药物流行病学总论

药物流行病学流行病与卫生统计学研究所一、药物流行病学定义二、药物流行病学的任务通过药品上市前临床试验和上市后的监测，向医药界及医药管理部门提供人群药物利用、药品安全性、药品有效性信息，进行药品上市后的再评价，为临床合理用药提供决策依据。二、药物流行病学的任务•在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药•使药品上市后监测方法规范化和实用化•研制药品不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图•研究处方者决策因素改善其处方行为、提高处方质量•通过广大用药人群对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药•以社会人群为基础推广抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究成果•该词显示了流行病学从群体角度研究医学问题的特征研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。•任务：预防和控制疾病、促进健康健康状况：生理的、心理的揭示现象：疑似ADR在人群中是怎样分布的找出原因：什么药物导致了该事件在人群中呈现如此分布提供措施：用什么策略和措施可以改变这种分布评价效果：评价策略和措施的效果二、流行病学与其他医学学科的关系•几千年来，人类一直面临着疾病为何发生、如何预防等因果判断问题。•在没有任何生物学实验技术的年代，通过对多个对象的观察获得简单的经验性的结论成为当时解答上述问题唯一二、流行病学与其他医学学科的关系二、流行病学与其他医学学科的关系•人类对药物的生物学效应多有或然性（偶然性同种病人接受同样的治疗，有人有效、有人无效、有人反应强、二、流行病学与其他医学学科的关系•这套方法的普适性，使流行病学成为医学其他学科的方法学科，由此产生了许多分支。药物流行病学就是其中之一。•观察法就是不对研究对象施加任何实验措施，观察人群在自然状态下疾病、健康状况及有关因素的分布特征。•根据选择的研究对象不同，观察法又有描述流行病学和分析流行病学之分。•因研究对象和研究目的不同又有现场试验和临床试验之分数理法(theoreticalepidemiolog也称理论流行病学，是用数学公式定量地表达病因和宿主之间构成的数学关系，以预测疾病流行规律，从理•描述性研究又称描述流行病学，是将专门调查或常规记录所获得的资料，按照不同地区、不同时间和不同人群特征分组，以展示该人群中疾病或健康状况分布特点的一种观察性研究。•通俗地讲，描述流行病学可以回答所描述的可疑药物相关事件存在于什么时间、什么地点和哪些人群中，数量大小。此结果可提示该事件是否与某药存在关联。一、描述性研究——病例报告一、描述性研究——现况调查因素的资料，并对资料的分布状况、事件与用药的关系加以描述就称为现况研究。•因为现况研究所获得的资料是在某一时间横断面上收集的，故又称横断面研究。一、描述性研究——现况调查例如：英国于1982年开始实施的处方事件监测，具体步骤为：掌握开出此药处方的医生名单向开此处方的医生发出和回收调查表分析相关资料呈报研究结果一、描述性研究——现况调查.普查：对特定范围内人群中的每一成员进行的调查。优点：获得的信息没有抽样误差缺点：获得的信息往往比较粗糙：工作量大，需使用大批人员、设备，由此引起的质量问题难以控制普查耗费人力、物力.样本代表性是抽样调查成功的关键保证样本代表性的两个基本原则：随机抽样、样本含量适当一、描述性研究——药品不良反应监测新药上市前虽经临床试验对药品的有效性、安全性进行了评价，但仍难确保万无一失。（＜–观察期限短，有些需经几年、十几年、甚至更长时间才能表现出来AR观察不贫血和孕妇服用已烯雌酚使其所生女儿青春期后发生阴道腺癌的危险性增加。一、描述性研究——药品不良反应监测–临床试验中试验对象有严格的纳入标准，病情过重、预期寿命短于疗程者以及孕妇、老人、儿童等很少被纳入试验对象。但药物一旦投放市场，其面对的将是某病的所有患者，这些人对药物的反应在临床试验中观察不到。一、描述性研究——药品不良反应监测一、描述性研究——药品不良反应监测专门科室负责登记、分析和专题研究。剂师收集每位住院病例的性别、年龄、民族、出生地、既DR史、家族史、吸烟史、饮酒史、饮咖一、描述性研究——药品不良反应监测英国1964年由药物安全委员会负则成立A亚有蓝卡系统。美国也有类似报告系统。一、描述性研究——药品不良反应监测–将监测对象的资料储存于计算机，很多人获得的资料相互链接，就可提供充足的研究对象。一、描述性研究——药品不良反应监测报告的随意性很大，易漏报多数只报告分子，不了解分母，无法计算率资料性质不能判断因果联系只能提供病因线索一、描述性研究——生态学研究.生态学研究是以群体为观察单位，描述不同特征（如是否服药）人群中某现象（如某可疑药物相关事件）的频率，通过比较，分析两者的相关现象，提出病因线索。.这种分析方法在性质上与现况研究接近，区别在于前者以群体为观察单位，后者以个体为观察单位。.由于生态学研究的数据以人群中的平均水平为基础，不能得到用于控制混杂的必需资料，易发生生态学谬误，因而此类研究只可展示现象或提供病因线索。二、分析性研究–分析性研究也称分析流行病学，是进一步在有选择的人群中观察可疑病因与疾病或健康状况之间关联的一种研究–该类研究主要有病例对照研究和队列研究两种方法–研究目的是检验病因假设，估计危险因素的作用程度二、分析性研究——病例对照研究病例对照研究是选择患有和未患有某特定疾病的人群分别作为病例组和对照组，调查各组人群过去暴露于某种或某些可疑危险因素的比例或水平，通过比较各组之间暴露比例或水平的差异，判断暴露因素是否与研究的疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。若病例组有暴露史的比例或暴露的程度显著高于对照组，且其差异有统计学意义，则可认为这种暴露与疾病存在关联。二、分析性研究——病例对照研究–病例对照研究涉及病例与对照两类研究对象–由于该类研究一般皆为抽样调查，所以要求无论病例还是对照均应是其总体的随机样本二、分析性研究——病例对照研究–病例应有明确而公认的诊断标准；要尽量收集新发病例以避免偏倚。来源于社区的病例：该类病例是在某一地区内，通过普查、疾病统计或医院资料汇总得到的全部病例或其随机样二、分析性研究——病例对照研究对照应是经过与病例相同的诊断技术确认的不患所研究疾病的人对照应是产生病例的人群中全体未患该病者的一个随机样本要求除了研究因素之外，所有与疾病发生有关的因素在病例与对照之间均有可比性对照不应患有与所研究因素有关的其他疾病，例如，研究阿司匹林与心急梗塞的关系时，风湿性关节炎患者不宜作对照，因为他们多常规服用阿司匹林同时选择两种以上对照可加强研究结果的说服力二、分析性研究——病例对照研究同一或多个医疗机构中诊断的其他疾病病例社区人口中未患该病的人病例的邻居中未患该病的人病例的配偶、同胞、亲戚二、分析性研究——对列研究是将一个范围明确的未患所研究疾病的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组，追踪各组的结局并比较其差异，从而判定暴露因素与结局之间有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。二、分析性研究——–前瞻性队列研究：研究对象的分组根据研究开始时的暴露状况而定，此时结局尚未出现，需要追踪观察一定时间–历史性队列研究：也称回顾性队列研究。研究对象的分组是根据研究开始时已掌握的研究对象的既往暴露资料而做出，研究开始时结局已经出现，并可从历史资料中获得。即研究开始之时就是观察结束之日。–双向性队列研究：有时历史资料积累的时间太短达不到疾病的潜隐期，需继续观察一段时间。这种在历史性队列研究之后继续观察一段时间的研究称双向性队列研究，也称混合性队列研究。二、分析性研究——–研究ADR时，可将服用某药者作为暴露组，未服用某药者作为对照组。若研究需要，暴露组还可分成不同暴露水–对照组应是暴露组来源的人群中非暴露者的全部或其随机样本。按照求异法的原则，除研究因素之外，其他与结局有关的因素在暴露组与非暴露组间皆应均衡可比。若年龄、性别、职业与研究的结局有关，这些因素在比较组三、实验性研究是将来自同一总体的研究对象随机分为实验组和对照组，实验组给予实验因素，对照组不给予该因素，然后前瞻性地随访各组的结局并比较其差别的程度，从而判断实验因素的效果。三、实验性研究施加干预措施前瞻性观察流行病学以人群为研究对象，受医学论理学约束，有时无法同时实现条件。当一项实验研究缺少前瞻性观察、平行对照、随机分组三个特征中的一个或更多时就称为类实验或准实验。三、实验性研究–现场试验：又称干预试验，按照现场试验中接受干预的基本单位不同又分为社区试验和个体试验。通过比较各组效应的差别判断临床干预措施效果的一种前瞻性研究。三、实验性研究——临床试验–临床试验以评价临床干预措施对病人的干预效果为主要目的，要求给研究因素以详细的规定–以药物为例：每日给药次数、每次给药剂量、总共给药天数、采用的给药途经等都要有明确规定–设计时就要给出研究因素的实施方法，在正式试验中一般不允许随意变动三、实验性研究——临床试验–临床试验随访的结局事件应该既有反映疗效的也有反映副作用的–结局可以是分类变量（好转）也可以是数值变量（血压）最能特异性地反应药物效应的能被客观而准确地测量，最不易产生偏倚的对现有的经费、观察手段、随访时间等研究条件最合适的三、实验性研究——临床试验–随机对照临床试验（随机对照并行试验）–同期非随机对照临床试验（非随机对照并行试验）–历史对照临床试验（历史对照非并行试验）–交叉设计对照试验（自身交叉设计试验）三、实验性研究——临床试验–随机对照临床试验：该方法一是按照随机化方法将研究对象分为试验组和对照组；二是同时前瞻性随访各组的疗效，是典型的按照实验法的原则设计的研究类型，符合实验研究的基本条件。–该方法分组随机、各组观察条件一致，研究结果的可靠性最好，是各种临床试验中最受认可的一种。三、实验性研究——临床试验–空白对照：即不给予对照组任何措施安慰剂是感官性状与试验药物相似但没有效应的物质试验组的效应减去安慰剂组的效应才是试验措施特异性的效应–标准疗法对照：给对照组以常规或现行最好的疗法–不同给药剂量、不同疗程、不同给药途经相互对照三、实验性研究——临床试验资料的收集：资料收集过程中应尽量实现以下要求：单盲：研究对象不知道自己被分在哪组和接受干预措施的具体内容双盲：研究对象和观察者均不知患者分组情况和接受治疗措施的具体内容–规范观察方法：要求统一观察时间、统一操作标准、统一记录方法。–若一项临床试验有多位观察者，最好让每位观察者观察的试验组和对照组患者的例数相等，以扣除观察者偏倚。–提高研究对象的依从性–偏倚是在研究的设计、实施、分析等阶段发生的系统误差–由于偏倚的存在，研究结果将不能真实而精确地反映目标人群的实际情况–偏倚既是系统误差就应有方向性夸大真实值的偏倚为正偏倚缩小真实值的偏倚为负偏倚二、偏倚的分类–选择偏倚：由于研究对象与目标人群的特征存在着系统误差，使效应估计值与真值之间发生的偏差。–信息偏倚：又称观察偏倚，是指在研究的实施阶段从研究对象获取信息时所产生的系统误差。–混杂偏倚：在流行病学研究中由于混杂因素的存在，掩盖或夸大了研究因素与疾病之间的真实联系而造成。混杂因素也称混杂因子，是指与研究的因素和研究的疾病均有关，若在比较的人群组中分布不均，可以掩盖或夸大因二、偏倚的分类–选择偏倚和信息偏倚是在研究过程中人为造成的–混杂因素是目标人群中固有的，可在研究设计或资料分析时加以避免的可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时人群疾病频率就会下降。–病因就是能引起或促使疾病发生的某种事件、情况、特征或上述多种要素的组合疾病的宿主：如遗传、年龄、性别、免疫状况、心理、行为宿主所处的生物环境：各种病原体、生物性毒素等宿主所处的理化环境：声、光、电、放射线、有机和无机物等宿主所处的社会环境：社会制度、经济地位、风俗等二、Mill准则用于能控制干扰因素的实验研究假定原因为确定的必要条件和充分条件二、Mill准则求同法：该法则认为被研究现象出现的若干场合中，如果仅有唯一的一个情况是在这些场合中共同具有的，那么场合先行（或后行）情况被研究现象所以A情况是a现象的原因（或结果）二、Mill准则求异法：该法则认为如果被研究现象出现的场合与被研究现象不出现的场合只有一个情况是不同的，其它情况完全相同；而两场合唯一不同的这个情况在被研究现象出现的场合中存在，在被研究现象不出现的场合中不存在，场合先行（或后行）情况被研究现象⑵-、B、C-二、Mill准则组是由被研究现象不出现的若干场合组成的，称之为负事例组。如果正事例组的场合里只有一个唯一的共同情况，二、Mill准则场合先行（或后行）情况被研究现象⑴’⑵’⑶’---二、Mill准则共变法：该法则认为在被研究现象发生变化的各个场合中，如果其中只有一个情况是变化着的，而其它的情况都场合先行（或后行）情况被研究现象所以A情况是a现象的原因（或结果）二、Mill准则剩余法：该法则认为有一个复合的被研究现象，如果已知这个复合现象的一部分是某些情况的结果，那么这个复合现象的剩余部分就是别的情况的结果。推理形式为：现象a是情况A作用的结果现象b是情况B作用的结果现象c是情况C作用的结果所以，现象d是情况D作用的结果三、病因推断的基本步骤在整个病因研究过程中，既要灵活应用逻辑学方法，又要遵循上述基本顺序。四、正确看待统计学关联.统计学关联只说明E与D的关联排除了随机误差的干扰后仍然存在，并不说明是因果关联。四、正确看待统计学关联•流行病学研究多采用不完全归纳推理中的概率归纳推理，该方法的结论是或然性的。•即便采用了其它具有必然性的推理方法，由于混杂因素等干扰因素的存在，研究设计难