利多卡因(00001)课件

第四组

石浏05

周丹妮21

杨晓钰14

毛嘉威15

张胜龙55

利多卡因合成路线综述目录1………利多卡因的简介2………设计思路3………合成路线的综述4………工艺流程图

利多卡因简介利多卡因(1idocaine)，学名N-二乙氨基乙酰一2，6-二甲基苯胺，分子式C14H22N20，分子量234.34，白色晶体，熔点68～69℃，是最早研究的酰胺类局部麻醉剂，因其作用较强而持久，常为临床所用。化学式如图1。图1利多卡因的化学结构式本品为酰胺类局麻药。血液吸收后或静脉给药，对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和嗜睡、痛阈提高；随着剂量加大，作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用；当血药浓度超过5mg·ml-1可发生惊厥。本品在低剂量时，可促进心肌细胞内K+外流，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治疗剂量时，对心肌细胞的电活动、房室传导和心肌的收缩无明显影响；血药浓度进一步升高，可引起心脏传导速度减慢，房室传导阻滞，抑制心肌收缩力和使心排血量下降。适用于因急性心肌梗塞、外科手术、洋地黄中毒及心脏导管等所致急性室性心律失常，包括室性早搏、室性心动过速及室颤。其次也用于癫痫持续状态用其他抗惊厥药无效者及局部或椎管内麻醉。还可以缓解耳鸣。药理作用由于利多卡因是最早研究的酰胺类局部麻醉剂，其作用较强而持久，常为临床所用。所以有多种合成方法路线，常用的方法是以2，6-二甲基苯胺为原料，在醋酸—醋酸钠条件下与氯乙酰氯反应生成a-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺，α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺再与二乙胺作用得到利多卡因。但还有一种就是在合成中间体α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺是，改为2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯在甲苯中以Na2CO3为催化剂于20~30℃反应制备α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺设计思路路线一以2，6-二甲基苯胺为原料，在醋酸—醋酸钠条件下与氯乙酰氯反应生成a

-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺，α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺再与二乙胺作用得到利多卡因。如图2

合成路线综述路线二为了克服α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺合成中存在的缺点，在参考相关文献的基础之上，改进了α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺的合成方法，2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯在甲苯中以Na2CO3为催化剂于20~30℃反应制备α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺。如图3路线二图3路线二不同条件下α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺的合成溶剂-催化剂溶液n(

2，6-二甲基苯胺):n(氯乙酰氯)反应温度/℃收率熔点/%/℃AcOH-5%AcONa1.1:1.040-4574.6146.0-149.0AcOH-5%AcONa1.0:1.040-4578.1146.0-149.0C6H5CH3-10%NaCO31.0:1.120-3591.0147.0-149.0C6H5CH3-10%NaCO31.0；1.220-3595.3147.0-148.5比较

总结我们认为路线二为最优路线。该方法反应条件温和，易控制，反应时间较短，实验现象明显，后处理简单，产物为白色针状晶体，收率高。原料2，6-二甲基苯胺的合成配料比：间二甲苯：混酸（56.5%硫酸、28.5%硝酸、15%水）=1:2.082,6-二甲基硝基苯：铁粉：盐酸：水=1:1:0.15:2操作方法：1、将间二甲苯冷却至10℃以下，分批加入冷却后的混酸，第一阶段保持温度15~17℃，3h加完；第二阶段保持温度17~25℃，2h内加完；最后阶段保持25~30℃，1h加完。加毕，于30℃下保温搅拌2h,静置分层，分出上层硝化物，水洗至刚果红试纸不显酸性为止。减压蒸馏，收集100~110℃/100mmHg的馏分为2,6-二甲基硝基苯。2、搅拌下将铁粉徐徐加入水和盐酸中，加热回流15min。缓缓滴加2,6-二甲基硝基苯，约4h加完。补加盐酸，回流反应12h。检查还原完全后，降温60℃以下，加碳酸钠溶液，再加水稀释，加热蒸馏至馏出液无油珠为止。分取馏出液油层，用固体碱干燥，得2,6-二甲基苯胺。收率95%。1.

α-氯一2，6一二甲基乙酰苯胺的合成干燥锥形瓶中加入1mL

2,6一二甲基苯胺和0．4mL冰醋酸，再逐滴加入0.6mL氯乙酰氯，同时不断振摇反应瓶内的混合物。将混合物加热至45℃，加入20mL5％的碳酸钠溶液。将反应物冷却到10℃以下，抽滤。用水洗涤沉淀多次以除去其中的醋酸，至滤液为中性，收集沉淀，在80～125℃的烘箱中干燥20min。2.利多卡因的合成向干燥的圆底烧瓶中加入α-氯-2，6．二甲基乙酰苯胺，用10mL甲苯溶解后，加入2mL二乙胺。加热回流约1h。将混合物置于冰水浴中冷却至5℃，抽滤除去结晶，将冷滤液置于分液漏斗中，用2x6mL3mol／L的盐酸萃取，取滤液。将利度卡因的酸性水溶液冷至10℃，搅拌中慢慢加入6mol/L的氢氧化钠溶液，直至有沉淀生成，再加入2mL6mol／L的氢氧化钠溶液，将混合液冷至20℃。用5mL石油醚萃取该混合液两次，水洗涤有机层后用无水碳酸钾干燥。蒸馏除去石油醚，即得利多卡因结晶，熔点为67～68℃。

路线二步骤利多卡因生产工艺流程图冰醋酸逐滴加入不断振摇加热至45°冷却到10°以下抽滤，在80~120°烘箱中干燥20min甲苯溶解加热，回流1H置冰水浴到5°，抽滤，盐酸萃取冷却至10°有沉淀生成冷却至20°萃取两次，水洗干燥，蒸馏【1】李秀瑜，张增池，马迎朴等．二溴新戊二醇合成工艺改进[J]．海湖盐与化工，1998，27(5)：24-26．【2】叶慧美，曹有名．液相法合成阻燃剂二溴新戊二醇[J]．广东化工，2009，36(1)：13—14．【3】JeanMB.Selfextinguishingpolystyreniccompositions[P]．4699943．1987．【4】李秀瑜，吴洋．气相