抗菌药物临床应用及研究进展

关于抗菌药物临床应用及研究进展第1页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗生素没有被发现以前，感染性疾病一直是人类的头号杀手，医院外科手术感染的死亡率高达50%以上，产妇感染的死亡率更高。40年代，青霉素作为第一种应用于临床的抗生素，成功解决了临床上金葡菌感染这一难题。随后问世的大环内酯类，氨基甙类抗生素又使肺炎、肺结核的死亡率降低了80％。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。在被称为抗生素“黄金时代”的五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了1999年上升到2000万。世界卫生组织曾发出警告：“滥用抗生素将使人类回到无抗生素的时代。”第2页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三19thCentury:Noantibiotics21stCentury:Theendofantibiotics?20thCentury:Antibioticsas

“miracle

drugs”第3页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗菌药物的发展简史1928年Fleming发现青霉素1939年Florey和Chain制备青霉素1941年青霉素治疗成功—抗生素化疗的新纪元1935年Domagk—第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代1958年N.C.Sheehan合成了6-氨基青霉烷酸，于是开辟了生产半合成青霉素的道路。

1961年Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。

第4页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗菌药物有关基本概念抗菌药物：是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。抑菌药：仅有抑制病原体生长而无杀灭作用的药物。杀菌药：不仅能抑制病原菌的生长繁殖，而且具有杀灭作用的药物。抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。第5页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三最小抑菌浓度MIC

（minimuminhibitoryconcentration)在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。最小杀菌浓度MBC（minimumbactericidalconcentration)杀死99.9％的供试微生物所需的最低药物浓度。如果受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。----间隔给药代表药物:β-内酰胺类第6页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三

剂量依赖性杀菌效应：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关。----单次给药代表药物:大环内脂类、喹喏酮类、氨基糖甙类抗生素后效应（Postantibioticseffect,PAE)指细菌与抗生素短暂接触后在抗生素被清除的情况下细菌生长仍受抑制的现象。第7页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗菌药物的临床应用第8页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三1.常用药物2.如何选用抗生素第9页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三1.常用药物的应用抗菌素的分类按作用机制主要分为抑制：细胞壁DNA叶酸蛋白质第10页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抑制细胞壁合成：青、头孢、抑制剂复方、单环、碳青酶烯、糖肽（万古）。通过抑制细胞壁粘肽合成；抑制DNA合成：喹诺酮，甲硝唑。喹诺酮结合并抑制DNA螺旋酶；甲硝唑直接作用DNA使双螺旋结构不稳定，断裂；抑制蛋白质合成：氨基糖苷、四环素、大环内酯、克林霉素，结合到核糖体亚基（蛋白合成部位）。抑制叶酸合成：磺胺。无叶酸不能合成氨基酸及核酸；第11页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A.抑制细胞壁合成抗生素抑制细胞壁抗生素其他抗生素β–内酰胺类青霉素BLIC头孢菌素单环类碳青酶烯一代二代三代四代天然抗葡萄球菌氨基广谱第12页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-1.青霉素--分类青霉素天然抗葡萄球菌氨基广谱青霉素G青霉素V甲氧西林萘夫西林苯唑西林氯唑西林双氯西林阿莫西林氨苄西林羧苄西林替卡西林哌拉西林美洛西林第13页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-1-1.青霉素--分类天然青霉素：从青霉菌中分离而来；口服及IV两种剂型；对大部分需氧阳性菌有效（链球，但肠球耐药）；对少部分阴性、厌氧及非典型菌有效；今天90%以上金葡耐药。第14页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-1-2.青霉素--分类抗葡萄球菌（耐酶）青霉素：为解决产酶葡萄球菌而开发；由于它的结构特点，可抵抗金葡所产的青霉素酶；甲氧西林敏感金葡MSSA，表葡MSSE；甲氧西林耐药金葡MRSA，表葡MRSE；对阴性菌活性很小。第15页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-1-3.青霉素--分类氨基青霉素：包括阿莫西林及氨苄西林；氨基青霉素的分子比天然青霉素小易通过阴性菌外膜上的通道，故较天然及抗葡萄球菌青霉素更广；阴性：大肠、肺克、嗜血杆菌；绿脓、肠杆菌属耐药；阳性：链球菌、粪肠有效；金葡不如抗葡青霉素。第16页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-1-4.青霉素--分类广谱青霉素/抗绿脓青霉素：包括羧基青霉素和酰脲基青霉素；羧基青霉素：羧苄西林和替卡西林；酰脲基青霉素：美洛西林和哌拉西林；羧苄只有口服剂型；特别为绿脓感染而开发的；抗菌谱广，是青霉素中最广的；哌拉西林是酰脲基青霉素（有酰脲侧链），但同时又有氨基的母核，故抗肠球菌活性与氨基青霉素相似。第17页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-1.抑制细胞壁的其他抗生素头孢菌素：第18页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-1.抑制细胞壁的其他抗生素

头孢菌素抗菌特点：

革兰阳性菌革兰阴性菌 一代头孢 +++ +

二代头孢 ++ ++

三代头孢 + +++

四代头孢 ++ +++ 第19页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-1.抑制细胞壁的其他抗生素头孢菌素Cefaclor头孢克罗Cefamandale头孢孟多Cefonicial头孢尼西Ceforanide头孢雷特Cefatetan头孢替坦Cefoxitin头孢西丁Cefuroxime头孢呋辛Cefprozil头孢丙烯Loracarbef氯碳头孢二代一代三代四代Cefazolin头孢唑林Cefadroxil头孢羟氨苄Cefalexin头孢氨苄Cefalotin头孢噻吩Cefapirin头孢匹林Cefaradine头孢拉丁Cefixime头孢克肟Cefoperazone头孢哌酮Cefotaxime头孢噻肟Ceftazidime头孢他啶Ceftizoxime头孢唑肟Ceftriaxone头孢曲松Cefpodoxime头孢泊肟Ceftibulen头孢布烯Cefepime头孢吡肟Cefpirome头孢匹罗第20页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-1-1.抑制细胞壁的其他抗生素--头孢菌素第一代头孢菌素：此类抗生素的剂型单独口服，口服/IV或单独IV;能覆盖大部分革兰阳性菌，如：链球菌、MSSA；但对MRSA、肠球菌无效；对一些阴性菌有效，如：大肠、肺克；但对院内感染阴性需氧菌，如：绿脓无活性。第21页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-1-2.抑制细胞壁的其他抗生素--头孢菌素第二代头孢菌素：口服及IV;较一代头孢抗G-活性改善，保持某些G+活性，但对MRSA及肠球菌无活性；保留一代的G-活性，增加了对克雷伯、流感嗜血、卡他莫拉的活性；一般而言，二代对院内感染阴性菌活性不好；头孢西丁、头孢替坦（皆为IV）对厌氧菌有相当活性，故常用于可疑厌氧菌感染治疗。第22页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三第三代头孢菌素：抗需氧G-菌谱最广，但失去了某些G+活性，如：链球及金葡等。所覆盖的G-如：嗜血杆菌，较二代更强；对肠道细菌活性很强；某些IV制剂如：他定，能覆盖绿脓；不能覆盖肠球菌。A-2-1-3.抑制细胞壁的其他抗生素--头孢菌素第23页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-1-4.抑制细胞壁的其他抗生素--头孢菌素第四代头孢菌素（头孢吡肟）：

IV制剂，结构类似他啶与噻肟相加；G-活性与三代相似，G+有改善，但对肠球菌无活性；对厌氧菌无活性；对绿脓仍有活性。第24页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-2.抑制细胞壁的其他抗生素β–内酰胺酶抑制剂复方（BLICs）：β–内酰胺酶抑制剂开发对抗β–内酰胺酶；抗生素部分与PBP结合，抑制剂与β內酰胺酶结合；BLICs阿莫西林/克拉维酸替卡西林/卡拉维酸氨苄西林,头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦第25页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-3.抑制细胞壁的其他抗生素单环类（氨曲南）：指只有一个环，而不是其他有两个环；机制是与PBP作用后诱导细菌形成长的丝结构；抗菌谱有限，只对G-有活性，包括院内感染G-，如：绿脓；目前只有一个品种：氨曲南。第26页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-4.抑制细胞壁的其他抗生素碳青霉烯类：包括伊米培南及美罗培南；IV给药，菌谱最广；活性包括：大部分G+菌含MSSA，大部分G-（含院内菌）如绿脓，肠杆菌属；厌氧菌包括脆弱类杆菌、梭菌属；最常见耐药机制使产β–内酰胺酶（碳青霉烯酶）及孔蛋白改变；伊米培南在肾脏代谢有毒性，加西司他丁抑制肾脏的肾肽酶酶；美罗培南无需肾酶抑制剂。第27页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2-4.其他抑制细胞壁合成抗生素这一类指不属于β–内酰胺的糖肽类；机制是细菌壁前体从而抑制转化为细菌细胞壁；包括：万古、替考拉宁；万古抗菌谱有限，只对需氧G+及某些厌氧菌有活性；几乎对所有G+有活性，尤其表葡、MSSA、肠球菌，然而一些肠球菌出现耐药称为VRE(Vancomycin–ResistantEnterococci)；万古对引起伪膜性肠炎的厌氧菌艰难梭菌有强大活性；万古用于治疗MRSA，但出现耐药报告；这些细菌称为VISA(Vancomycin–IntermediateS.Aureus)或VRSA(Vancomycin–ResistantS.Aureus).第28页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三A-2.总结除青霉素家族外，其他干扰细胞壁合成的还有：头孢菌素、酶复方、单环、碳青霉烯及糖肽类；根据抗菌谱头孢分为四代：G-

覆盖随代，而G+菌覆盖（四代除外，G+)；由于产β–内酰胺酶细菌，医师选用酶抑制剂复方；单环氨曲南覆盖有限，只对G-需氧菌有活性；碳青霉烯抗菌谱广：大部需氧G-，G+及一些厌氧菌；糖肽类（万古、替考拉宁）对几乎所有需氧G+有活性（VRE除外）。第29页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三B.抑制DNA合成的抗生素包括喹诺酮、利福平及甲硝唑；喹诺酮抑制DNA螺旋酶不能形成双螺旋；利福平抑制DNA合成；甲硝唑直接与DNA结合使双螺旋不稳定、断裂。第30页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三B.DNA合成抑制剂DNA合成抑制剂喹诺酮甲硝唑利福平NalidixicAcid（奈啶酸）Cinoxacin（西诺沙星）Norfloxacin（诺氟沙星）Ciprofloxacin（环丙沙星）Ofloxacin（氧氟沙星）Sparfloxacin（司帕沙星）Lomefloxacin（洛美沙星）Fleroxacin（氟罗沙星）Pefloxacin（倍氟沙星）Amifloxacin（安氟沙星）Levofloxacin（左氟沙星）Trovafloxacin（曲伐沙星）Grepafloxacin（格帕沙星）Moxifloxacin（莫西沙星）第31页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三B-1.喹诺酮喹诺酮：口服及IV；大部分G-及一些G+（链球及MSSA）；绿脓在第一疗程就可发生耐药使得治疗失败；厌氧菌一般来讲相当耐药，新一代有活性；在尿中高浓度排出；用于治疗生殖泌尿系统感染。第32页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三B-2.其他DNA合成抗生素其他DNA合成抑制抗生素：利福平及甲硝唑；利福平覆盖许多G-菌，如：大肠、绿脓、变形、克雷伯及一些G+菌；甲硝唑只抗厌氧菌；甲硝唑常与其他合用，如腹腔感染与庆大霉素。第33页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三C.抑制蛋白质合成的抗生素Proteinsynthesisinhibitors蛋白合成抑制剂Tetracyclines四环素类Macrolides大环内酯类Aminoglycosides

氨基糖苷类Tetracycline（四环素）Doxycycline（多西环素）Minoccline（米诺环素）Demeclocycline（去甲金霉素）Gentamicin（庆大霉素）Tobramycin（妥布霉素）Netilmicin（奈替米星）Streptomycin（链霉素）Amikacin（阿米卡星）Neomycin（新霉素）Erythromycin（红霉素）Clarithromycin（克拉霉素）Azithromycin（阿奇霉素）Clindamycin克林霉素Spectinomycin大观霉素Chloramphenicol氯霉素第34页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三C.抑制蛋白合成的抗生素（续）这一类药物是抑制合成蛋白的核糖体；抑制细菌核糖，对人核糖无作用，因为两者核糖体结构有差别；这一类大部分（如：四环、大环、克林、氯霉素）都是抑制剂，即使细菌停止生长，不能杀死，将抗生素停用后又可生长。而氨基糖苷类具有杀菌作用。第35页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三C-1.四环素有一个含四原子的环的结构；G+菌如肺炎链球菌及MSSA，但不含肠球菌及B群链球菌；流感嗜血杆菌敏感，但大部分G-需氧菌耐药；抗厌氧菌四环素类不同，以强力霉素最强；四环素类仍是对支原体、衣原体、立克次体感染最佳治疗；半衰期最长的是强力霉素及米诺环素；第36页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三C-2.氨基糖苷类是一类大而多环分子结构，是通过细菌的氧依赖机制而进入菌体内；故只对需氧菌有效；只有IV；能覆盖需氧G-菌；G+菌有限，故极少单独使用；与β–内酰胺合用时，破坏细胞壁，易进入细胞内发挥杀菌活性，称为“协同作用”；“协同作用治疗”在临床上对严重的G-、G+菌感染，如肠球菌感染非常重要；第37页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三C-3.大环内酯类由多元化结合糖结构，口服、IV；抗菌谱类似，但又有差异；一般而言，对链球菌有活性；阿奇霉素，克拉霉素对MSSA有活性，红霉素无；某些需氧G-，如流感嗜血杆菌，淋球菌可用于治疗，也用于治疗肺炎支原体；不能覆盖肠道的细菌，如大肠杆菌；对厌氧菌活性有差异，不作一线治疗。第38页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三C-4.其他抑制蛋白合成的抗生素包括克林霉素（Clindamycin)，氯霉素（Chloramphenicol)及大观霉素（Spectinomycin)；克林霉素：能覆盖厌氧菌及MSSA。MRSA、艰难梭菌、肠球菌耐药；所有需氧G-耐药；克林霉素因抗肠道厌氧菌，使住院AAD（Antibiotics-AssociatedDiarrhea，抗生素相关腹泻）发生率；大观霉素选择性抑制G-菌蛋白合成，只用于治疗对一线药耐药的淋球菌。第39页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三C-4.抑制蛋白合成的抗生素（续）氯霉素：因其潜在毒性，用于严重的威胁生命的感染且对所选择抗生素过敏或高度耐药菌株；氯霉素谱广，但穿透性强，能进脑脊液；氯霉素能抑制人线粒体，可能是毒性的原因，包括：贫血、白细胞，血小板。重症可导致死亡。第40页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三D.抑制叶酸合成的抗生素叶酸或叶酸合成抑制剂（磺胺，甲氧苄啶）见下图，通常也称为叶酸拮抗剂。叶酸合成抑制剂叶酸前体合成抑制剂Sulfadiazine（磺胺嘧啶）Sulfamethoxazole（SMZ，新诺明，磺胺甲荃异口恶唑）叶酸减少抑制剂TMP（甲氧苄啶）抑制叶酸前体合成及叶酸减少Co-trimoxazole（SMZ,TMP复方）第41页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三D.抑制叶酸合成的抗生素叶酸是提供细菌合成生命必需物质核酸，氨基酸碳源的载体；叶酸合成有两个步骤可被抑制（二氢叶酸合成酶及二氢叶酸还原酶，前者合成二氢叶酸，后者生成四氢叶酸)；磺胺药抑制二氢叶酸合成酶；甲氧苄啶(TMP)抑制第二步骤即二氢叶酸还原酶，抑制四氢叶酸；复方新诺明（TMP/SMZ）：覆盖需氧G+，MSSA，G-包括大部肠道菌，大肠、克雷伯、肠杆菌属菌及嗜麦芽窄食单胞菌；复方新诺明主要在肾脏排泄。除治疗其他感染外，用于泌尿系统感染。第42页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三小结抑制DNA合成的有喹诺酮、利福平及甲硝唑；喹诺酮主要覆盖G-菌，甲硝唑覆盖厌氧菌感染；抑制细菌核糖体从而抑制蛋白合成的有：氨基糖苷，四环素，大环内酯，克林霉素，氯霉素及大观霉素。他们的抗菌谱和耐药情况大不相同；氨基糖苷：需氧菌，主要是G-菌；四环素类：肺炎链球菌，MSSA，支原体，衣原体，克立次氏体;大环内酯：支原体，非典型肺炎的治疗；克林霉素和氯霉素有潜在严重不良反应，克林霉素抗多种厌氧菌;氯霉素是广谱药；复方新诺明抑制叶酸合成，治疗：链球菌、MSSA、多数肠道菌及院内感染致病菌。第43页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三抗菌药物的不良反应第44页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三（一）毒性反应

抗菌药物各种不良反应中最常见的一种，严重程度随剂量和疗程延长而增加。主要表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等方面。第45页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三肾毒性

大多数经肾脏排泄，肾小管中药物浓度较血中更高。严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍；

SM>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星磺胺类：尿中形成结晶；

RFP：间质性肾炎；万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加。第46页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三神经精神系统青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应。用药后20-72h，最快8h，迟则9天。细胞外浓度8-10u/ml，可诱发癫痫。头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等。氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等。甲硝唑：共济失调。

SIM、INH、EMB：周围神经病变。万古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷类：前庭功能、听力损害。亚胺培南：每日4g，可出现惊厥。第47页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三肝毒性对肝脏直接毒性刺激或过敏反应或影响酶的代谢无味红霉素肝毒性强

PEA、INH、RFP肝毒性药物第48页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三血液系统阿莫西林RFP白细胞氨苄西林喹诺酮类减少SM两性霉素B血小板妥布霉素氯霉素再生障碍性贫血

第49页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三胃肠道四环素类、大环内酯类等引起恶心、呕吐、腹泻等。第50页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三局部青霉素：肌注部位硬结形成。红霉素：血栓性静脉炎。第51页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三其他1、对牙齿的影响：四环素类。2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素。3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类。4、不纯制剂的发热反应：两性霉素B。5、心脏的损害：两性霉素B和万古霉素、青霉素。6、赫氏反应：治疗梅毒。7、戒酒硫样反应：见于头孢菌素，

表现Bp上升，心率加快，颜面潮红。第52页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三

（二）变态反应1.过敏休克：青霉素最常见，主要为I型变态反应，也可有III型血清样反应。IV型接触性皮炎。2.药物热：用药后一般7-12天，短者1天，表现驰张或稽留热。表现：应用抗菌药物后感染控制，体温下降后再上升；原感染的的发热未控制，应用抗菌药物后体温较前更高；发热不能用原感染解释，又无继发感染，一般状况良好；皮疹、嗜酸细胞增多等，停药后体温下降或迅速消退。3.感光反应：表现为日光照射后灼伤感，暴露处红、肿、热、痛、水泡。常见：氟喹诺酮类、头孢菌素4.皮疹第53页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三

（三）二重感染

又称菌群交替症。因长期应用广谱抗菌药物后敏感细菌受到抵制，而未被抑制细菌大量繁殖，尤其对免疫功能低下患者。因被抑制细菌及外来细菌导致二重感染也可称菌群交替。常见致病菌为G-杆菌、真菌、葡萄球菌属。抗生素相关肠炎第54页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变第55页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三耐药性的主要发生机制1.灭活酶或纯化酶的产生:细菌通过耐药因子可产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶,使药物在作用于菌体前即被破坏或失活。是最常见的耐药机理.ß-内酰胺酶是最常见的。其他的酶还包括氨基糖甙类纯化酶,红霉素酯化酶等。2.作用靶位的改变:细菌改变抗生素作用靶位,使其不易为抗生素所作用。第56页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期三3.抗生素的渗透障碍:由于细菌壁障碍或细胞膜通透性的改变,抗生素无法进入细胞体内而到达作用靶位而发挥抗菌效能。由质粒介导的细菌细胞膜通透性改变使很多抗生素如:四环素类、磺胺药和一些氨基糖甙类抗生素难以进入细胞内,因而细菌获得了耐药性。4.抗生素的泵出系统:细胞膜存在能量依赖性泵出系统,使菌体内药物量减少。此种抗生素的泵出系统可见于红霉素、喹诺酮类耐药菌和表皮葡萄球菌对十四元环大环内酯类的耐药菌株中。5.其他:细菌增加对抗菌药物拮抗物的产量而耐药。第57页，讲稿共65页，2023年5月2日，星期