无菌液体制剂

关于无菌液体制剂第1页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三学习目的掌握输液、粉针剂、眼用液体制剂定义、特点、常用溶剂及附加剂了解质量要求掌握质量控制方法熟悉生产工艺流程了解常用设备第2页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三第三节大容量注射剂一、概述大容量注射剂简称输液，系指供静脉滴注用的大体积注射液。除另有规定外，一般不小于100ml种类：电解质输液营养输液血浆代用品第3页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三工艺流程P143三条主线水容器药液灌装是三者融合的关键部分关注洁净度要求与原因第4页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（一）输液的分类电解质输液用以补充体内的水分和电解质，调节酸碱平衡常用有氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液营养输液营养输液通过静脉途径为不能正常进食或超高代谢的患者提供人体必需的碳水化合物（糖）、脂肪、氨基酸、维生素以及微量元素等营养素包括氨基酸输液、静脉脂肪乳、复方维生素注射液等第5页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（一）输液的分类胶体输液用以调节体内渗透压常用有多糖类、明胶类、右旋糖苷含药输液替硝唑、苦参碱等输液第6页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（二）输液的质量要求pH：应力求接近血液的pH渗透压：等渗和偏高渗无抑菌剂无菌、无热原、澄明度（此三项要求更高）第7页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三二、输液的制备（一）输液容器的洗涤1输液容器的种类瓶型和袋型玻璃瓶：中性玻璃塑料瓶：聚丙烯袋：聚氯乙烯或复合膜第8页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三玻璃瓶输液组成输液瓶橡胶塞：丁基橡胶铝盖第9页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三2洗涤岗位的洁净度要求普通10万精洗1万正压18～2645～65（能达到吗？）第10页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三3洗涤常用设备水洗、酸洗、碱洗超声洗涤效果好丁基橡胶：免洗型，只需再次消毒即可洗涤设备：胶塞清洗机、理瓶机、洗瓶机第11页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三4洗涤岗位职责（参见安瓿洗涤岗位）5洗涤操作过程水准备机器调试检查开机：关注效果及是否有异常停机第12页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（二）配液与过滤三级过滤法粗滤、精滤和终端过滤配液到灌装结束不宜超过4小时（原因是什么？）细菌繁殖与时间的关系细菌数量与灭菌时间的关系第13页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（三）灌封1灌装岗位的洁净度要求灌装操作室1万，灌装及加胶塞100级轧铝盖10万，正压，18～26，45～652灌封设备连动生产线：灌装机、塞胶塞机、轧铝盖机灌装：量杯式负压、计量泵注射式、恒压流量计第14页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三3灌封岗位职责4灌封操作过程灌封：开机前准备→开机→停机加塞轧盖第15页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（四）灭菌1洁净度要求：一般生产区要求2灭菌常用设备热压灭菌柜和水浴式灭菌柜3灭菌岗位职责4灭菌操作过程开机前准备工作、装料、程序启动、灭菌结束、清洁保养第16页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（五）质量检查1可见异物：大于50um2不溶性微粒3热原与无菌检查4其他检查：含量、PH、渗透压第17页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（六）包装贴标签：检查品名、批号、日期、使用注意事项、制造单位等项目装箱包封送入仓库第18页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三三输液生产过程中容易出现的问题及解决办法三大问题澄明度：微粒（炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸、结晶）染菌：霉团、云雾状、混浊、产气热原：热原反应第19页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三澄明度原料与附加剂输液容器与附件生产工艺以及操作医院使用时的一次性注射装置第20页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三澄明度原料与附加剂：质量优先输液容器与附件：优质材料生产工艺以及操作：遵循SOP医院使用时的一次性注射装置:终端滤器第21页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三染菌生产过程污染：SOP灭菌不砌底:SOP瓶塞松动:优质标准容器、胶塞、铝盖；性能良好机器第22页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三热原水染菌灭菌不及时原料不良第23页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三实例分析P150Question配制方法？“三加”一般指什么？过滤方法采用什么过滤？第24页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三第四节粉针剂简称粉针，是指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物。用适宜的注射用溶剂配制后注射。种类：无菌粉末分装针剂和冷冻干燥针剂第25页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三一无菌分装制品（一）原辅料质量要求粉末无异物细度结晶均匀合适无菌无热原第26页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三一无菌分装制品（二）分装车间的洁净度要求18～26相对湿度控制在分装产品的临界相对湿度以下100级按规程确保无菌环境第27页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（三）制备过程工艺流程洗瓶→灭菌→分装→加塞→压盖→检查→贴签第28页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（三）制备过程药物准备分装容器及附件处理分装：P152灭菌和异物检查：耐热灭菌贴签与包装第29页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（四）无菌分装粉针剂生产中可能存在的问题和解决办法1装量差异：颗粒均匀性和流动性2不溶性微粒：环境污染3无菌：容器、环境、原料污染4吸潮现象：环境湿度、封口不严5检漏：耐热产品可通过灭菌柜检漏，不耐热用亚甲篮水溶液检漏（如何做？）6贮存：优质胶塞第30页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三二冷冻干燥制品冷冻干燥粉针剂简称冻干粉针剂，系将药物制成无菌水溶液，以无菌操作法灌装，经冷冻干燥后，在无菌条件下密封制成，临用时加无菌注射用水溶解后使用。第31页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（一）冷冻干燥制品的特点可避免药品因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后迅速溶解；含水量低，干燥在真空中进行，不易氧化制备中污染机会少，产品中的微粉杂质少；产品剂量准确外观优良。第32页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三第33页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（二）冷冻干燥设备冷冻干燥机组冷冻箱真空冷凝器真空系统热交换系统制冷系统仪表控制系统第34页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（三）冷冻干燥制品的制备过程确定冷冻产品的最低共熔点低共熔点：水溶液冷却过程中，水和溶质同时析出结晶混合物时的温度。工艺过程三步：冻结（预冻）一次干燥（又称升华干燥）二次干燥（又称解析干燥）第35页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三1冻结（预冻）速冻法：－45度以下，结晶细而多慢冻法：结晶少而粗4％～15％稀溶液低于共熔点10～20度第36页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三2一次干燥（又称升华干燥）维持冻结状态真空减压，低于该温度下水的饱和蒸汽压冰晶直接升华效果去除90％水分一次升华反复预冻升华法：共熔点低，或结构复杂而粘稠难于冻干的制品，如蜂蜜、蜂王浆。第37页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三3二次干燥（又称解析干燥）进一步去除残留水分控制水分0.5～3%之间残留水分会为微生物繁殖＆化学降解提供条件第38页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（四）冷冻干燥添加剂防止绒毛状飞散，维持团块结构提高水中复溶性增加稳定性常用添加剂甘露醇、葡聚糖、乳糖维生素E、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、牛血清白蛋白、甘氨酸第39页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（五）冻干粉针剂的工艺过滤、灌装、冻结、升华、干燥、封口均在100级中进行托盘冻结干燥和西林瓶冻结干燥具体步骤：药液配制→过滤→灌装→冻干机装载→冷冻干燥→封口→轧盖第40页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（六）冻干粉针制备过程中可能存在的问题和解决办法1产品外形不正常外形不饱满：加填充剂、反复预冻升华萎缩（泡坑、塌陷、空洞）：干燥不砌底升华随水蒸汽飞散：固体物质少，加填充剂2产品含水量不合要求药液过厚、热量不足、真空度不够、冷却温度偏高3喷瓶预冻温度过高，产品不结实，升华时供热过快，调整4不溶性微粒问题环境控制第41页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三实例分析三个处方注射用辅酶A注射用苯巴比妥钠注射用细胞色素C处方分析制备方法：冷冻干燥法、结晶法工艺注意事项第42页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三第五节眼用液体制剂一眼用液体制剂概述供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。分类：滴眼剂：澄明溶液或混悬液洗眼剂：灭菌液体制剂眼用注射剂：无菌制剂第43页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三二滴眼剂概述（一）滴眼剂质量要求无菌:加抑菌剂PH6～8（眼睛耐受5～9）渗透压（耐受相当于0.6~1.5%氯化钠溶液渗透压）不溶性微粒：均匀细腻（混悬液）粘度：4.2～5.0Pa.s第44页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（二）滴眼剂的原辅料1原料：注射用标准2溶剂注射用水注射用油：花生油、橄榄油、蓖麻油附加剂PH调整剂：稳定，减少刺激性渗透压调节剂：耐受性抑菌剂：无菌助悬剂与增稠剂：粘度与滞留第45页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三（三）滴眼剂的制备工艺流程三条线：塑料瓶成型、洗涤、灭菌注射用水制备药液的配制与过滤融合灌装质检包装第46页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三三滴眼剂的制备眼外伤滴眼剂不得加抑菌剂（无菌制备）按输液方法制备通常过滤除菌1万级环境第47页，讲稿共50页，2023年5月2日，星期三三滴眼剂的制备（一）容器的处理:玻璃、塑料（常用吹制）（二）配制：溶解法、混悬法、乳化法半成品