第三章灭菌与无菌制剂

第三章

灭菌制剂和无菌制剂7/2/20231第一节概述第二节注射剂第三节注射剂的制备第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂第七节其他灭菌与无菌制剂第八节灭菌与无菌制剂新进展7/2/20232第一节概述基本概念灭菌（sterilization)：Anoperationwhichrendersanorganismunabletoprocreate.用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病、非致病微生物繁殖体、芽孢的手段7/2/20233灭菌法（techniqueofsterilization)杀灭或除去所有致病、非致病微生物繁殖体、芽孢的方法或技术7/2/20234无菌（asepsis，sterility)在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物无菌操作法（aseptictechnique)：Aseptictechniquereferstoaprocedurethatisperformedundersterileconditions在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术7/2/20235防腐（antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段（抑菌）抑菌剂（防腐剂）对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质7/2/20236消毒（disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段消毒剂对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质7/2/20237一、灭菌制剂与无菌制剂药物制剂规定无菌制剂

不得检出活菌非规定无菌制剂（限菌制剂）

限定染菌的种类与数量7/2/20238灭菌制剂

采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂无菌制剂采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂7/2/20239无菌劳制剂注射元用制纠剂眼用物制剂植入德型制递剂创伤折用制列剂手术漂用制纲剂注射最剂、浆输液散、注恭射粉篇针滴眼喉剂、青眼用馅膜剂烂、软猪膏剂遣、凝甩胶剂植入毙片溃疡励、烧饲伤及打外伤写用溶仓剂止血胜海棉蒙、骨肉蜡6/扫26异/2楚02协310二、亦灭菌泽与无级菌技萌术目的提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效6/阿26乐/2上02壳311灭菌方法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法过滤除菌法热灭菌法射线灭菌法干热灭菌法湿热灭菌法气体灭菌法化学药剂灭菌法6/械26拆/2富02灾312（一胃）物嫩理灭草菌技谢术利用闪蛋白顺质、窗核酸径具有沟遇热宵、射汇线不洽稳定恐的特挥性，采用取加热独、射题线和违过滤退方法，杀轮灭或纷除去议微生扔物的亏技术（物樱理灭阳菌技夜术）热灭驰菌法射线收灭菌艺法过滤百灭菌妈法6/毕26酱/2张02碧3131.热灭高菌法干热交灭菌旧法湿热惊灭菌续法1）干救热灭顿菌法在干魄燥环姓境中等进行偷灭菌秒的技韵术火焰个灭菌妇法干热括空气角灭菌悦法灭菌化温度嚼、时崇间：13伙5-宇14愿5℃，3-替5h16悼0-吩17虎0℃，2-忆4h18亮0-边20伍0℃，0.肃5-辜1h6/呆26锅/2块02梳314（1）火砖焰灭戏菌法用火广焰直惜接灼竿烧灭牧菌的滥方法适用抹：耐火败焰材沾质（金笛属、界玻璃给及瓷复器等回）的物诱品、沙用具不适馋合：药品6/炼26鞠/2蜂02方315（2）干锈热空莫气灭幻玉菌法高温帅干热旋空气字灭菌峡的方右法适用海：耐高念温玻注璃、谣金属鹿制品不允宴许湿陪气穿楼透的但油脂疫类（油尘性软毙膏基难质、精注射糕用油盆等）耐高秆温粉均末化皱学药硬品不适并于：橡胶铅、塑宵料、翅大部杰分药奔品6/沉26喷/2租02呈3162）湿狸热灭英菌法用饱和糊蒸汽良、忙沸水或流通照蒸汽进行匪灭菌州的方梁法热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法6/软26秒/2呜02衣317Au部to脑cl赛av作in峡g：st辆er宰il辞iz跌at粉io孕n盏of沃m侄at调er俊ia拨ls炮b割y招st笑ea食m涨un哲de描r联pr楼es励su岗re夕.An要a炸ut话oc括la傅veis扯a忠d割ev固ic铺e象to才s散te票ri画li毯ze筛e奖qu披ip壁me偷nt庙a亲nd尿s把up耗pl乌ie镜s形by裁s廊ub殊je苏ct叛in撒g仅th披em握t赏o饥hi李gh耀p世re装ss允ur柏e惕st偶ea头m山at牢1孙21帖°C颠o耕r司mo寨re（in浇ve滨nt亭ed牢b蔽y阳C.Ch凯am去be预rl杏an扑din管1斧87芽9.（1）热响压灭众菌法高压聚饱和礼水蒸纹气加热觉杀灭绪微生师物的镜方法（杀悦灭所琴有细从菌繁虹殖体晕、芽卵孢）适用垦：耐高甘温、吉高压论蒸汽药物暮制剂裙、玻高璃容馆器、案金属模容器弯、瓷按器、厘橡胶讯塞、练滤膜甚过滤辽器等6/诞26规/2抗02怜318灭菌辱温度（蒸图气表贩压）和时后间11拿5℃俱(6替7k艇Pa爹)×跃30抢mi篇n12解1℃杜(9对7k哈Pa转)×王20工mi盼n12仔6℃做(1数39拨kP洋a)屋×1绘5m床in6/追26从/2朽02察319影响哥因素微生析物的蛛种类康和数忘量耐热鸭、压嗓次序籍：芽孢柜＞繁表殖体恋＞衰潮老体微生胆物数芝量↓顶，灭凉菌时拦间↓6/熟26碧/2描02层320蒸气置性质影响蛮因素6/兼26滴/2创02锦321药物摇性质柿和灭豪菌时咳间灭菌性温度垂愈高冤，灭淡菌时喝间愈罚长药品喷被破湖坏可味能性镜愈大原则订：达到著有效忆灭菌进前提腹下，廉尽可来能降恩低灭趟菌温蹲度、轿缩短笋灭菌测时间.影响拢因素6/烛26鸟/2劝02辨322其他介质pH值中性熔最耐疗热碱性耻次之酸性纤最弱介质骡的营断养成核分抗热伶性强营养跟高影响须因素6/晓26袜/2维02陡323（2）流裂通蒸迁气灭阅菌法常压老下，廊采用10吸0℃流通辆蒸汽加热脑杀灭括微生仪物的锅方法灭菌就时间扔：30－60音mi焰n.适用：消然毒、兔不耐修高热包制剂域灭菌不能页保证淡杀灭江所有皮芽孢懂，非胀可靠窝灭菌嫁法6/墨26财/2斜02族324（3）煮动沸灭肌菌法将待玩灭菌愈物品梳置沸那水中岸加热稀灭菌被的方秩法时间株：30－60庄mi嫌n灭菌破效果嗓较差注射降剂、言注射喷针等妻器皿挪消毒必要尤时加挣入适宵量抑菌旨剂（三握氯叔划丁醇蒙、甲猛酚、丙氯甲乏酚等联）以提甚高灭跌菌效柿果6/善26喉/2上02译325（4）低秤温间牛歇灭拒菌法将待迁灭菌纹物置60－80祸℃水、司流通凑蒸气坦中加堂热60马mi真n，杀跌灭微赤生物笋繁殖陷体，室温24皂h，待牧灭菌多物中而芽孢渔发育妄成繁隔殖体绢，再吸次加拍热灭敲菌、汇放置失，反垦复多共次，帅至杀胁灭所跟有芽谋孢适用席：不耐慈高温耳、热瓣敏感找物料微和制牺剂缺点育：费时描、工竿效低原、灭保菌效销果差适量客抑菌嗓剂可址提高厚灭菌淡效率6/迁26县/2袭02陡3262.射线再灭菌尿法采用辐射包、微唯波和紫外输线杀灭资微生抢物和反芽孢妨的方确法辐射烂灭菌效法微波慰灭菌弊法紫外苦线灭感菌法6/拌26兼/2匹02疼3271）辐银射灭殖菌法采用技放射嘉线同值位素舱（60Co、13稍7Cs）放劈燕射的γ射线刊杀灭林微生和物、竖芽孢懂的方怎法适用挎：热敏哈物料改、制尺剂灭墨菌常用竹：维生辫素、薪抗生迈素、躬激素谜、生割物制包品..关.辐射凭灭菌扇剂量取：25把kG父yGy(戈瑞)-怒--射线获剂量蔽单位忙，即1k举g被辐免照物桥质吸泄收1焦耳椅的能袍量为1戈瑞.6/拴26轿/2姑02您328优点魂：不升芽高产言品温露度穿透漆力强灭菌移效率肢高缺点底：设备时费用喇较高操作炕人员镇潜在赌危险对某才些药帽物（晕特别芝溶液泥型）昨可能中产生找药效吃降低尽或产迹生毒性层、发库热物论质等6/取26祝/2绣02仿3292）微架波灭汇菌法采用盏微波呜（频懒率30宪0M圆Hz絮-3蛙00斥kM执Hz鹅)照射镇产生伍的热尖能杀惯灭微位生物奴、芽残孢的幻玉方法适用括：液体蒜、固盗体物骡料对固东体物帜料具唤干燥责作用特点乖：微波透穿透侨到介魔质、寄物料是内部讲，介昂质、物料怒表里箩一致崇加热低温逗、常拆压、献高效俯、快悠速、条低能村耗、社无污励染易操叮作、萍易维福护、罩产品誉保质卧期长仅等特代点6/量26熊/2眼02童330原理高频府电磁构场作伯用，所极性炎分子君取向起按交垂变电各磁频比率不虫断变茂化运躁动、议相互子摩擦蓬产生迟热量微波伙杀菌毕机理热效腊应—使微贼生物押蛋白京质变器性失轰活非热金效应—干扰絮微生锄物正凶常新防陈代俱谢，陈破坏蛛微生策物的益生长凡环境低温约（70授-8裂0℃）即歼可杀育灭微挖生物强，不姿影响柄药物膛稳定切性6/佛26彩/2搁02轮3313）紫导外线桶灭菌运法用紫膀外线恭（能械量）割照射既杀灭接微生衔物和敬芽孢揭的方诉法灭菌葡波长挥：20号0-毁30眨0n榴m（最瞒强灭块菌力状波长25差4n臂m）适用支：照射脆物表轻面灭促菌、澡无菌捉室空烫气、喂蒸馏姓水不适赚合：药液易灭菌拖、固进体物活料深俯部灭惰菌6/无26崭/2凑02布332灭菌纲机理企：紫外尽线导览致核拔酸蛋匠白变蒸性使空楼气中备氧气板产生虽微量姥臭氧紫外午线穿兄透能如力弱泄，并屡能被养普通坚玻璃痒吸收市，装轿于普叉通玻柴璃容科器中鹊的药糟物不绵能用队紫外桥线灭坡菌紫外思线对将人体唤有一顿定的帐伤害奸，照克射过筹久易州引起打结膜雪炎、速红斑会及皮蜜肤烧取灼6/麻26彻/2掠02圣3333.过滤遮灭菌济法采用寇过滤猫法除复去微寇生物租的方舒法机械狐除菌余方法——除菌裳过滤无器适用戴：热不岭稳定残药液疑、气床体、源水等夏物品崖灭菌对灭塑菌用叮过滤虑器要鄙求较缸高常用振过滤跟器：0.喂22似µm微孔符滤膜块器、0.史3常µm旦G6垂熔劳玻璃枕滤器6/铅26淘/2假02中334（二刘）化咐学灭柴菌法用化邻学药耀品直鲜接作描用于唉微生异物而桂将其乱杀灭衔的方挂法杀菌素剂：对微某生物促具有挪触杀欣作用较的化它学药鄙品气体尾、液泊体杀币菌剂杀菌虽剂只理对微顿生物奋繁殖盾体有侨效，炮不能脂杀灭渗芽孢杀菌贪效能决定馋于微吴生物纪种类桐与数稼量物体服表面叠光洁锻度多孔稀性杀菌买剂性队质6/丈26阴/2取02舱335气体斧灭菌朗法：环境锋消毒屯、不丹耐热证医用穗器具肥、设团备设辆施等豆消毒粉末但注射券剂消没毒常用预气态骨杀菌播剂环氧饭乙烷扛、甲粮醛、随丙二毁醇、改甘油撑、过氧讲乙酸药液育灭菌争法作为熊其他战灭菌干法的诉辅助历措施适用丑：皮吊肤、储无菌挡器具警、设助备消裂毒常用什消毒付液：75太%乙醇圾、1%聚维棉酮碘落溶液果、0.平1-政0.乒2%新洁榴尔灭吧溶液拐、酚命或煤杨酚皂常溶液唇等6/别26志/2蜘02蒙336（三被）无遮菌操侨作法整个长过程协控制艘在无嫌菌条哗件下振进行舱的一见种操亮作方打法适用竭：不耐侧热药蔑物注估射液屑、眼仅用制慈剂、摊皮试润液、胡海绵瓶剂、拨创伤这制剂勇的制冻备无菌搜操作柄法：无菌拢操作创室灭友菌、睁无菌躺操作惕两个胶环节6/览26糊/2堡02麻3371.无菌才操作颂室的私灭菌紫外恶线、谢液体催、气悠体灭亿菌法常用狸甲醛俱溶液农加热课熏蒸钳法6/缺26李/2层02民338re味fe猛rs不t爬o蹲a基pr越oc哄ed堪ur榴e茎th狭at搅i私s脉pe蜓rf柱or狂me靠d恼un披de病r恋st苏er茎il篮e亲co傲nd穴it卖io镰ns2.无菌吧操作（as篇ep卖ti肠c合te鹊ch撤ni冠qu似e）无菌弟操作摇的场龄所无菌怖操作黄室、状层流岸洁净挡工作势台、热无菌暗操作茶柜无菌始操作窄的所萄用物段品、戚器具借、环恨境操作斗人员6/萍26胡/2鞭02日339D值：一定环温度用下杀扮灭90蛾%微生耀物（帐或残晃存率刻为10勾%）所牛需的著灭菌总时间lg灶N0-l袄gNt=kt/豪2.互30笋3杀灭裹微生啄物复妻合一穗级动略力学告过程t裁=鱼2.隐30乓3/k(l歼g1凭00怠-l鞠g1餐0)=尊2.什30著3/挖k型=颜DdN劫/d枪t=-kN（四屡）灭径菌参姨数（F值和F0值）D值：降帽低被升灭菌戚物品废中微俊生物晋数至斧原来1/椒10或降槽低一箭个对且数单勒位（lg泰10广0降至lg夏10）所脂需的诞时间6/富26搜/2求02蔬340灭菌方法微生物温度介质或样品D值（min）蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌121注射用水3.0蒸气灭菌产芽胞梭状芽孢杆菌1055％葡萄糖水溶液1.3干热灭菌枯草芽胞杆菌135纸16.6红外线灭菌枯草芽胞杆菌160玻璃板18秒不同美灭菌蚀法不肿同微罩生物驳不同新制剂兔组分安的D值6/不26歉/2的02欠341降低洒一个lg惑D值所扶需升班高的仇温度,即灭倚菌时尼间减陪少到丽原来斑的1/闻10所需迅升高会的温铃度.Z值Z＝(T2－T1)／(l四og糖D2－lo指gD1)6/锻26坐/2涉02逼342F值在一牺系列散灭菌婚温度遍（T）下数给定Z值所鼓产生形的灭非菌效裂力与固在参名比温赤度（To）下央给定膜的Z值所所产生期的灭庸菌效针力相艇同时挂，To温度邮下所她相当误的灭贺菌时梳间.常用铲于干踢热灭写菌，Z=洋20悬℃,单位芝：mi茧n6/蚂26吉/2弊02擦343物理F0值数危学表岗达式贝：生物F0值数宾学表址达式湿：F0=D12颠1℃×(湿lg交N0-l恼gNt)为灭愉菌后采预计版达到劣的微晓生物素残存忧数，涌即染及菌度貌概率.F0值在一渴定灭始菌温条度（T）、Z值为10岔℃所产短生的摔灭菌戚效果谊与12佩1℃、Z值为10负℃所产加生的大灭菌叠效果获相同识时所冰相当廊的时同间6/逼26次/2岩02秤344F0值特侧点F0值仅播限于游热压葡灭菌，生兆物F0值相色当于12梳1℃热压脊灭菌待时，场杀灭辽容器息中全绸部微耗生物戏所需柳要的长时间F0值体配现了姿灭菌嘴温度尽与时救间对猫灭菌格效果益的统闷一，屈数值万更为摄精确臣、实剪用.为确牛保灭欢菌效铜果，痰适当妖增加最安全龟系数模，一缓般增烂加理红论值关的50寻%6/规26教/2扬02掀345影响F0值因搞素容器笔大小拍、形数状，尚热穿驴透性灭菌背产品定性质咬，装晌量容器记在灭范菌器欠内位做置及对数量6/存26偿/2掏02惰346灭菌总验证生物香指示拦剂—活微塑生物驴制品湿热房诚灭菌，嗜躲热脂倾肪芽背孢杆挥菌孢开子；干热铁灭菌，枯挺草芽叛孢杆址菌孢男子指数取存活线曲线ex弊po竞ne昆nt优ia冰l察su束rv搂iv家al逆c畅ur划ve化学证指示鹿剂—利用惕某些椒熔点园正好棉是灭咽菌所惠需温棉度的仪化学旬药品既作指响示剂航：升搅华硫金（11宵5℃）、帮安替红匹林泰（11画0－12仙0℃）、冈碘仿包（11再5℃）、诊氯基招比林鼻（10趴7－10箩9℃）、脖苯甲茂酸（12顽1℃）等粗，并歉可加笨着色次剂（朋亚甲布蓝、歌甲紫储等）原以便鞠于观案察6/工26孕/2僚02忆347（一百）概吗述三、兰空气州净化封技术空气蒸净化：创水造洁馅净空善气为躲目的道的空杏气调钻节措须施.空气厘净化技术岸：为丘达到单某种符净化截要求陡所采驼用的鱼净化可方法.工业伴净化—除去徒悬浮箱尘埃弊粒子生物准净化—除去按悬浮烈尘埃鞠粒子枝、微年生物6/次26否/2间02行348（二艺）空路气净翁化标软准1.含尘冠浓度：单辽位体众积空训气中键所含滥粉尘掏个数桐（计匙数浓超度）满或毫捆克量文（重惑量浓余度）6/扁26饶/2漂02议349洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15洁净关级别：每倘立方比英尺追中≥0.厦5μ消m尘粒磁最大课允许得数沉降休菌落快数：直彻径9厘米纳的双贪碟露艘置于与空气坦中0.案5h后落塌下的粱菌的住个数洁净形室的娱净化叼度标世准6/窜26哀/2炮02幻玉350（三纹）尘俗埃浓旦度测揭定方稍法、哪无菌诞检查棵法1.尘埃蔑浓度痛测定析方法（1）光贿散射虏式粒石子计乐数法（2）滤店膜显椒微镜旬计数置法（3）光沉电比粉色计役数法2.无菌关检查栗法（1）直今接接辽种法（2）薄贸膜过害滤法6/雹26循/2木02便351（四立）空靠气净读化技熄术1.过滤援方式（1）表宗面过犁滤还（2）深茫层过诉滤6/乔26助/2养02挠3522.过滤肥机理点与影口响因逗素过滤猪机理耀：（1）拦隙截作却用砍（2）吸寸附作尿用影响界因素担：粒径鹅、过掩滤风魄速、氏介质虾纤维伙直径夜和密董实性讲、浮月尘6/瞒26垦/2哭02以3533.空气厘过滤领器及强其特豆性（1）空沸气过拐滤器板式妖过滤量器—初效胡过滤奴，预签过滤价器,d似>5m契式息过滤拔器—中效缝过滤,d个>5m袋式魔过滤壤器—中效藏过滤,d稼>5m折叠浑式过涉滤器—高效观过滤,d问>5m6/堆26姜/2碍02正354（2）空忧气过陪滤器欲的特年性1）过姓滤效填率()单个舍过滤雕器=1念-C2/C1C1，C2过滤风前、寨后空奏气含欣尘量.多级慈串联趴过滤步器=(轮C1-C划n)兽/C1=1燃-(透1-1)(烦1-2)逼(1雀-n)2）穿薄透率(k知)和净亚化系济数(kc)⑴穿透组率：过滤砌后、任过滤什前空商气含劝尘浓少度比k=汉C2/C1=1丑-⑵净化梨系数：过念滤前撒、过正滤后厚空气抵含尘晃浓度队比kc=1轨/k悦=昂C1/C26/绝26障/2云02嚼3553）容率尘量丹：过会滤器钞允许躬积尘旁的最粘大量一般盲容尘磁量定昂为阻力疏增大底到原威来的尽两倍县或过烫滤效桌率降紫至初娃值的85厕%以下伯的积促尘量6/摊26敢/2成02劳356（五辈）洁哀净室染的设绢计生产伏区域离洁净强度要放求：一