仿制药一致性评价

关于仿制药一致性评价第1页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

第一部分仿制药的基本概括PART01什么是仿制药仿制药一致性评价的对象仿制药一致性评价的时限要求仿制药与原研药的一致性4第2页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三仿制药的基本概括什么是仿制药？仿制药：一般是指原研药专利过期后，在疗效上同原研药一致的、以原研药的“化学名”或“通用名”经批准后上市的药品。赵曦.原研药与仿制药的较量——美国Hatch-Waxman法案简介.中国发明与专利,2009(10):80-81.5第3页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三仿制药的基本概括仿制药一致性评价的对象123评价对象化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，均须开展一致性评价。国产仿制药进口仿制药原研药品地产化品种原研企业在中国境内生产上市的品种6第4页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三仿制药的基本概括仿制药一致性评价对象品种分类是否需要开展一致性评价能否成为参比制剂原研进口品种无需经仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。原研企业在中国境内生产上市的品种未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按照有关规定开展一致性评价。上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的,可列为参比制剂。进口仿制品种/国内仿制品种上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，按原研企业在中国境内生产上市的品种上市前按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的程序执行。上市前未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按有关规定开展一致性评价。改剂型、改盐基的仿制品种需按照CFDA发布的相关指导原则开展一致性评价。国内特有、膳食补充、辅助治疗等品种由CFDA发布品种名单，并会同行业协会等机构共同研究评价方法，经专家委员会论证后，另行发布。7第5页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三仿制药的基本概括仿制药一致性评价的时限要求基本药物口服固体制剂2007年前上市同剂型、同规格需开展临床有效性试验和存在特殊情形2007年后上市基本药物口服制剂不同剂型、不同规格不同酸根、不同碱基2018年2021年其他化学药品口服固体制剂自第一家品种通过后，三年后不再受理申请。8第6页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三仿制药的基本概括仿制药与原研药的一致性1化学物质一致性23产品功能一致性生物等效性API杂质颗粒晶形稳定性溶出度质量规格使用条件安全性有效性活性医药物成分（Activepharmaceuticalingredient）简称API，指的是药物活性成分。9第7页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

第二部分参比制剂的选择和要求PART02第8页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。参比制剂的概念第9页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三13优先选择原研上市许可持有厂家原产地进口产品

选择原研上市许可持有厂家其他产地进口产品，但该产品须在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。原研上市许可持有厂家和产地均发生变化的，需证明其为原研产品，且在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。

上述两项仍无法确定的，可以选择国际公认同种药物作为参比制剂。

（一）选择已在国内上市药品作为参比制剂，按以下顺序进行

参比制剂的选择原则2第10页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三1优先选择原研上市许可持有厂家原产地产品。若原研产品有其他产地，该产品须在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。

选择国际公认同种药物作为参比制剂。

（二）选择未在国内上市的药品品种作为参比制剂，按以下顺序进行

2参比制剂的选择原则第11页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三1同一条生产线生产的原研国内地产化产品，同时在欧盟、美国或日本上市的，由原研企业提供确证资料，按照《关于仿制药质量和疗效一致性评价品种分类的指导意见》(正在征求意见，以下简称品种分类指导意见)中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致的，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。（三）原研企业在中国境内生产上市的品种

参比制剂的选择原则第12页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三2原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等均未发生改变的，由原研企业提供确证资料，按照品种分类指导意见中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致的，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。（三）原研企业在中国境内生产上市的品种

参比制剂的选择原则第13页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三3原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等有改变，其生产企业需证明地产化产品与原研产品质量与疗效一致后，按照品种分类指导意见中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致的，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。（三）原研企业在中国境内生产上市的品种

参比制剂的选择原则第14页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三4原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等有改变，其生产企业无法自证一致性的，需另外确定国外原研药品参比制剂。（三）原研企业在中国境内生产上市的品种

参比制剂的选择原则第15页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

（四）改规格、改剂型、改盐基的仿制品种

按照《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》、《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品(普通口服固体制剂)评价一般考虑》、《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》的要求，选择参比制剂。

参比制剂的选择原则第16页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三参比制剂的获得途径

企业自主购买。药品生产企业是开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的主体，应自主购买参比制剂。需从国外购买的，应与一致性评价品种名单的品种规格核对后，按照食品药品监管总局《关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告的要求，采用一次性进口的方式进行。

1第17页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

参比制剂的获得途径

(三)协助企业购买。特殊品种、通过市场途径无法购买的品种，可由食品药品监管总局通过政府间合作渠道与原研企业协商等方式，协助企业购买。(二)委托第三方购买。鼓励拥有进出口资质的第三方贸易公司提供参比制剂采购服务。食品药品监管总局也可公开已获得的参比制剂相关信息，供企业参考。

23第18页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三参比制剂要求（三）一致性评价办公室可以将企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂信息向社会公开，供药品生产企业参考。（一）参比制剂由企业自行购买，应有合法证明文件。在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂，应提供办理一次性进口所需的《进口药品批件》。其获得参比制剂的批次和数量应满足企业自身研究及药品检验机构复核检验的需要。（二）主动申报作为参比制剂的药品生产企业，应保障参比制剂的质量与可及性。（四）食品药品监管总局及时公布确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。1432第19页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

第三部分一致性评价的方法PART03体内外评价方法药学研究生物等效性实验临床有效性实验22第20页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法体内外评价方法体外评价方法12反映内在质量特征的关键指标（如特征性杂质、原料晶型、辅料等）体外溶出曲线比较法体内评价方法12生物等效性试验（BE）临床有效性试验与参比制剂进行全面比对研究23第21页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法药学研究药学研究（CMC）01制剂处方工艺02质量研究（杂质及溶出曲线等）03稳定性考察24第22页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性实验生物等效性（BE）：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。药代动力学研究药效动力学研究临床研究体外研究25第23页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性试验药代动力学研究对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。26第24页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性试验药效动力学研究在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。临床研究当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。体外研究体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。27第25页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求1研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计（一般药物）；2）两制剂、单次给药、平行试验设计（半衰期较长的药物）；3）重复试验设计（部分高变异药物；个体内变异≥30%）。28第26页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求2受试者选择受试者的选择一般应符合以下要求：1）年龄在18周岁以上（含18周岁）；2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；3）如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例；4）如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5）入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。29第27页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求3参比制剂的选择仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂，以保证仿制药质量与原研产品一致。30第28页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求4单次给药研究通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感，更易发现制剂释药行为的差异。31第29页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求5稳态研究若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。32第30页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求6餐后生物等效性研究食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。对于口服调释制剂，建议进行空腹和餐后生物等效性研究。33第31页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法生物等效性试验生物等效性的基本要求7生物样品分析用于生物等效性研究的生物样品分析方法在选择性、灵敏度、精密度、准确度、重现性等方面应符合要求。34第32页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三一致性评价方法临床有效性实验改变已批准处方、工艺的临床有效性实验未改变处方、工艺的应按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究。按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。35第33页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

第四部分一致性评价研究内容PART04第34页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三有关物质有关物质，其正确的定义是：有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质中间体聚合体起始原料副产物降解产物第35页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三有关物质

有关物质是药品的关键质量属性之一，涉及药品的安全性和质量可控性，因此对有关物质的认知，尤其是对药品质量有显著影响的有关物质的认知，非常必要。由于有关物质的相对不确定性，往往使得有关物质的控制变得繁杂而缺少头绪。当前的仿制药一致性评价中，如何对仿制药的关键质量属性——有关物质进行评价，成为瓶颈之一。第36页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三仿制药物有关物质来源仿制药物API的合成过程,可能带来相应的工艺杂质API的降解特性，包括在制剂工艺中的降解和自然放置过程中的降解仿制药的定义是具有与被仿制药相同的活性药物成分（activepharmaceuticalingredient，API）、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，可见被仿制药的信息应该是明确而清晰的，因此，在仿制药一致性评价中，从被仿制药的活性成分进行解读，应该是评价的源头。API与辅料的相容性差异第37页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三仿制药有关物质的文献分析方法评估

分析方法的系统

适用性试验特点分析方法评估

有关物质结构及理化特性的分析与文献分析方法中分离系统的相关性

有关物质的结构特点确

定文献分析方法的检测

系统是否具有针对性已知杂质的归属分析方法的修正与完善第38页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三方法评估有关物质结构及理化特性的分析与文献分析方法中分离系统的相关性有关物质与API是否存在极性差异，可以从文献分析方法的如下特征加以判断：1）分离模式是否特殊，其中包括分离色谱系统是否特殊，如使用离子柱或氰基柱等，且各种文献中分离系统是否存在差异。2）色谱柱是否有特殊性要求，如对品牌是否有规定、对色谱柱的封端（sphericalbase-deactivatedend-capped）是否有特殊要求等。3）流动相是否含离子对（阳离子系统或阴离子系统）试剂。4）分离度试验的提示，分离度试验的方式：①杂质对照品法，提示与哪些杂质的分离至关重要，要求一组分离度或两组分离度；②系列对照品法，提示系统的复杂性，并非一组分离度可以明确；③降解破坏法，提示降解途径等等。5）是否采用多种液相方法进行测定，提示单一色谱系统不足以解决问题。第39页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三方法评估文献分析方法的检测系统是否具有针对性有关物质的结构特点确定当采用紫外检测器进行分析时，有关物质结构的共轭体系与API结构是否有差异非常重要，当差异较大时，API与有关物质的紫外响应值会产生差异造成有关物质的计算误差。而文献检测方法的以下特征可提示有关物质在结构上与API可能存在差异：1）检测方法是否特殊，是否采用了非常规检测手段，如荧光检测、电化学检测等，这种情况通常意味着紫外检测器有局限性，不能完成检测目的。2）检测波长的针对性，是否有多波长检测或检测波长切换现象，这种情况通常意味着API与杂质的紫外吸收有差异，采用单一波长检测会造成误差。3）有关物质的计算方法是否采用外标法或校正因子法，通常如果API与有关物质的紫外吸收相近，采用自身对照法是最简便易行的方法，但若采用外标法或校正因子法，则意味着API与有关物质的紫外吸收有差异，不能采用自身对照法。4）除了液相色谱法以外，是否采用了其他方法对有关物质进行监控，如薄层色谱法或颜色控制方法等，这同样说明液相方法有局限性。第40页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三方法评估分析方法的系统适用性试验特点系统适用性试验对分离度的要求，提示分离系统的关键点；对峰谷比的要求，提示系统完全分离是有困难的；对拖尾因子的要求，提示色谱峰尾部会有杂质峰，应注意；对连续进样精密度的要求，提示系统中最容易出现问题的色谱峰，也是系统平衡的最低条件。以上这些信息在分析方法的可操作性上都有着重要的提示作用。第41页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三方法评估分析方法的修正与完善在对文献分析方法评估的基础上，确定测定方法是否已经完善以及尚存在的问题，针对问题进行修改。同时，可通过强制破坏试验，从多角度探知API的降解途径，确认所建立的色谱条件的有效性以及方法是否能真实反映产品的稳定性。而且，在强制破坏试验之后，应注意是否有新的杂质出现，特别应该关注新增杂质是否与加速试验和长期稳定性试验中出现的杂质相重合，如果有，应关注其实际含量，并根据其含量是否超过鉴定限，确认有无必要进行杂质的定性和后续的安全性研究。修改后的分析方法通过方法学验证，确认其有效性和可操作性，为后续的杂质谱分析奠定基础。分析方法的验证应参照相关的技术指导原则进行，重点关注专属性和灵敏度的验证。第42页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三方法评估已知杂质的归属从相关的文献资料中，可以了解到对原研产品或被仿制药已认知的安全性要求，即对已知杂质、未知杂质及杂质总量的限度要求。从欧洲药典或美国药典中，即可了解到许多关于已知杂质的信息，包括化学名和结构式，并通过对其的分析和解读，推测被仿制产品可能的合成工艺路线、可能产生的工艺杂质以及降解杂质，直至了解到已知杂质的归属。而通过对杂质限度的解读，则能对这些杂质的安全性和工艺允许达到的水平有所了解，这些信息对了解被仿制产品的杂质归属及安全水平有重要意义牛剑钊,林兰,马锐,等．我国仿制药研究及监管现状[J].中国新药杂志,2014,23(1):6-10．第43页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三仿制药与被仿制药实际样品的杂质谱分析在仿制药有关物质一致性评价中，通过上述文献方法评估，采用相对完善的分析方法进行测定，完成以下杂质谱的比较仿制药与被仿制药实际样品的杂质谱仿制药与被仿制药的稳定性影响因素试验的杂质谱仿制药工艺变更前后的杂质谱仿制药既往加速试验与长期稳定性试验末期产品（甚至是过期产品）的杂质谱原料药与制剂的杂质谱第44页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三杂质限度的确定质量研究中确立了有关物质的具可操作性的有效检测方法，同时应确定有关物质的限度范围，使制剂的安全性与质量具备可控性。已知杂质（特定杂质）的限度超过鉴定限的未知杂质的限度未超过鉴定限的未知杂质的限度总杂质的限度第45页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三1已知杂质2超过鉴定限的未知杂质通常人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)成员国药典同品种标准中控制的结构已知及结构未知（如仅以RRT认定）的特定杂质，其安全性已经通过相关审核，因此其限度应参照相应标准中的要求进行控制。若出现与原研药不同的杂质，且其含量超过鉴定限时，应分析、评估杂质的来源，并对其进行定性分析，在结合工艺等信息而排除其为遗传毒性杂质或其他高毒性杂质的情况下，按照《杂质研究技术指导原则》的要求，进行安全性求证或鉴定限度控制，且采用RRT或其他方式指认，作为特定杂质进行控制，同时，根据安全性和稳定性数据，结合生产工艺，综合评估和确定杂质限度的科学性与合理性。而遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累，除了目前少数已知结构的遗传毒性杂质如烷化剂、黄曲霉等之外，其他遗传毒性杂质的限度控制应参考欧洲药品管理局（EMA）、ICH等相关技术指导原则的基本思路，一般限度不超过1.5μg.d-1或1ppm（1ppm=0.0001%）。杂质限度的确定第46页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三1未超过鉴定限的未知杂质的限度2总杂质的限度对于与原研药中相同或不相同的非特定杂质，需按标准中任一单个杂质的限度进行控制。总杂质的限度需参考标准的要求进行控制，但应注意杂质总量的限度，不是单纯每个已知杂质和未知杂质的加和，而应该综合考虑；另外杂质总量的计算，要注意校正因子法中的峰面积应校正后进行加和或计算。杂质限度的确定李雪梅,张哲峰.我国仿制药杂质研究中常见问题分析[J].中国新药杂志,2015,24(8):865-868.第47页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三有关物质小结仿制药一致性评价中有关物质研究的目的是对药品安全性问题的认知，以致在安全性保障的前提下，做到药品质量的可控性。因此，随着人们对药物研发、药品质量管理与控制科学规律的进一步认识，秉承QbD和质量风险管理的理念，在仿制药的生产过程中建立并保证产品的可控状态，不断促进产品质量的提升和改进，对仿制药的研发将带来深刻的影响。对保证仿制药与原研药的“一致性”和“临床替代性”，同时有效保障患者利益，都有着积极的意义。第48页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三第五部分仿制药一致性评价程序PART05确定拟评价品种产品一致性评价确定参比制剂临床实验数据核查药品复核检验资料汇总技术审评资料结果公告第49页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三1评价品种名单的发布2选定原则国家食品药品监督管理总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。药品生产企业按照国家食品药品监督管理总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。评价品种的选定原则是以基本药物中用药人群广泛，内在质量差异大的品种优先。前期挑选拥有原研信息的且原研企业在国内有生产的相同的剂型和规格的品种先行探索，积累经验，然后逐步推开，全面推进。确定拟评价品种2第50页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三确定参比制剂参比制剂确定01参比制剂选择02参比制剂要求第51页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三产品一致性评价（1）化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求；（2）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则。药学一致性评价以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则。体内生物等效性评价按照仿制药生物等效性试验指导原则。体外生物等效性评价第52页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三（1）对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据的真实性、规范性和完整性的核查，由核查中心负责总体组织协调。其中对申请人提交的国内仿制药品的临床研究数据，由省级食品药品监督管理部门进行核查，核查中心进行抽查；（2）对申请人提交的进口仿制药品的国内临床研究数据，由核查中心进行核查；对申请人提交的进口仿制药品的国外临床研究数据，由核查中心进行抽查。一致性评价办公室可根据一致性评价技术评审过程中发现的问题，通知核查中心开展有因核查。填临床实验数据核查第53页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三承担一致性评价和补充申请复核检验的药品检验机构，收到申报资料和三批样品后进行复核检验，并将国内仿制药品的复核检验结果报送药品生产企业所在地省级食品药品监督管理部门；进口仿制药品的复核检验结果报送受理中心。药品复核检验药品复核检验第54页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三资料汇总各省级食品药品监督管理部门将形式审查意见、研制现场核查报告、生产现场检查报告、境内临床研究核查报告、复核检验结果及申报资料进行汇总初审，并将初审意见和相关资料送交一致性评价办公室。由核查中心开展的国内仿制药品的境内抽查、进口仿制药品的境外检查和境外核查的结果，及时转交一致性评价办公室。受理中心对进口仿制药品的申报资料进行形式审查，将形式审查意见、境内研制现场核查报告、境内临床研究核查报告、复核检验结果及申报资料进行汇总初审，并将初审意见和相关资料送交一致性评价办公室。第55页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三技术评审一致性评价办公室形成的综合意见和补充申请审评意见，均提交专家委员会审议。审议通过的品种，报国家食品药品监督管理总局发布。一致性评价办公室组织药学、医学及其他技术人员，对初审意见、药品研制现场核查报告、药品生产现场检查报告、境内临床研究核查报告、已转交的境外检查和核查报告、药品复核检验结果和申报资料进行技术评审，必要时可要求申请人补充资料，并说明理由。第56页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三结果公告国家食品药品监督管理总局对通过一致性评价的结果信息，及时向社会公告。信息公开结果公告对一致性评价工作中参比制剂备案信息、接收与受理信息、核查和检查结果、复核检验结果、评审结果和专家审议信息等内容，由国家食品药品监督管理总局及时向社会公布，确保一致性评价工作的公开和透明。第57页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

第六部分相关政策解读PART06第58页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三相关政策解读WHY有些药品在疗效上与原研药存在一些差距使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药保证公众用药安全有效第59页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三1保障措施建抓手，食品药品监管总局在药品医疗器械审评审批制度改革领导小组的框架下，设立了仿制药一致性评价办公室建督导机制，同时要落实好资料受理、现场核查和抽样检验、资料汇总和报送工作建信息平台，强化信息公开建专家队伍，一致性评价办公室组织设立专家委员会，专业范围覆盖药学、临床医学、药物经济学、统计学、法学34第60页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

第七部分药品生产企业与一致性评价PART07第61页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三药品生产企业应对一致性评价：

一致性评价工作，既是挑战也是机遇。《意见》明确规定，药品生产企业是开展一致性评价的主体。食品药品监管总局发布开展一致性评价的品种名单后，药品生产企业应对照总局发布的名单，分期分批对所生产的仿制药品开展一致性评价的研究。初步统计，2007年10月前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，在基药目录中有289个品种、17740个批准文号或注册证号，涉及1817家国内生产企业、42家进口药品企业。一致性评价对企业是生死问题，是优胜劣汰的过程，文号多少没有意义，质量疗效与原研药一致的品种才能有市场价值。第62页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

企业要选择有把握的品种，对晶型、辅料、工艺等做好基础研究，进行体外溶出度试验，再做生物利用度临床试验，少走弯路。一个企业有几个品种完成一致性评价，加上上市许可持有人制度实施，可以在竞争中取得先机。我国药品产能严重过剩，企业数量过多，部分企业通不过一致性评价很正常。通过一致性评价的药品企业，可以作为药品的上市许可持有人委托其他企业生产；通不过一致性评价的企业，可以利用自身的优势从事药品的委托加工。关键是企业要找准定位。第63页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

企业应当科学安排一致性评价工作：1.药品生产企业对拟进行一致性评价的品种，首先应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（食品药品监管总局公告2016年第61号）的要求选择参比制剂。按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（食品药品监管总局公告2016年第99号），将选择的参比制剂向食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称“一致性评价办公室”）备案。行业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂，原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业可向一致性评价办公室申报参比制剂。一致性评价办公室主动对参比制剂的备案、推荐和申报信息向社会公开。食品药品监管总局及时公布推荐和确定的参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。对于企业找不到且无法确定参比制剂的，应由药品生产企业开展临床有效性试验。第64页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三

2.在开展一致性评价的过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标的比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》（食品药品监管总局通告2016年第87号）的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。第65页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三3.开展生物等效性试验的品种，应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（食品药品监管总局公告2015年第257号）规定的程序备案，并按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（食品药品监管总局通告2016年第61号）等的有关要求进行试验研究。第66页，讲稿共75页，2023年5月2日，星期三4.对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，应区分两种情况处理：（1）如属于未改变处方、工艺的，应