除菌过滤系统验证方案

除菌过滤系统考证方案编制人：

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同意日期：实行日期：考证方案目录144442.45553.55564.6666885.86.91011121314151617181．概括及考证方案说明概括为非最后灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统构成，包含滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、经过精度为μm；滤壳为上海先维过滤设施厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，内径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****有限公司生产的****型工业蠕动泵。粗滤系统由滤芯（5英寸，μm），滤壳和两根各****m长硅胶管构成；精滤系统由滤芯（5英寸，μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管构成。考证目的经过对设施厂家资质、技术文件、设施材质的检查，及对设施各项性能的试验，证明该设施切合生产工艺要乞降GMP规定。考证明行条件考证用仪器设施及试剂考证用测试仪器设施及试剂仪器名称要求过滤器完好性检测仪考证合格pH计校验合格且在有效期内紫外分光光度计校验合格且在有效期内不溶性微粒检测仪校验合格且在有效期内改进马丁培育基合格且在有效期内硫乙醇酸盐流体培育基合格且在有效期内有关文件考证有关文件文件名称作者、版本《药品生产质量管理规范》（1998年订正）《药品生产考证指南》（2003版）除菌过滤器使用说明书——设施选型与购买管理规程3SMP-4S02-1预确认目的确认考证明行条件切合考证方案要求确认采买程序、生产厂家资质切合采买管理规程要求项目考证明行条件：按附表，预确认检查记录，检查考证明行条件切合要求。生产厂家的资质：按附表，预确认检查记录，检查生产厂商资质切合要求。小结：依据检查标准，对检查项目的误差进行总结，对误差高出标准的项目进行剖析，给出本考证能否持续的结论。·填写附表，预确认检查记录。安装确认目的确认设施完好并完满确认设施主要零件的材质切合GMP及设计要求。确认设施系统的密闭性切合工艺要求。草拟设施使用、洁净、标准操作规程。项目设施完好性检查：依据采买合同及设施装箱单按附表检查设施及技术资料、备品备件，并确认完好并完满。系统密闭性检查：按下列图所示，连结整个过滤系统，不安装滤芯。封闭出料口，将进料口与压缩空气管道相连。迟缓开启压缩空气阀门，待压力表压力显示为时，封闭压缩空气阀门，记录5min内，压力表的压力变化。系统内的压力不降低，注明系统的密闭性优秀；压力降低，则注明系统有漏点。确认标准，5min内，压力表的压力指示不得降低。设施使用、洁净标准操作规程的草拟：按设施说明书草拟设施使用、洁净标准操作规程。小结：依据检查标准，对检查项目的误差进行总结，对误差高出标准的项目进行剖析，给出本考证能否持续的结论。性能确认目的确认系统的过滤速度、过滤能力切合生产工艺要求确认系统对药液质量的影响切合生产工艺及质量标准要求确认系统对不溶性微粒的截流能力切合生产工艺及质量标准要求确认系统的残留量确认系统使用、洁净标准操作规程项目过滤速度、过滤能力、对微粒截留成效、物料均衡、冲洗成效确实认试验要求①试验用药品为****溶液20L②试验非连续进行3次，每次试验用药液一定为新配制，试验达成后一定对系统进行冲洗、灭菌。③滤器出口此后与滤液接触的用具一定经过干净办理，保证滤液不被不溶性微粒污染。操作方法①按下列图安装过滤系统，按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完好性检测仪标准操作规程》测试滤芯完好性；②启动粗滤系统最正确泵速确立：装入滤芯，翻开蠕动泵，过滤****溶液，挨次调理蠕动泵的泵速为、、、、、，直至压力表的指示为。填写附表最正确泵速确认记录，以过滤对滤芯产生的压力时的泵速为最正确泵速。过滤能力确认：药液打循环2分钟后，用2000ml量筒分别接收过滤开始、过滤5L、10L、15L及结束前1分钟的滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求出均匀滤速，并计算过滤结束时与过滤开始时的滤速变化。填写附表过滤能力确认记录，过滤时间应小于20分钟；最大滤速差：结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。完好性检查：按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完好性检测仪标准操作规程》测试滤芯完好性。系统消耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出系统消耗量。填写附表，系统消耗量及完好性确认记录。气泡点应≥；三次系统消耗量的误差不得过50ml。冲洗成效确认：将系统传至冲洗灭菌室，注射用水先反冲系统15min，再正冲15min。每5min取水样一次，检测电导率；取最后冲刷水样，以冲刷用水为空白在200～800nm波长范围内，对样品进行扫描。填写附表，冲洗成效确认记录。最后冲刷水的电导率应与冲刷用水一致；最后冲刷水在200～800nm波长范围内的汲取度不得过？？？。③启动精滤系统检查出液口溶液澄明度检测合格后，将出液口药液返回进液口，将蠕动泵泵速调至步骤②中确立的时的泵速，过滤粗滤后的****溶液20L；过滤成效确认：用滤液冲刷接液瓶3遍，而后接取滤液20ml，按《不溶性微粒检查法》检测不溶性微粒。另用121℃，30min灭菌过的三角瓶接取滤液50ml，按无菌检查法检测无菌。填写附表，过滤成效确认记录。过滤后药液不溶性微粒≥10μm≤100个/ml；≥25μm≤10个/ml。过滤后的药液应无菌。完好性检查：《3SOP-3S22-1全自动过滤器完好性检测仪标准操作规程》测试滤芯完好性。系统消耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出精滤系统消耗量及总消耗量。填写附表，系统消耗量及完好性确认记录。气泡点应≥；三次系统消耗量的误差不得过50ml。对药液质量影响确实认试验要求①试验用药液为****溶液②试验进行3次操作方法①将药液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统的进、出液口封闭，搁置4小时，作为样品1。同时，将同一批配制的药液，不打入过滤系统，搁置4小时，作为样品2。②将样品1从过滤系统中放出混匀，丈量pH值，同时丈量样品2的pH值。③以样品2为空白，对样品1进行紫外扫描，波长范围为200～800nm。④对系统的完好性进行测试。判断标准①PH值：浸泡前后变化不得超出。②溶出物：200～800nm波长范围内的汲取度最大值不得过。③滤器完好性：起泡点应≥填写附表，过滤系统对药液质量影响确认记录。小结：依据检查标准，对检查项目的误差进行总结，对误差高出标准的项目进行剖析，给出本考证能否持续的结论。填写附表，性能确认小结。正常运转后的控制重点灭菌前、过滤前、过滤后一定进行滤器完好性测试按考证结果控制泵速。按考证结果冲洗滤芯。滤芯的使用次数不得超出10次。考证周期确实认过滤系统的蠕动泵改换或主要零件改换后管路规格更改后依据考证结果确认正常使用时的考证周期。附表预确认检查记录确认项目仪器名称型号过滤器完好性测试仪检验用pH计仪器确认紫外分光光度计不溶性微粒检测仪营业执照生产厂家****厂生产公司允许证资质确认组织机构代码证误差说明及总结：

能否切合标准规定是√/否×已经过考证已计量，且在有效期内已计量，且在有效期内已计量，且在有效期内有，且在有效期内有，且在有效期内有，且在有效期内误差剖析：结论：本考证能否持续

：

是

□

否

□检查人：日期：

复核人：日期：附表安装确认检查记录设施完好性检查确认名称标准保留地址能否切合是√/否×蠕动泵装箱单内容完好，与实质一致。档案室设施档案柜蠕动泵合格证型号、出厂编号与实物一致。档案室设施档案柜蠕动泵使用说型号与实物一致、内容完好。档案室设施档案柜明书滤芯合格证型号、出厂编号与实物一致档案室设施档案柜硅胶管合格证型号、出厂编号与实物一致档案室设施档案柜安装检查确认项目标准能否切合是√/否×公用工程条件电源电压为220V±10%压缩空气管道连结到位滤壳应为不锈钢316L主要零件材质硅胶管应为药用级硅胶管滤芯应为聚醚砜滤芯过滤精度为μm安装状况整机外观表面平坦圆滑、无机械损害、毛刺及锐边系统密封性检查操作记录系统达的时间精滤，粗滤5min后系统内的压力精滤

，粗滤

判断标准5min内，压力表的压力指示不得降低标准操作规程依据仪器说明书草拟仪器的标准操作规程、洁净标准操标准操作规程作规程和保护养护检修标准操作规程。误差说明及总结：误差剖析：结论：本考证能否持续：

是

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否

□检查人：

复核人：日期：

日期：附表最正确泵速确认记录次数记录项目测试结果时的泵速23456789110泵控制旋钮1地点压力（MPa）泵控制旋钮2地点压力（MPa）泵控制旋钮3地点压力（MPa）误差说明及总结：检查人：

复核人：日期：

日期：附表

过滤能力确认记录测试结果测试项目123过滤开始时过滤5min时过滤10min时过滤15min时过滤结束前总用时最大滤速差标准规定过滤时间应小于20分钟；结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。能否切合是√/否×误差说明及总结：检查人：日期：附表系统消耗量及完好性确认记录完好性确认丈量值标准规定粗滤系统精滤系统≥系统消耗量确认测试结果测试内容粗滤系统1231配制体积

复核人：日期：能否切合是√/否×精滤系统23滤液体积取样体积系统消耗体积三次差值标准规定三次系统消耗量的差值不得过50ml结论切合规定□不切合规定□123整系统统消耗均匀为：检查人：复核人：日期：日期：附表冲洗成效确认记录正冲电导率反冲电导率能否切合次数标准规定5min10min15min5min10min15min是√/否×1正冲、反冲15min2时电导率应与应3与冲刷用水一致测试内容测试结果123最后冲刷水吸收度判断标准15min时，冲刷水在200～800nm波长范围内的汲取度不得过能否切合是√/否×误差说明及总结：检查人：复核人：日期：日期：附表过滤成效确认记录不溶性微粒检测实测不溶性微粒标准规定能否切合次数≥25μm≥10μm≥25μm是√/否×≥10μm12≤100个/ml≤10个/ml3无菌检测检验日期：年月日报告日期：年月日操作步骤：供试品办理：取本品ml，加灭菌注射用水ml，摇匀。倾入一μm薄膜过滤器中，过滤。拿出滤膜，平分红份，分别加入支装有50ml硫乙醇酸盐流体培育基的试管和支装有50ml改进马丁培育基的试管中。阳性比较：取金黄色葡萄球菌菌液（CFU/ml）ml，接种至上步办理的1支硫乙醇酸盐流体培育基试管中。本底比较：各取支装有50ml硫乙醇酸盐流体培育基的试管和装有50ml改进马丁培养基的试管，直接培育，作为本底比较。培育天数（天）1234567891011121314供试品1硫乙醇酸盐流供试品2体培育基，培供试品3养温度℃阳性比较本底比较供试品1改进马丁培育供试品2基培育温度供试品3℃本底比较结论检验人：复核人：日期：误差说明及总结：检查人：日期：

复核人：日期：附表

过滤对药液质量影响确认记