药物代谢动力学非线性(第五章)课件

第五章非线性药物动力学临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dosedependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinearpharmacokinetics）。非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意义非常重大，了解它们的药动学特征，有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。目前新药的药动学研究中规定，必须对药动学性质进行研究，即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化，有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。第一节非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且能力有一定的限度，即具有饱和性，通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征C指血药浓度；Vm为酶促反应的最大速率，其单位为浓度/时间；Km为米氏速率常数，其单位为浓度，其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。非线性消除的动力学特征1．当剂量或浓度较低时，C<<Km,此时米氏方程分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为此时相当于一级过程。由图5-1可见，低浓度时logC-t为一直线。2．当剂量或浓度较高时，C》Km分母中的Km可以忽略不计，则（5-1）式简化为此时相当于零级过程，由图5-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化，原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系即t1/2随C0而递增。三、非线性药物动力学的鉴别方法1．LogC—t图形观察法药物静注后，作logC—t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学，见图5-2所示。图5-2非线性动力学与线性动力学的logC-t图比较2．面积法对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。如图5-3所示。图5-3线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系四、t1/2和AUC与C0间的关系对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后，血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来表征：第二节米氏参数的估算方法一、对米数方程两端取倒数，以dC/dt的倒数作图可得一条直线，从截距–1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。（5－14）2．对米氏方程两端取倒数后×C3．采用米氏方程的等价形式4．生物半衰期法由半衰期公式图5－4

不同方法计算米氏参数的示意图5．计算机拟合法最小二乘法对试验数据进行拟合求出Km和Vm。第三节非线性药物消除的个体化给药个体病人的苯妥英钠浓度往往存在较大的差异,其原因主要为苯妥英在体内的消除为非线性,此外尚存在生物利用度的个体差异、药物相互作用或未遵照医嘱服药等。因而苯妥英钠浓度往往需要进行监测。1．根据用药后的非线性动力学方程上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度给药速率函数多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入和消除到达平衡，血为稳态水平Css。于是dc/dt=0，则当给药速率R很小,CSS速率呈线性，便随着R增加逐步呈非线性药物R接近Rmax，达到酶饱和时，CSS急骤上升。2、利用R和R/Css的关系式：3、利用双倒数公式：第四节非线性药物吸收药物的吸收过程至少有两三种机制参与，被动扩散和主动转运。而主动转运又分为主动吸收和主动外排。大多数药物的吸收是通过在小肠粘膜的被动扩散进入到血液的；一部分药物的吸收是靠主动转运完成的，如β内酰胺类抗生素和ACE抑制剂依那普利等可通过肠粘膜上皮细胞腔面的寡肽转运蛋白PEPT1的摄取而得到吸收；另一些药物在进入肠粘膜上皮细胞或血液后又通过P-gp或MRP等转运蛋白分泌至肠腔。第五节非线性药动学的研究进展一、最近发现的一些非线性消除的药物近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报静注0.2mg/kg,0.4mg/kgand0.8mg/kg三种剂量的半衰期分别为0.61,0.72and1.07h，其AUC增大的比例超过剂量增加的比例，MRT也随剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生物药voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine,(fluvastatin),抗癌药表皮生长因子抗体C225、DNA拓扑异构酶抑制剂NB-506等，和HIV-1逆转录酶药Efavirnz等。二、其它因素引起的药物非线性消除现象三、新技术在非线性药物动力学研究中的应用在研究手段上也不断有新方法出现，如HPLC/MS/MS技术对抗HIV药茚地那韦（Indinavir）的非线性代谢行为进行了研究。三组受试者在静注16mg6原子氘标记药物（D6）的同时，分别静注400mg、800mg、和滴注16mg的非标记药物（D0）,结果发现滴注D016mg对D6药动学几无影响，而静注400mg,800mg后D6的血药浓度显著增高，且以800mg剂量为最高。四、药物的非线性结合研究除了对吸收和代谢方面的研究外，最近也注意到了蛋白结