芳酸类非甾体抗炎药的分析

芳酸类非甾体抗炎药的分析第1页，课件共52页，创作于2023年2月药物分析各论学习（具体某类药物）

第2页，课件共52页，创作于2023年2月各论的学习方法学习是一种探索和习惯:理解记忆药物结构理化性质鉴别杂质检查含量测定第3页，课件共52页，创作于2023年2月第4页，课件共52页，创作于2023年2月第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析

遵义医学院2011级药物制剂专业课程第5页，课件共52页，创作于2023年2月学习要求1.典型芳酸类非甾体抗炎药物的结构与性质2.鉴别试验3.特殊杂质及其检查法4.含量测定方法第6页，课件共52页，创作于2023年2月非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）第7页，课件共52页，创作于2023年2月非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体骨架的抗炎药，多数具有芳酸基本结构。本类药物的结构特点：水杨酸类邻氨基苯甲/乙酸类芳基丙酸类吲哚乙酸类苯并噻嗪甲酸类其它非甾体抗炎药第8页，课件共52页，创作于2023年2月第一节典型芳酸类非甾体抗炎药物的结构与性质一、典型药物与结构特点水杨酸类(邻羟基苯甲酸类)酸性光谱特性第9页，课件共52页，创作于2023年2月酸性酸性光谱特性邻氨基苯甲酸类第10页，课件共52页，创作于2023年2月酸性酸性光谱特性基团特性邻氨基苯乙酸类pH=7.68UV276nm第11页，课件共52页，创作于2023年2月酸性芳基丙酸类第12页，课件共52页，创作于2023年2月酸性光谱特性吲哚乙酸类第13页，课件共52页，创作于2023年2月水解光谱特性苯并噻嗪甲酸类第14页，课件共52页，创作于2023年2月其它非甾体类抗炎药水解光谱特性第15页，课件共52页，创作于2023年2月二、本类药物的主要理化性质酸性：pKa3～6水解反应：酯→酸+醇（酚）光谱特性：含共轭体系，在一定波长处有UV吸收。均有红外吸收基团或元素特征pKa4.26pKa3.49pKa2.95第16页，课件共52页，创作于2023年2月第二节鉴别试验一、与三氯化铁反应水杨酸反应pH4~6阿司匹林：紫堇色双水杨酯：紫色二氟尼柳：深紫色均通过产生水杨酸与三氯化铁反应显色第17页，课件共52页，创作于2023年2月酚羟基反应对乙酰氨基酚与三氯化铁显蓝紫色显玫瑰红色显淡紫色第18页，课件共52页，创作于2023年2月二、缩合反应显色第19页，课件共52页，创作于2023年2月三、重氮化-偶合反应（芳伯胺基）芳伯胺or水解产生芳伯胺红色偶氮化合物H+，亚硝酸钠OH-，b-萘酚第20页，课件共52页，创作于2023年2月贝诺酯橙红色第21页，课件共52页，创作于2023年2月四、氧化反应甲芬那酸

＋H2SO4

深蓝色△黄色并产生绿色荧光随即变为棕绿色五、水解反应白色沉淀↓+醋酸臭气酯键or酰胺键特征现象阿司匹林DCOOHOCOCH3COONaOHCOOHOHNaCO23H2SO4第22页，课件共52页，创作于2023年2月六、特征元素反应

ClCl-AgCl↓（双氯酚酸钠）SS2-PbS↓（美洛昔康）OH-DAg+高温Pb2+七、光谱法UV、IR

λmax，λminλ-Aλ-吸收系数Aλ1/Aλ2UV第23页，课件共52页，创作于2023年2月八、色谱法供试品保留时间对照品保留时间第24页，课件共52页，创作于2023年2月第25页，课件共52页，创作于2023年2月-COOH-OH-COOHPh-C邻位取代Ph第26页，课件共52页，创作于2023年2月第27页，课件共52页，创作于2023年2月第28页，课件共52页，创作于2023年2月第三节:特殊杂质及其检查法表6-3典型非甾体抗炎药物的主要有关物质药物名称有关物质结构式代码/名称药物名称有关物质结构式代码/名称阿司匹林双水杨酯游离水杨酸萘普生I．

6-甲氧基-2-萘乙酮甲芬那酸2,3-二甲基苯胺对乙酰氨基酚氨基酚对氯苯乙酰胺第29页，课件共52页，创作于2023年2月一、阿司匹林中游离水杨酸与有关物质的检查1.游离水杨酸来源：生产中乙酰化不完全贮藏中水解产生ASP水杨酸双水杨酯副产物第30页，课件共52页，创作于2023年2月危害性：1.对胃肠道的强烈刺激性

2.被氧化生成有色醌型化合物，使阿司匹林变色第31页，课件共52页，创作于2023年2月检查原理ChPbefore2010用水杨酸与Fe3+

生成紫堇色配离子的原理,用稀硫酸铁铵溶液显色法检查供试品溶液制备过程中阿司匹林水解-ChP2010（HPLC）制备供试品溶液：1%冰醋酸甲醇溶液（防水解）外标法；不得超过0.1%-原料、制剂限量不同原料：0.1%片：0.3%肠溶片：1.5%肠溶胶囊：1.0%泡腾片：3.0%栓剂：3.0%第32页，课件共52页，创作于2023年2月2.有关物质醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯HPLC法第33页，课件共52页，创作于2023年2月有关物质原料苯酚+副产物HPLC（图6-2）阿司匹林

水杨酸

乙酰水杨酰水杨酸a:阿司匹林供试品(10mg/ml)；b:0.5%自身对照(50g/ml)；c:0.05%自身对照(灵敏度试验5g/ml)；d:水杨酸对照(10g/ml)；e:空白第34页，课件共52页，创作于2023年2月阿司匹林的检查第35页，课件共52页，创作于2023年2月第36页，课件共52页，创作于2023年2月第37页，课件共52页，创作于2023年2月五、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺HPLC限量要求：对氨基酚不得过0.005%；对氯苯乙酰胺不得超过0.005%第38页，课件共52页，创作于2023年2月第四节含量测定羧基：酸碱滴定、非水滴定酯基：剩余酸碱滴定苯环：紫外分光光度法、HPLC原料药：酸碱滴定法制剂：UV、HPLC第39页，课件共52页，创作于2023年2月一、酸碱滴定法酸碱滴定法水解后剩余量滴定法阿司匹林

USP,BP,JP非水溶液滴定法吡罗昔康吡啶环显碱性,可在冰醋酸溶液中用高氯酸滴定液滴定

剩余量滴定法美洛昔康水及与水混溶的有机溶剂中难溶,溶于氢氧化钠滴定液后盐酸回滴定

直接滴定法水杨酸,阿司匹林,双水杨酯,二氟尼柳,甲芬那酸,布洛芬,酮洛芬,萘普生,尼美舒利以ASP及其制剂为例第40页，课件共52页，创作于2023年2月(一)直接滴定法

苯甲酸pKa4.20

水杨酸pKa2.98酸性较强羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性直接滴定Aspirin、双水杨酯、二氟尼柳、甲芬那酸、布洛芬、尼美舒利等均采用本法测定含量。pKa3~6

的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定

pKa6~9

的药物要用非水溶液滴定法第41页，课件共52页，创作于2023年2月1.测定法本品约0.4g,精密称定,加中性乙醇20ml溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定2.讨论①乙醇：溶解Asp，防止Asp水解;②中性乙醇：对酚酞指示液显中性，消除滴定误差③滴定在不断振摇下稍快进行,防阿司匹林水解④受阿司匹林的水解产物水杨酸及醋酸的干扰只能用于合格原料药的测定。本法特点：简单第42页，课件共52页，创作于2023年2月(二)剩余量滴定法本品在甲醇、乙醇及水中极微溶或者几乎不溶，在丙酮中微溶。所以ChP使用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，再用盐酸滴定液回滴剩余的氢氧化钠。烯醇式结构:酸性为什么氢氧化钠能溶解之？第43页，课件共52页，创作于2023年2月(三)水解后剩余量滴定法取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，缓缓煮沸10min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4USP32-NF271、水解后剩余量滴定法第44页，课件共52页，创作于2023年2月滴定度第45页，课件共52页，创作于2023年2月2、两步滴定法——水解后剩余量滴定法的改进

用于Aspirin片测定片剂中有稳定剂枸橼酸Citricacid酒石酸Trataricacid水解产物水杨酸SAHAc第一步：NaOH滴定所有的酸：ASP，CA，TA，SA，HAc第二步：水解后剩余滴定第46页，课件共52页，创作于2023年2月取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿司匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中性)20ml，振摇使ASP溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4阿司匹林片含量测定方法(ChP2005)如下:

第47页，课件共52页，创作于2023年2月含量计算 供试品中阿司匹林的含量,由水解时消耗的碱量计算第1步:中和时,阿司匹林的游离羧酸中和第2步:水解后剩余量滴定法时阿司匹林与氢氧化钠反应的摩尔比为1:1滴定度:T=0.1×(1/1)×180.16=18.02(mg/m1)片剂含量:空白消耗样测消耗校正因数滴定度片剂规格平均片重第48页，课件共52页，创作于2023年2月第49页，课件共52页，创作于2023年2月(四)非水溶液滴定法（自学）1.原理吡罗昔康具有吡啶环,显碱性,可在冰醋酸溶液中用高氯酸滴定液滴定2.测定法本品约0.2g,精密称定,加冰醋酸20ml使溶解,加结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色,并将滴定的结果用空白试验校正T=33.14mg/ml第50页，课件共52页，创作于2023年2月二、紫外-可见分光光度法(一)直接分光光度法原料药对照品法制剂第51页，课件共52页，创作于2023年2月二氟尼柳,美洛昔康,尼美舒利制剂,对乙酰氨基酚及部分制剂;二氟尼柳胶囊含量测定:精密称取内容物适量(二氟尼柳0.1g),置100ml量瓶,加溶剂(0