴在适当的位置3.从另外一边撕开背部的保护层4.贴着皮肤按压10秒25ug/日康美华®有效缓解更年期潮热症状

与0.3mg/日口服雌激素疗效相当38每周潮热次数的平均值与基线值相比的变化研究旨在确定康美华®25与每日口服结合雌激素相比在降低绝经后女性潮热频率和严重程度方面的疗效。康美华®25在降低绝经后女性潮热频率和严重程度方面与口服结合雌激素疗效相当。n=94n=95DataonfileGordonSF.AmJObstetGynecol.1995;173:998-1004.50ug/日及100ug/日康美华®缓解更年期潮热与0.625mg/日口服雌激素疗效相当或更优39比较每周1次使用康美华

50μg和康美华100μg贴剂与每天口服倍美力片剂(0.625mg结合雌激素)治疗女性血管舒缩症状的疗效。在所有周期和每个周期所有三个治疗组均能有效缓解潮热；总体分级支持这些结果。康美华100μg在所有评估的疗效参数方面均优于康美华50μg和倍美力片剂。n=101n=105n=120总体分级:0=差，1=一般，2=好，3=良好，4=极佳p≤0.05Dataonfile每周潮热发生率与基线相比每周潮热发生率的变化患者总体治疗分级康美华®雌二醇贴片有效预防骨丢失40腰椎BMD的变化（%）全部记录和时间点，P<.05vs安慰剂WeissSRetal.ObstetGynecol.1999;94:330-336.n=46n=32n=31n=35低剂量康美华®雌二醇贴片不良事件发生率与安慰剂接近不良事件康美华®25（n=219）康美华®50（n=201）康美华®100（n=194）安慰剂头痛5%18%13%10%背痛4%8%9%7%水肿0.5%13%10%6%腹痛0%11%16