自身免疫病张

自身免疫病张第1页，课件共28页，创作于2023年2月报告流程研究目的立项依据——研究背景及前期基础研究内容及技术路线拟解决关键问题预期研究成果计划进度项目创新点经费预算研究基础第2页，课件共28页，创作于2023年2月研究目的明确CD200/CD200R1缺陷在SLE发病机制中的作用探索其作为SLE新的免疫治疗靶向目标的可能第3页，课件共28页，创作于2023年2月研究背景——系统性红斑狼疮慢性多系统受累自身免疫病患病率40~70/10万人，我国约100万SLE患者致残率、致死率较高，好发于育龄女性主要治疗药物毒副作用大（糖皮质激素，免疫抑制剂等）基于致病机制开发安全有效的靶向治疗药物成为研究趋势第4页，课件共28页，创作于2023年2月研究背景——系统性红斑狼疮自身免疫耐受缺失是SLE的主要致病机制之一GattoM,etal,Emergingandcriticalissuesinthepathogenesisoflupus,AutoimmunRev(2012)第5页，课件共28页，创作于2023年2月研究背景——系统性红斑狼疮第6页，课件共28页，创作于2023年2月研究背景——CD200/CD200R1CD200为I型跨膜糖蛋白，可表达于DC、活化T/B细胞等表面，其胞内段短，主要通过与CD200R结合传递信号CD200R1与CD200亲和力最强，分布于DC、Mφ、活化T细胞等表面CD200/CD200R1作用参与调节免疫应答阈值和炎症细胞因子产生，参与维持免疫稳态Jimmunol2010,15;185(12):7216-7222第7页，课件共28页，创作于2023年2月国内外研究进展调节Mφ的吞噬，减少炎症因子分泌促进耐受原性DC发育促进Treg细胞分化局限于动物模型未涉及SLE领域研究背景——CD200/CD200R1SLE相关的前期研究第8页，课件共28页，创作于2023年2月研究背景——前期研究pDC表面CD200R及CD4+T细胞表面CD200表达SLE（高）vs正常人（图1）

血清CD200治疗前vs治疗后（图2）抗CD200R1抗体可刺激CD3/CD28刺激的CD4+T细胞增殖，抑制PBMC分泌IL-10（图3,图4）CD200在细胞凋亡中表达增加（图5）CD200Fc可以纠正SLE中Treg转化缺陷（图6）以上提示SLE中存在CD200/CD200R1表达及调控的异常第9页，课件共28页，创作于2023年2月前期研究1第10页，课件共28页，创作于2023年2月前期研究2第11页，课件共28页，创作于2023年2月前期研究3第12页，课件共28页，创作于2023年2月前期研究4第13页，课件共28页，创作于2023年2月前期研究5第14页，课件共28页，创作于2023年2月前期研究6第15页，课件共28页，创作于2023年2月立项依据DC和Treg参与的免疫耐受的调节是SLE发病机制中研究热点CD200/CD200R1参与调控DC和Treg细胞的发育分化功能目前国内外在SLE领域无其他相关研究报道前期工作基础第16页，课件共28页，创作于2023年2月报告流程研究目的立项依据——研究背景及前期基础研究内容及技术路线拟解决关键问题预期研究成果计划进度项目创新点经费预算研究基础第17页，课件共28页，创作于2023年2月研究内容InvivoInvitroInvivo第18页，课件共28页，创作于2023年2月技术路线SLE患者中CD200信号对DC的成熟、活化、细胞因子分泌以及T细胞增殖分化、Treg调控的影响鉴定SLE中不同细胞亚群中CD200/CD200R1表达以及信号活化状态CD200不同干预对SLE中mDC和pDC活化及TLR表达、细胞因子分泌的调控SLE中CD200不同干预在DC对CD4+naïveT细胞分化的调控各种的影响CD200不同干预对SLE中Treg调控效应T细胞增殖的影响第19页，课件共28页，创作于2023年2月技术路线SLE患者中凋亡细胞表面CD200的表达对DC以下方面影响：活化趋化接触吞噬凋亡细胞分泌炎症因子第20页，课件共28页，创作于2023年2月技术路线SLE小鼠中CD200不同干预对临床疾病活动、脏器受累及预后的影响及对小鼠DC和Tregs数量级功能的调控测定狼疮鼠脾和外周血中膜结合型CD200和CD200R1表达情况及血清中CD200水平CD200不同干预对狼疮鼠治疗作用明确CD200不同干预对狼疮鼠CD4+T细胞增殖影响CD200不同干预对狼疮鼠中mDC和pDC活化剂TLR表达、细胞因子分泌的调控明确CD200处理的DC细胞过继性回输是否对狼疮鼠有治疗作用第21页，课件共28页，创作于2023年2月拟解决关键科学问题第22页，课件共28页，创作于2023年2月项目创新点CD200在人体内生物学功能认识有限，既往研究局限于动物模型目前SLE中免疫耐受异常具体调控机制不清，本研究能对CD200/CD200R1调控DC和Treg的具体机制进行前瞻性系统研究探索CD200/CD200R1作为新的SLE免疫治疗靶向目标的可能第23页，课件共28页，创作于2023年2月研究基础第24页，课件共28页，创作于2023年2月CXCR4PIP2PIP3PTENpAKTPI3KIL21RIL21SLEBfDCTfhDarkzoneLightzoneSHMBCRAgCXCR4HCBPTEN在狼疮IL-21调控生发中心B细胞的异常作用第25页，课件共28页，创作于2023年2月PTEN在狼疮IL-21调控生发中心B细胞的异常作用第26页，课件共28页，创作于2023年2月Mir-7对SLE的调控异常42.7%，