线粒体脑肌病诊疗指南(2023年版)

线粒体脑肌病诊疗指南〔2023〕10线粒体脑肌病概述〔mitochondrialDNAmtDNA〕或细胞核基因〔nuclearDNAnDNA〕发生突变导致线粒体构造和功能特别，以脑和肌而导致的。病因和流行病学XATP也可能与线粒体病有关：由于电子呼吸链特别，反响性氧簇〔ROS〕生成增多；由于能量代谢特别，糖酵解增多，乳酸生成增加，甚至导致乳酸酸中毒。此外，线粒体还与钙离子的稳态、细胞的凋亡等有关。2023GormG.S.等一项关于英格兰东北部线粒体脑肌病的队列争论指出2.9/10000〔nDNA9.6/10000〔mtDNA10.8/100000〔＜16岁的患病率为5/100000～15/100000。临床表现道等多见。患者可以表现为某种临床综合征〔72-，也可仅表现单个病症或者多种病症组合。神经系统

高度提示线粒体病的病症〔72-1〕心血管对称性基底节病变反复发生脑病局部癫痫持续状态肌阵挛Leigh综合征典型的MRS表现

心肌病和乳酸酸中毒沃-帕-怀综合征眼视敏度下降，色素性视网膜病胃肠道乳酸峰1.3ppm〔partpermillion〕 缘由不明或丙戊酸钠诱发的肝衰竭琥珀酸峰2.4ppm其他

中毒，特别是乳酸中毒与无力不成比例的运动不耐受线粒体病的常见病症〔两个以上合并消灭时提示线粒体病可能〕〔72-2〕发育小头〔体位性或者阵发性〕胃肠道

神经系统低张力难治性癫痫缘由不明的运动障碍〔感音神经性〕轴干脆神经病慢性或周期性呕吐皮肤内分泌糖尿病甲状腺功能减低家族史婴儿猝死综合征多代母系遗传的偏头痛

肾脏肾小管功能特别〔包括肾小〔或〕氨基酸尿〕肾病综合征影像学不能解释的基底节病变缩〔小脑或大脑〕不能解释的白质养分不良常见的线粒体脑肌病综合征〔72-3〕综合征 临床表现 基因缺陷线粒体脑肌病慢性进展性脑病，癫痫，头痛，卒中样发80％m.3243A＞G伴卒中样发作作，肌病，可消灭听力下降，糖尿病，心多为mtDNA点突MRS可见乳酸峰红纤维〔MERRF〕Leigh综合征

肌阵挛，肌病，小脑性共济失调，可消灭常见突变为心肌病，耳聋，痴呆。肌活检可见裂开红m.8344A＞G纤维多数2岁前发病，运动发育迟滞，脑干和〔或〕基底节受累的病症与体征，简洁出编码复合物Ⅰ或现呼吸衰竭。也可晚发，可消灭小脑性共Ⅳ相关蛋白的基肌病。MRI显示双侧基底节和〔或〕脑干的基因。母系遗特别信号，可消灭小脑萎缩 慢性进展性眼慢性进展性眼睑下垂和眼外肌麻痹，一般mtDNA大片段缺外肌麻痹不消灭复视。少数患者可消灭球麻痹和四失或点突变，核基〔CPEO〕 肢无力 因突变，如POLG1，ANT1，Twinkle等线粒体神经胃上睑下垂和〔或〕眼肌麻痹，胃肠道动力22 号染色体上肠脑肌病特别，四周神经病，听力下降，肌活检可TYMP基因突变〔MINGIE〕 RRFMRI可见白质特别信号卡恩斯塞尔通常20mtDNA大片段缺〔KSS〕素性视网膜病；以下中的一项或多项：心失小脑功能特别Pearson 血细胞mtDNA大片段缺征 削减，骨髓前体细胞空泡化，胰腺外分泌失病神经源性肌无肌病，四周神经病，色素性视网膜炎，共最常见的突变是力共济失调，济失调，癫痫，痴呆。也可消灭偏头痛和m.8993T>G 点突视网膜色素变精神发育迟滞 性〔NARP〕Alpers-Huttenlocher综合征

POLG1突变联症，脑萎缩，可消灭认知功能减退甚至听力下降等关心检查代谢筛查血乳酸、丙酮酸、氨基酸分析，尿有机酸分析。多系统评价包括眼底和视力检查，电测听，神经传导，肌电图，诱发电位，心电图，超声心动图，腹部超声等。MRI某些线粒体脑肌病可以消灭相对特异的影像学表现。线粒体复合物酶活性检测病变组织如肌肉、肝脏等的复合物酶活性检测可作为支持证据，目前在临床上应用较少。肌肉活检大局部线粒体脑肌病的肌肉活检，MGT染色可见裂开红纤维RRF〕或琥珀酸脱氢酶〔SDH〕染色可见裂开蓝纤维〔RBCSSV。基因检测包括线粒体基因组和细胞核基因，建议二代测序。诊断以下两种Bernie线粒体病诊断标准〔Neurology2023〔表主要诊断标准 次要诊断标准临床完全的线粒体病综合征，或符非血管分布的卒中样发作，肌阵挛癫痫，合以下全部3项条件无法解释的多共济失调伴发小脑萎缩或癫痫或基底节系统受累〔3个或3个以上，包括神特别，肌病，对称性基底节病变，癫痫持经系统进展性临床病程伴发作性续状态，肝病和脑病并存，慢性假性肠梗加重或母系遗传的家族史；检查排阻，糖尿病，近端肾小管病，激素抵抗性除其他可能的代谢或非代谢疾病 肾小球病，心肌病伴发肌病，心脏传导阻肌肉活检觉察典型RRF〔大于2％〕滞，早发感音神经性耳聋，视神经萎缩，肌活检觉察COX阴性纤维〔50岁以眼睑下垂视网膜病变认知功能倒退等，下患者2％50岁以上患者＞5％〕生儿死亡或运动障碍或肌张力低下或一种组织中任何呼吸链复合物的活肌张力上升。上述病症的一种或一种以性＜20％ 上，同时除外其他疾病一种细胞系中任何呼吸链复合物的30～50岁肌活检1％～2％RRF活性＜30％ ＜30岁肌活检觉察任何RRF两种以上组织中同一呼吸链复合物＜16岁肌活检觉察肌膜下线粒体聚拢比活性＜30％3SD以上分子学

例＞2％任何组织觉察广泛电子显微镜下特别一种组织任何呼吸链复合物活性20％～30％觉察一种致病性无争议的核基因或一种细胞系任何呼吸链复合物活性mtDNA突变 30％～40％两种以上组织同一复合物活性30％～40％纤维母细胞ATP合成率均值以下2～3SD当培育基的葡萄糖由半乳糖代替后纤维母细胞不能生长觉察一种具有很可能致病性的核基因或mtDNA基因突变特别确定诊断包括两个主要条件或者一个主要条件加上两个次要条件。很可能诊断包括一个主要条件和一个次要条件，或至少三个次要条件。Morav线粒体疾病的评分系统〔Neurology2023〔表72-〕临床病症与体征〔最多4分〕

代谢与影像〔最多4分〕

〔4分〕肌肉病症〔2分〕10.乳酸上升#

1. RRF##眼肌麻痹#面肌受累运动不耐受四肢无力

乳酸/丙酮酸上升丙氨酸上升#脑脊液乳酸上升#脑脊液蛋白上升

COX阴性纤维##COX染色减低##SDH染色减低SDH阳性血管#横纹肌溶解肌电图特别中枢神经系统〔2分〕发育迟滞获得性技能减退偏头痛癫痫卒中样发作肌阵挛锥体束征锥体外系体征皮质盲脑干受累多系统受累〔最多3分〕血液系统胃肠道内分泌/生长发育心肾视力听力四周神经病反复发作/家族性

脑脊液丙氨酸上升# 电镜下见特别线粒尿三羧酸代谢产物增体#多#乙基丙二酸尿症MRI见卒中样病灶MRILeigh表现#MRS见乳酸峰5～78～12可确定是线粒体疾病。#.可评2可评4分鉴别诊断CPEO特别需要与以眼肌受累为主的重症肌无力鉴别，避开误诊误治。治疗床表现和可能的发病机制。药物治疗根底药物治疗去除自由基：艾地苯醌、辅酶Q10、维生素E、硫辛酸、维生素C、硒、β胡萝卜素、番茄红素和玉米黄素。降低乳酸：碳酸氢钠，二氯乙酸，二甲基甘氨酸。电子转移载体：艾地苯醌、辅酶Q10、硫胺、维生素B2、琥珀酸、维生K、烟酰胺。能量替代物：一水肌酸、三磷酸腺苷。补充肉碱：左卡尼汀。脑卒中样发作期药物治疗短期左旋精氨酸静脉滴注，发作间期口服。短期依达拉奉静脉滴注。综合治疗评价患者的根底代谢率，增加就餐次数，避开饥饿，当患有感走路、骑车。利奈唑胺、四环素、阿奇霉素、红霉素。常见的点突变，如阴性(NGS)对症治疗如乐观抗癫痫治疗，心脏传导阻滞的患者可及早安装起搏器，常见的点突变，如阴性(NGS)线粒体脑肌病诊疗流程〔72-1〕疑诊线粒体疑诊线粒体病史，遗传方式，代谢，影像学，多系统符合某种临床综合征，不符合临床综合征mtDNA3243血、尿、颊黏膜、毛囊全外显子测序先证者和其父母阳性阳性 阴性确定诊断织〕1.组织学2.免疫组化3.呼吸链酶学4.线粒体基因组测序5.线粒体基因拷贝数分析6.CoQ1072-1线粒体脑肌病诊疗流程参考文献Davison,J.E.,Rahman,S.Recognition,investigationandmanagementofmitochondrialdisease.ArchivesofDiseaseinChildhood,2023,102(11):1082-1090.Gorman,G.S.,Chinnery,P.F.,Dimauro,S.,etal.Mitochondrialdiseases.NaturePublishingGroup,2023,2:1-23.Gorman,G.S.PrevalenceofnuclearandmitochondrialDNAmutationsrelatedtoadultmitochondrialdisease.AnnNeurol,2023,77:753-759.MoravaE,Vanden,HeuvelL,etal.Mitochondrialdiseasecriteria:diagnosticapplicationsinchildren.Neurology,2023,67:1823-1826.BernierFP,BonehA,DennettX,etal.Diagnosticcriteriaforre