雌激素及雌激素受体简介详解演示文稿

雌激素及雌激素受体简介详解演示文稿本文档共33页；当前第1页；编辑于星期三\18点46分优选雌激素及雌激素受体简介本文档共33页；当前第2页；编辑于星期三\18点46分雌激素概述及应用11.1

雌激素概述1.2

雌激素的作用途径1.3

雌激素的应用本文档共33页；当前第3页；编辑于星期三\18点46分1.1

雌激素概述

雌激素是一种类固醇激素,在体内雌激素是由芳香化酶催化雄激素转化而来的,外周雌激素主要由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统的神经元产生。雌激素呈脂溶性,其靶组织众多,包括生殖系统、骨骼、心血管等。目前在人体内发现的雌激素有3种:雌二醇、雌酮和雌三醇,其中雌二醇的生物活性最强。本文档共33页；当前第4页；编辑于星期三\18点46分1.2雌激素的作用途径雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其调节机制可以划分为两种途径:基因组和非基因组途径。

基因组途径ER介导的基因组途径包括雌激素作用下受体二聚体的形成，与雌激素调控基因启动子中的雌激素作用元件(estrogenresponseelement，ERE)的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导致该基因mRNA水平的升高或降低，达到相应的生物学效应。本文档共33页；当前第5页；编辑于星期三\18点46分

非基因组途径

雌激素介导的非基因组途径中，雌激素能够与存在于或邻近于ERs的细胞膜，甚至无ERs的细胞膜上的雌激素结合蛋白进行反应。雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以使细胞内Ca2+和NO水平增加，以及多种细胞内激酶的激活，包括MAPK、PI3K、PKA、PKC。本文档共33页；当前第6页；编辑于星期三\18点46分1.3

雌激素应用1.雌激素治疗更年期综合症2.雌激素的抗骨质疏松作用3.雌激素对心血管系统疾病的作用4.雌激素的神经保护作用本文档共33页；当前第7页；编辑于星期三\18点46分雌激素受体概述及功能22.1雌激素受体（ER）概述2.2雌激素受体结构及分布2.3ER信号通路模式2.4ER在肿瘤发生中的作用本文档共33页；当前第8页；编辑于星期三\18点46分2.1

雌激素受体概述

雌激素受体(estrogenreceptor，ER)是固醇类激素受体蛋白超家族成员之一，分布于许多组织，介导了大部分已知的雌激素效应。ER：核内雌激素受体(nER)膜上雌激素受体(mER)本文档共33页；当前第9页；编辑于星期三\18点46分2.2

雌激素受体结构

目前认为ER存在2种亚型，ERα和ERβ，两者之间有一些共同的特征，但也有明显的不同之处。以人为例:

ERα基因由140kb以上的碱基对组成,

ERα蛋白含595个氨基酸,Mr=64kD。

ERβ基因由约40kb碱基对组成,

ERβ蛋白由530个氨基酸组成,Mr=59.2kD。本文档共33页；当前第10页；编辑于星期三\18点46分A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。C区：为DNA结合域（DBD）。D区：具有稳定DBD的DNA结合作用。E/F区：称为配体结合域(LBD)。E区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依赖转录功能区AF-2等。F区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分。本文档共33页；当前第11页；编辑于星期三\18点46分

ERα和ERβ在DBD和AF-2序列上高度一致(96%)，而在AF-1和N末端一致性低(30%)。本文档共33页；当前第12页；编辑于星期三\18点46分雌激素受体的分布

从组织分布上看，ERα分布广泛，其中在子宫、卵巢、垂体腺、男性生殖器官、脂肪组织、前列腺、皮肤、骨骼肌、肾脏、骨骼、胆囊和主动脉中都有较高的mRNA表达水平。而在卵巢、男性生殖系统、结肠、脑组织和肾脏组织中ERβ的mRNA表达水平较高。目前GPR30在许多组织和细胞中都被检出，例如心脏、肺、小肠、卵巢、脑组织、乳腺、子宫、胎盘、前列腺、皮下脂肪、动脉血管。本文档共33页；当前第13页；编辑于星期三\18点46分2.3ER信号通路模式2.3.1nER介导的信号通路1）经典的ERE模式

无配体时，nER与热休克蛋白Hsp90结合，形成寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。

雌二醇(E2)与ER结合后，引起ER构象变化，Hsp90游离，nER以同源或异源二聚体形式结合到靶基因ERE上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑制相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。A本文档共33页；当前第14页；编辑于星期三\18点46分本文档共33页；当前第15页；编辑于星期三\18点46分2）非配体依赖的基因组模式在没有雌激素的情况下，生长因子激活的细胞内信号途径诱导nER与ERE结合以调节基因的转录。各种生长因子(GF)通过GF受体→Ras→Raf→MEK→MAPK磷酸级联反应，使nER磷酸化而激活。B

本文档共33页；当前第16页；编辑于星期三\18点46分本文档共33页；当前第17页；编辑于星期三\18点46分3）非ERE依赖的基因组模式

雌激素受体还可以调节不含ERE的靶基因的转录，研究发现这些基因启动子中含有AP1、SP1、NF-κB等蛋白结合位点，提示nER可能通过与AP1、SP1、NF-κB等发生蛋白质-蛋白质的相互作用，进而调节靶基因转录。C本文档共33页；当前第18页；编辑于星期三\18点46分本文档共33页；当前第19页；编辑于星期三\18点46分

VarioussignalingpathwaysarepotentiallyactivatedbybindingofE2tomembraneERs.TheseincludeCa2+flux,cAMP,MAPK,PKA,PKC,PI3K,andSrckinase.Theseactivatingeventscanbeclassifiedintothreemainsignalingpathways,theRas-Raf-MEK-MAPK,Src-PI3K-Akt-eNOS,PLC-PKC-cAMP-PKAmodules,thoughtherearenumerouspotentialinteractionsamongthesepathways.2.3.2mER介导的信号通路本文档共33页；当前第20页；编辑于星期三\18点46分本文档共33页；当前第21页；编辑于星期三\18点46分ER在肿瘤发生中的作用3这些肿瘤可以归纳为4类:①乳腺癌和妇科肿瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌)②内分泌肿瘤(肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌)③消化系统肿瘤(结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌)④肺癌这些肿瘤大多数都表达ERα和ERβ。本文档共33页；当前第22页；编辑于星期三\18点46分3.1

乳腺癌和妇科肿瘤大量研究显示，乳腺癌组织具有高水平的芳香酶表达水平，所以能够局部合成E2。所以乳腺组织的E2水平比循环水平高很多，使用芳香酶抑制剂或者siRNA干扰芳香酶表达能够抑制乳腺肿瘤细胞的生长。这就进一步证明雌激素在乳腺癌生长和增殖中的作用。和乳腺癌相似，妇科肿瘤也具有局部合成雌激素的能力。本文档共33页；当前第23页；编辑于星期三\18点46分归纳雌激素的致癌作用，可以通过以下三个途径。第一：是雌激素通过ERs发挥的基因组途径或非基因组途径来促进细胞生长。第二：雌激素通过对细胞膜上分子的磷酸化途径促进细胞生长。第三：E2代谢产物对DNA的直接损伤作用，能够导致基因突变，而这一过程中并无ERs的参与。本文档共33页；当前第24页；编辑于星期三\18点46分

雌激素受体ERα和ERβ的表达是影响乳腺癌和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。从功能上来看，ERα促进肿瘤细胞的生长和增殖，而ERβ促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。本文档共33页；当前第25页；编辑于星期三\18点46分3.2

内分泌肿瘤

与乳腺癌和妇科肿瘤相同，大部分内分泌肿瘤在肿瘤局部具有高水平芳香酶表达，能在局部合成雌激素。雌激素在内分泌肿瘤中的致癌作用，仍然是通过基因组、非基因组途径和雌激素本身的遗传毒性作用介导的。本文档共33页；当前第26页；编辑于星期三\18点46分

各种研究说明，在内分泌肿瘤（前列腺肿瘤，甲状腺肿瘤，肾上腺癌，胰腺癌）中ERα和ERβ的作用是相反的，大部分肿瘤中，通过ERα途径能够使细胞异常增生和恶性分化，而通过ERβ途径与抑制细胞增殖有关。本文档共33页；当前第27页；编辑于星期三\18点46分3.3

消化道肿瘤

雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似乎和上述两类肿瘤有所不同。流行病学研究证明，雌激素对消化道肿瘤具有保护作用。研究发现:E2可通过ERα途径诱导结肠癌细胞系凋亡。该途径通过增加TNF-α表达来激活caspase-8，-9和caspase-3，继而诱导细胞凋亡。本文档共33页；当前第28页；编辑于星期三\18点46分3.4

肺肿瘤

ERs在肺癌细胞系和组织中都有表达。目前证实ERβ是表达于非小细胞肺癌的主要雌激素受体，而ERα在肺肿瘤的作用目前尚不清楚。关于ERβ的研究发现，ERβ在非小细胞肺癌中高表达，且与细胞增殖有关。本文档共33页；当前第29页；编辑于星期三\18点46分4植物雌激素的研究进展4.1

植物雌激素概述4.2

植物雌激素分类4.3

植物雌激素作用机制4.4

补骨脂及提取物的雌激素样作用本文档共33页；当前第30页；编辑于星期三\18点46分4.1植物雌激素概述

植物中一类具有雌激素样或抗雌激素作用的活性成分被称为植物雌激素（phytoestrogen，PE），其杂环多酚类结构类似于内源性雌激素，能够与哺乳动物或人的雌激素受体（estrogenreceptor，ER）结合，起到微弱的雌激素样或抗雌激素样活性效应。本文档共33页；当前第31页；编辑于星期三\18点46分4.2植物雌激素分类

植物雌激素与内源性雌二醇结构类似，含有杂环酚羟基。根据其化学结构主要分为4大类：异黄酮类：包括染料木黄酮，大豆苷元等香豆素类：香豆雌酚木酚素类：开环异落叶松脂酚芪类：白藜芦醇此外，