第20章 造血干细胞移植治疗急性髓性白血病

PAGEPAGE3第二十章造血干细胞移植治疗急性髓性白血病刘芳陆道培无图20-5（20页）目前，除急性早幼粒细胞白血病（APL）有相当好药物治疗疗效外，对一般急性髓性白血病（AML），通过标准的方案诱导治疗，60%～80%年龄小于60岁的患者可达完全缓解（CR），但若不进一步治疗，几乎所有患者会复发。AML的诱导后治疗包括比较强烈的缓解后化疗和造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）。强烈缓解后化疗仅能使少数患者达长期生存，而HSCT则能使大部分患者治愈。第四章详细介绍了AML化疗，第二十五章介绍了白血病的细胞免疫治疗，本章介绍HSCT在AML中的应用，重点介绍异基因HSCT（allo-HSCT），对自体HSCT（auto-HSCT）进行简单介绍。自从Thomas等（1979）首先对19名CR1的AML患者进行了人类白血病抗原（humanleukocyteantigen，HLA）相合的allo-HSCT，已经过去了整整30年。30年来，随着大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）在巩固化疗中的应用，巩固化疗的疗效较前明显改善。同时随着HLA配型技术的完善以及HSCT各项技术的不断改进，HSCT的疗效也较前明显地提高。因此，一个干细胞移植医生在接受一个患者时需要面临几个重要问题：是否选择移植、选择什么类型的移植、何时移植，即移植指征、移植类别及移植时机。一、Allo-HSCT的指征（一）第一次完全缓解（CR1）AML的缓解后治疗手段包括除了化疗，还宜包括HSCT，但是选择allo-HSCT很重要的因素就是起病时或治疗过程中疾病的预后类型。AML的预后因素在本书第五章中有详细介绍，包括：=1\*GB3①起病时的临床特点（包括性别、年龄、起病时白细胞总数、体能情况、起病前是否具有前驱血液病或化疗病史、是否合并髓外白血病等；=2\*GB3②FAB分型；=3\*GB3③免疫学因素；=4\*GB3④细胞遗传学因素；=5\*GB3⑤分子生物学因素；=6\*GB3⑥多药耐药因素；=7\*GB3⑦对治疗的反应。由于染色体核型是AML最重要的预后因素（详见第五章），因此很多大型研究组关于CR1期移植指征及疗效的研究均是基于染色体核型的分类，目前的共识是：核型高危的患者，应该在CR1期选择allo-HSCT，包括MSD-HSCT及其他供者类型的allo-HSCT，核型中危患者，若有合适的同胞全相合供者或匹配较好的非血缘供者，应在CR1期接受allo-HSCT，而核型低危的患者除一些具有高危因素的患者外，不推荐CR1期进行allo-HSCT。最近，包括欧洲肿瘤研究治疗组（EORTC）、英国MRC、荷兰比利时血液肿瘤协作组-瑞士临床癌症研究组（HOVON-SAKK）等在内的几个大型研究组对allo-HSCT的优越性按照不同染色体核型进行了分层，几个研究均认为，染色体核型为高危的患者CR1期行allo-HSCT无病生存率（diseasefreesurvival,DFS）及OS（overallsurvival）均明显优于强烈缓解后化疗，核型低危的患者CR1期行allo-HSCT长期生存优势不显著，核型中危的AML患者是否应该在CR1期行allo-HSCT存在不同意见，但多数研究支持应该行allo-HSCT。英国MRC-AML10研究显示，核型中危的患者接受同胞全相合供者移植（MSD-HSCT）DFS及OS均明显优于auto-HSCT及单纯化疗（Burnett等，2002）。HOVON-SAKK比较了有供者和无供者组DFS的差别，意向性分析结果显示，核型中危及高危患者有供者组DFS明显优于无供者组（Cornelissen等，2007）（图20-1）。最近大型的荟萃分析结果显示：allo-HSCT能使核型高危及中危的患者RFS及OS明显改善，但不能使核型低危的患者受益（Koreth等，2009）。其中大部分研究中核型低危的患者包括了APL，t(8;21)AML及inv(16)AML，由于不同的疾病类型均具有独特的生物学特性，因此，有必要分不同的类型进行讨论。APL患者的移植指征见文后述。t(8;21)AML患者，标准方案诱导治疗CR率可达85%以上，但3～5年RFS仅仅40～60%，10年RFS只有40%。虽然一些对照研究显示此类患者接受缓解后化疗和allo-HSCT长期OS无明显差别（Schlenk等，2008；Kuwatsuka等，2009），但一些具有预后不良因素（如起病时高白细胞、合并KIT基因突变、伴复杂染色体核型、CD56+及合并髓外白血病）的患者，缓解后治疗采用化疗的总体疗效差。由于t（8；21）AML的特点是一旦复发，再次CR的机会小，且在未缓解及再次缓解状态下接受HSCT疗效明显不如CR1期（Kuwatsuka等，2009），因此，笔者认为，具有高危因素的患者应在CR1期考虑allo-HSCT。Inv(16)AML患者，标准诱导化疗将近90%患者可达CR，缓解后采取3～4疗程的含HD-Ara-C的方案进行巩固治疗OS可达85%（Schlenk等，2004）。一些大型研究显示，缓解后采取allo-HSCT与强烈化疗长期OS无明显差异（Delaunay等，2003；Schlenk等，2004），此类AML若在CR2/CR3接受allo-HSCT，长期生存率仍较高，3年OS可达86%，（Kuwatsuka等，2009），因此不推荐CR1期行allo-HSCT。但合并不良预后因素如KIT基因突变的患者，复发率高，长期疗效不理想，也应早期考虑allo-HSCT（Paschka等2006）。此两类AML治疗过程中MRD的变化与预后密切相关，因此应该在治疗过程中密切监测MRD，如果MRD持续存在或有升高趋势也应考虑allo-HSCT。图20-1HOVON-SAKK研究组对不同染色体预后类型AML患者有供者组和无供者组无病生存率的对比（Cornelissen等，2007）与AML的预后相关的另一个重要因素就是分子生物学改变，除上面提到的 C-KIT基因突变外，重要的还有FLT3、NPM1基因突变，这两种基因突变在决定移植指征中的作用也不容忽视。核型中危患者中若合并此两种基因突变，则提示不同预后类型。合并FLT-3-ITD基因突变提示预后不良，即使用HD-Ara-C巩固化疗长期疗效也不佳，需及早考虑行allo-HSCT（Frohling等，2002）；而合并NPM1基因突变的患者提示预后良好（Döhner等，2005）。有研究显示，NPM1+/FLT3-ITD−的患者CR1期行allo-HSCTOS无明显改善（Schlenk等，2006），此类患者不考虑在CR期行allo-HSCT。除了染色体和基因异常，AML是否在CR1期选择allo-HSCT还需考虑其他因素，如起病时高白细胞水平，合并髓外白血病，继发AML（t-AML），特殊FAB分型等。如t-AML及FABM6型患者，常规化疗长期疗效差，allo-HSCT是治疗的最好方法。EBMT报导了从1981年到2006年461例t-AML患者接受HSCT的疗效，其中约1/3患者治愈，优于传统化疗（Kroger等，2009）。Park等(2002)报道15例M6患者接受化疗，10例缓解，但均于缓解后短期内复发，平均生存时间为5个月，所有15例患者均死于原发病持续存在或复发；3例接受allo-HSCT的患者中2例在移植后29月随访时仍长期生存。（二）首次诱导治疗失败（primaryinductionfailure，PIF）AML患者即使接受标准化疗方案诱导治疗，仍约有30%患者不能CR。PIF是指经2疗程标准剂量化疗仍不缓解，这些患者部分应用含HD-Ara-C的方案可达CR，但治愈的机会小，而部分患者可通过allo-HSCT获长期生存。来自欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的早期研究表明，88名经过2疗程化疗仍不CR的患者接受MSD-HSCT3年DFS为21%（Biggs等，1992）。美国希望之城综合癌症中心（CityofHopeComprehensiveCancerCenter，CHCCC)报道了从1978年到2000年68名PIF的AML患者行MSD-HSCT的疗效，结果3年累计DFS、OS、复发率分别为31%、30%、51%（Fung等，2003）。美国西雅图报道了16名PIF的AML患者接受非血缘供者（unrelateddonorHSCT,URD-HSCT）的疗效，5年无白血病生存率（leukemiafreesurvival,LFS）为19%（Sierra等，2000）。PIF患者接受allo-HSCT的一些回顾性研究报道见表20-1，长期OS约为10～30%。虽然高复发率仍然是PIF移植失败的主要原因之一，但其总体疗效仍优于化疗。表20-1PIF的AML患者接受allo-HSCT的回顾性研究参考文献病人数骨髓原始细胞比例移植前疗程供者类型LFS(%/年)OS(%/年)RRs(%/年)TRM%Biggs等，19928825%2100%mSib21/3NR62/344Michallet等，200069NRNRmSib

mmSib

MUD

mMUD9/513/5NR51Fung等，20036836%≤2(82%)

>2(18%)79%mSib

10%MUD

7%mMUD31/330/351%NREsteve等，2004346NRNR100%mSib18/225/257/225Wong等，20055323%NRmSib

mmSib

MUD26/229/2NR62注：mSib：同胞全相合供者；mmSib：一个抗原不合的亲缘供者；MUD：全相合的非血缘供者；mMUD：不完全相合的非血缘供者；LFS：无白血病生存；OS：总生存；RRs：复发率；TRM：治疗相关死亡率；NR：未报道（三）AML复发AML诱导化疗后CR的患者，即使接受标准方案的缓解后化疗，仍有50～80%患者可能复发。复发患者再次诱导化疗部分可达到第2次CR（CR2），但CR期短，大部分患者最终再次复发，allo-HSCT为部分此类患者提供了长期生存的机会。Gale等（1996）回顾性地比较了CR2期AML患者接受MSD-HSCT（257名）和接受单纯化疗（244名）的疗效，结果前者明显优于后者，两组的3年DFS分别为26%和17%，认为除预后良好核型及远期复发的患者外，达CR2后应选择allo-HSCT。英国MRCAML10和AML12研究所纳入的5425名患者中，741名患者复发后达CR2，其中480名接受了HSCT（116例同胞全合，192例自体，154例非血缘，18例其他），非随机对照研究结果显示，移植患者5年OS明显优于不移植的患者(39%vs22%;p=0.00001)，接受MSD-HSCT，非血缘移植（URD-HSCT）和auto-HSCT的患者的5年生存率分别为54%、40%和33%，均明显由于化疗的患者（Burnett等，2004）。近日来自国际骨髓移植研究中心（CIBMTR）公布了2次或2次以上CR的AML患者接受allo-HSCT的疗效，其中837名接受MSD-HSCT，567名接受URD-HSCT，结果5年预期生存率为35%（）。CR2期行URD-HSCT疗效也比较乐观，在Tallman等（2007）的研究中，预后良好、中等及预后不良的AML患者在CR2期接受URD-HSCT的5年DFS分别为42%、35%、38%。美国西雅图报道，CR2期行URD-HSCT的5年LFS为28%（Sierra等，2000）。也有报道复发患者不通过化疗达再次CR，直接在复发状态下行allo-HSCT。早期来自西雅图1983年的研究报道了未治疗的初次复发AML患者行allo-HSCT的3年EFS为29%（Appelbaum等，1983）。1992年同一研究组报道了126例复发患者行allo-HSCT的结果，3年EFS为28%（Clift等，1992）。Brown等的研究结果也与此类似，5年OS为28～30%（Brown等，1995）。最近，王静波等报道了北京市道培医院及上海道培医院从2006年到2008年30例难治/复发AML行HSCT的结果，移植前原始细胞的中位数是36%（20%～87%）。其中有18例为HLA半相同HSCT（haplo-HSCT），5例为MSD-HSCT，7例为URD-HSCT，为预防复发，移植后早期将免疫抑制剂减量，预防性给予供者淋巴细胞输注或进行细胞免疫治疗，25名（83.3%）持续CR，仅2名患者复发，其中一名经过化疗及细胞免疫治疗后再次持续缓解，中位随访时间15月（3～35月），DFS为73.3%（见图20-2）（Wang等，2009）。如此鼓舞人心的疗效提示对于复发AML，应尽量选择allo-HSCT；如果没有合适的同胞全相合供者，可以选择非血缘供者及半相同供者移植。图20-2北京市道培医院及上海道培医院25名难治/复发AMLallo-HSCT的无病生存率总之，AML患者行allo-HSCT的指征在不同的预后类型及不同阶段不同，需结合实际情况进行综合考虑。表20-2列举了不同缓解时期及不同染色体/基因预后类型的AML行allo-HSCT的推荐程度。表20-2AML患者行allo-HSCT的指征疾病类型干细胞来源MSDURM(包括CB)CB5/6相合haplo-HSCTCR1核型低危t(15;17)t(8;21)/inv(16)不伴高危因素*t(8;21)/inv(16)合并高危因素核型中危中危伴NPM+/FLT3-ITD-中危伴FLT3-ITD+其他核型高危--++-+++++++++--++-++++++++--+-+++++--+-+-++≥CR2++++++++++++PIF++++++++++++复发++++++++++++注：MRD：同胞全相合供者；Syn：同基因；URM：匹配的非血缘供者；CB：脐带血；haplo：半相同；CR1：第一次完全缓解；≥CR2：2次以上完全缓解；PIF：首次诱导治疗失败。*：t(8;21)AML的高危因素包括起病时高白细胞、合并KIT基因突变、伴复杂染色体核型、CD56+及合并髓外白血病。Inv(16)AML的高危因素：KIT基因突变所有病例若有自体脐血或同基因供者皆绝对适应。+++：很适合；++：适合；+：比较适合，视年龄而定；-：暂缓。年龄大于55岁采取减低强度预处理方案移植二、Allo-HSCT的时机对于CR1患者的移植时机，最受人关注的问题有两个：一是移植前巩固化疗的疗程；二是移植前巩固化疗的强度。既往认为，通过移植前强烈化疗可尽量减少肿瘤负荷以降低移植后的复发率，但随着对移植后GVL效应在清除白血病中的作用的认识，越来越倾向于移植前不接受强烈的巩固化疗。目前主张，有allo-HSCT适应症的AML患者，一旦进入CR1期就直接进行allo-HSCT，而不必再作强化治疗，这样既避免强化中白血病负荷增加的危险，又可减少其感染、器官损害等并发症，从而提高allo-HSCT的安全系数，减少治疗费用。IBMTR回顾性比较了allo-HSCT前不接受巩固治疗、接受标准剂量阿糖胞苷（SD-Ara-C）及HD-Ara-C为基础的方案巩固治疗患者的疗效，包含从1989～1995年接受MSD-HSCT的431名AML患者，结果3组的TRM分别为30%、22%及24%（P=NS），5年累积复发率（cumulativeincidenceofrelapse，CIR）分别为19%、21%和17%（P=NS）、5年预期LFS分别为50%、56%和59%（P=NS）.、5年预期OS分别为60%、56%和60%（P=NS），三组均无明显差别（见图20-3）（Tallman等，2000）。同期，EBMT进行了更大规模的研究，共包括1980～1995年接受HSCT的1672名AML患者（其中826名allo-HSCT），其中154名患者CR后不接受巩固化疗直接行HSCT，其他患者移植前随机接受SD-Ara-C/ID-Ara-C/HD-Ara-C为基础的方案巩固治疗，得出的结论也相似，诱导及巩固治疗中Ara-C的剂量并不影响移植后的复发率，且对OS无明显影响（见表20-3）（Cahn等，2000）。此两项研究提示AML患者如果在CR1期接受allo-HSCT，移植前强烈的巩固治疗并不能明显改善移植疗效。图20-3IBMTR关于不接受巩固治疗、接受含标准剂量阿糖胞苷（SD-Ara-C）及大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）的方案巩固治疗后行allo-HSCT的LFS及OS的对比（Tallman等，2000）表20-3allo-HSCT前诱导或巩固治疗中阿糖胞苷剂量与移植后5年生存率的关系（Cahn等，2000）Ara-C剂量病人数LFSRITRM诱导无1776±1013±813±8SD72655±223±228±2ID2450±1021±947±11HD4445±842±921±7P值0.140.020.98巩固无15451±427±429±4SD39356±324±326±3ID6854±621±628±6HD19356±423±427±3P值0.880.720.92诱导/巩固SD49355±224±227±2ID8751±622±534±6HD22255±326±325±3P值0.720.410.81注：Ara-C：阿糖胞苷；LFS：无白血病生存率；RI：复发率；TRM：治疗相关死亡率;SD：标准剂量；ID：中剂量；HD：大剂量关于复发AML行allo-HSCT的时机，最重要的问题是是否一定要在移植前进行化疗以达到再次CR。上文提到，复发状态下行allo-HSCT的长期生存率约为28～30%，而经过化疗达CR2后行HSCT的长期生存率可达40%左右，从数据上看后者似乎明显优于前者，但复发后再次诱导达CR2的机会最多只有50%，而那些未达CR2的50%患者可能永远失去移植机会或在难治性复发状态下接受移植，因此，其总体疗效甚至不如在复发状态下直接进行移植。如果100名患者接受再次诱导化疗，50名可能达CR2，如果50名患者均接受移植，约20名患者（50×40%）可能治愈，另50名中，15～20%可能在再次诱导过程中死亡，剩下30%中可能10%治愈，因此，100名患者中只有23名治愈，甚至不如在复发状态下直接移植的28～30%。因此一些作者推荐，如果患者具有合适供者，可以考虑不行化疗在复发状态下直接行allo-HSCT，以免在化疗过程中造成脏器损伤或疾病进展而丧失了移植机会。三、各种类型供者来源的HSCT的现状（一）同胞全相合造血干细胞移植（MSD-HSCT）由于供受者HLA屏障小，MSD-HSCT发生移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）及移植物排斥的风险最小，因此，尽管近年来供者来源越来越广泛，但同胞相合供者移植仍然是各种类型allo-HSCT的首选。1979年Thomas等（1979）首先对19名CR1的AML患者进行了MSD-HSCT，最近的长期随访结果显示，其中有7名（37%）患者移植后长期生存，存活时间为26～27.3年（Clift等，2004）。19世纪80年代到90年代初一些小型研究报道，接受MSD-HSCT的长期生存率为40～50%。他们将MSD-HSCT与强烈化疗的疗效进行了前瞻性对比，最早来自美国西雅图的研究显示，接受MSD-HSCT的患者3年DFS明显高于接受化疗的患者（49%vs20%）（Appelbaum等，1984），继而来自美国加州大学的研究显示，接受MSD-HSCT复发率明显少于后接受化疗（40%vs71%;p=0.01），但由于治疗相关死亡率（treatment-relatedmortality，TRM）明显增加，因此OS无明显差别（40%vs27%;p>0.4）（Champlin等，1985）。来自法国Archimbaud等（1994）的研究显示，20名CR1的AML患者接受MSD-HSCT，31名接受巩固化疗，结果前者复发率明显低于后者（43%vs67%），LFS高于后者（41%vs27%），但OS基本相似（41%vs46%）。近20年来，随着移植技术的不断进步，MSD-HSCT的疗效也在不断改善，在AML治疗中的作用已经被很多研究所肯定。90年代末以后，一些大型研究，包括EORTC、美国西南肿瘤研究组（SWOG）/东部肿瘤协作组(ECOG)/癌症及白血病协作组组B（CALGB）、法国GOELAM研究组、英国MRC等，比较了MSD-HSCT与化疗或auto-HSCT的疗效（见表20-4），结果显示，较化疗及auto-HSCT比，接受MSD-HSCT的患者复发率明显较低，LFS较高或相当，但OS相似（Zittoun等，1995；Cassileth等，1998；Harousseau等，1997；Suciu等,2003；Cornelissen等,2007）。但这些研究显示的是一个总体疗效，病例包含了预后良好的患者，前文已论述，中危及高危患者，如果接受allo-HSCT疗效要明显优于化疗及auto-HSCT，这里说的allo-HSCT，大部分是MSD-HSCT。表20-4MSD-HSCT与化疗或auto-HSCT疗效对比的大型前瞻性研究研究组EORTC/GIMEMA

AML-8GOELAMECOG/CALGB/

SWOGEORTC/GIMEMA

AML-10MRCAML-10文献Zittoun等,1995Harousseau等,1997Cassileth等,1998Suciu等,2003Burnett等，2002对比内容AllovsCvsAutoAllovsCvsAutoAllovsCvsAutoAllovsAutoDonorvsnodonor病例数Allo16873113293257Auto12875116441200C12671117—661RRs(%)Allo2437293036Auto4145485252C575561—LFS(%)Allo5549435250Auto4848344242C304334—OS(%)Allo5955465856Auto5652435050C465852—注：allo：异基因HSCT；auto：自体HSCT；C：巩固化疗；RRs：复发率；LFS：无白血病生存率；OS：总生存率；*：包括巩固化疗及auto-HSCTEORTC：欧洲肿瘤研究治疗组；GIMEMA：意大利GruppoItalianoMalattieematologicheMalignedell'Adulto研究组；GOELAM：GroupeOuestEstLeuemieresAiguesMyeloblastiques研究组；CALGB：美国癌症及白血病协作组B；ECOG：美国东部肿瘤协作组；SWOG：美国西南肿瘤研究组；GOELAM：法国TheGroupeOuestEstLeucémiesAiguësMyéloblastiques研究组；MRC：英国医学研究委员会（二）非血缘供者造血干细胞移植（URD-HSCT）由于仅仅部分患者具有合适的同胞全相合供者，尤其是在我国，近年来随着计划生育政策的实行，相当一部分患者缺乏同胞全相合供者。由于高危AML患者CR后接受强烈巩固化疗的长期生存率不到20%，且PIF及复发的患者单靠化疗难以长期生存，因此对于此类患者，可以考虑其他干细胞来源的移植，其中，URD-HSCT便是此类患者的主要选择。由于供受者之间已知的或一些未认识的HLA的差异，URD-HSCT移植排斥、GVHD及移植相关死亡率要明显高于MSD-HSCT，且GVHD发生率、植入失败率以及死亡的风险随着供受者HLA不合位点的增加而增加，但URD-HSCT的疗效仍优于化疗及其他类型的HSCT。一项来自西雅图的研究中显示，161名患者CR1期接受URD-HSCT，5年LFS可达50%（Sierra等，2000）。据国际骨髓移植研究中心/美国骨髓库（CIBMTR/NMDP）报道，高危核型AML患者CR1期接受URD-HSCT的5年OS为30%（Tallman等，2007），明显高于接受auto-HSCT及巩固化疗的患者（约15%）（Slovak等，2000）。德国AML01/99研究前瞻性地分析了具有高危因素的AML患者CR1期接受不同移植方式的疗效，结果MSD-HSCT，URD-HSCT，auto-HSCT的4年OS分别是68%、56%和23%，虽然URD-HSCT不如MSD-HSCT，但明显优于auto-HSCT（P=0.01）（Krauter等，2005）。近年来随着移植技术及HLA配型水平的不断提高，URD-HSCT的疗效也在不断改善。最近，来自法国骨髓移植及细胞治疗协会的研究表明，10/10位点相合的URD-HSCT疗效可与MSD-HSCT相当，与MSD-HSCT比，急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率、TRM、复发率及OS均无明显差别(Yakoub-Agha等，2006）。目前，随着骨髓库非血缘志愿者数目不断扩大，找到匹配的非血缘供者的机会越来越大，从而URD-HSCT应用也越来越广泛。EBMT报道了2005年HSCT的情况，共有24,168名患者接受HSCT，其中allo-HSCT占37%，auto-HSCT占63%。与2004年比，allo-HSCT增加了20%，其中增加最多的是URD-HSCT，占所有allo-HSCT总数的41%，近年来URD-HSCT数量在不断增长，从1990年的181名增长到2005年的3617名，较其他类型allo-HSCT的增长速度快6%（Gratwohl等，2007）。吴彤等报道了中国的HSCT情况，截止2007年止，中华骨髓库已经登记了700,000名志愿者，已经为800例患者提供了非血缘干细胞。从1986年到2005年，在所有移植类型中，URD-HSCT占总数的7.5%，呈逐步上升趋势（Wu等，2008）。迄今为止，中华骨髓库登记的非血缘志愿者已超过1000,000名，采集干细胞的志愿者已超过1300名（/），为URD-HSCT创造了越来越有利的条件。最近任汉云等（2009）在中华骨髓库第二届年会上报道了721例接受来自中华骨髓库非血缘供者移植的结果，其中AML患者197名，所有患者的5年OS为54.3%，AML患者5年OS为51.4%，其中CR1期和非CR1期的5年OS分别为54.9%和46.9%，与国际上报道的疗效相似（图20-4）。北京及上海道培医院截止2009年5月共146名接受URD-HSCT的患者，5年OS为80.5%，其中AML名，OS为。待补充图20-5图20-4197名AML患者接受来自中华骨髓库供者URD-HSCT的结果（任汉云等，2009）图20-5北京及上海道培医院例URD-HSCT的结果（三）脐带血移植（umbilicalcordbloodtransplantation，UCBT）随着脐带血库的不断扩大，脐带血便成为无合适的同胞全相合供者及非血缘供者的另一重要供者来源。UCBT具有容易获取、对供者没有危险、传播疾病风险小、可迅速使用、GVHD发生率较小等优点，因此得到越来越广泛的应用，尤其是儿童患者。近日双份或多份脐带血的利用明显解决了由于细胞数量不足而导致的植入失败问题，因此UCBT也逐渐用于成人。但关于UCBT治疗成人AML的研究还比较有限。几个小型研究报道了比较乐观的结果。Ooi等（2004）报道了18例成人AML患者CR1期接受非血缘UCBT，2年DFS为76.6%。Brunstein等综述了其他几个小型研究，结果TRM为10～60%，复发率为15～45%，OS15～45%（Brunstein等，2007）。近日Ooi等（2008）报道了从1998年到2008年接受UCBT的77例患者的结果，5年预期EFS、TRM、复发率分别为62.8%、9.7%和25.8%。有两个大型研究比较了成人患者接受UCBT与URD-HSCT的疗效，第一个研究来自IBMTR，比较了成人急性白血病患者行UCBT（140例）与全相合URD-HSCT（367例）及HLA单个位点不合的URD-HSCT（83例）的疗效，结果USCT与一个位点不合的URD-HSCT疗效相似，但两者均不如全相合URD-HSCT，但此研究没有特异针对AML进行分析（Laughlin等，2004）。第二个研究来自EBMT，作者比较了接受UCBT（98例）与URD-HSCT（584例）的疗效，多变量分析结果显示USCTGHVD发生率低，但植入延迟，两者TRM，RR及LFS无明显差异（Rocha等，2004），但对于AML患者，接受URD-HSCT者2年LFS高于接受UCBT者（42%vs32%）。最近，来自日本的一项研究比较了100例UCBT及71例URD-HSCT治疗恶性血液病（其中88例为AML）的疗效，结果两组TRM(9%vs13%)、复发率(17%vs26%)、及DFS(70%vs60%)均无明显差别（Takahashi等，2006），提示USCT可能产生与URD-HSCT相似的疗效。由于这些研究均存在选择患者的偏差，而且未考虑到预处理方案及支持治疗对疗效的影响，因此结果值得进一步探讨。脐带血为部分患者提供了干细胞来源，对于无合适同胞全相合供者及非血缘供者的患者，如果有细胞数量足够的部分匹配的脐带血，可以选择UCBT。（四）HLA半相同造血干细胞移植（haploidenticalHSCT，haplo-HSCT）由于找到同胞全相合供者的概率只有25%，而非血缘供者查询过程耗时长，许多患者无法在最适宜的时机接受移植，UCBT存在植入失败及细胞含量少的问题，haplo-HSCT便成了近年来迅速发展的课题。相比URD-HSCT，Haplo-HSCT的优势是：=1\*GB3①几乎所有患者均能找到半相同供者；=2\*GB3②获得供者迅速，无需在等待供者过程中耽误病情；=3\*GB3③移植后细胞治疗有保障。早期，因为HLA屏障导致的重症GVHD和移植物排斥是haplo-HSCT的主要障碍，临床疗效并不理想。近年来，随着各项技术的不断进步，如预处理方案、免疫抑制剂、干细胞输注数量的改进，移植后并发症预防和处理技术的完善以及G-CSF的应用，haplo-HSCT的疗效取得了突破性进展，更进一步拓宽了干细胞供者的来源，为更多患者提供了移植机会。20世纪后国际上报道haplo-HSCT长期LFS20～50%（Mehta等，2004；Waller等，2004；Lang等，2004；Ichinohe等，2004）。20世纪初期我国纪树荃等（Ji等，2002）首次报道15例不去T细胞的haplo-HSCT，2年DFS为60%。在前期的研究基础上我国陆道培等（Lu等，2006）领导的团队建立并于2002年完善了GIAC方案，采用此方案取得国际上最佳的DFS（64%）和OS（71%）。将135例（其中AML30例）haplo-HSCT与158例MSD-HSCT进行了对比，结果TRM、复发率、急/慢性GVHD发生率、LFS及OS均无明显统计学差异（图20-6）。近日吴彤等报道了北京道培医院从2002年～2008年290例haplo-HSCT的疗效，其中AML患者105例，结果显示，标危组、高危组及进展期患者的2年DFS分别为82%、63%及20%，（Wu等，2009）（图20-7）。图20-6haplo-HSCT与MSD-HSCT预期OS及LFS对比（Lu等，2006）图20-7北京市道培医院105例AML患者haplo-HSCT的结果（五）自体造血干细胞移植（auto-HSCT）虽然早期一些研究认为AML患者CR1期行auto-HSCT可以改善疗效，但目前仍没有确定的数据显示优于强烈巩固化疗。法国GOELAM的研究比较了接受HD-Ara-C巩固化疗与auto-HSCT的疗效，结果auto-HSCT并不明显提高LFS（Harousseau等，1997）。来自美国多中心的结果也显示，CR1期AML患者接受含HD-Ara-C的巩固化疗长期OS甚至优于auto-HSCT（p=0.05）（Cassileth等，1998）。Levi等（2004）对6个相关临床研究进行了荟萃分析，共包括4410名患者，1044名CR期接受进一步治疗，其中835名接受auto-HSCT，360名接受强烈巩固化疗，结果显示，auto-HSCT可略改善无事件生存（EFS），但并不改善OS。另一荟萃分析的结果也与此类似（Nathan等，2004）。因此，目前的共识是：不常规推荐CR1期AML行auto-HSCT。由于AML分不同的预后类型，有学者对auto-HSCT在不同预后类型的AML中进行了分析。两个前瞻性研究随机比较了auto-HSCT对低危AML（包括CBFAML及APL）疗效的影响，两者均显示auto-HSCT使OS稍有所改善，但无统计学差异（Burnett等，1998；Slovak等，2000）。Schlenk等（2004）对392名CBFAML的结果进行了荟萃分析，显示auto-HSCT并不优于强烈化疗。对于中危的AML患者结果也类似，在以上两个研究中显示auto-HSCT并不较化疗明显改善OS（Burnett等，1998；Slovak等，2000)。此结论在后来CALGB的一个非随机研究中再次得到证实，CR1患者接受auto-HSCT与接受强烈巩固化疗DFS分别为45%和41%，两组无明显差异（Farag等，2005）。auto-HSCT在高危患者中的对照研究还比较有限，Burnett等的研究显示高危AML患者接受auto-HSCT与接受强烈巩固化疗相比DFS及OS似稍有所提高，但无统计学差异，Slovak等的研究中，两者均无明显差异。也有报道复发或再次CR的患者采用auto-HSCT，但目前仍缺乏随机研究。Schiffman等（1993）报道了38名在CR期冷冻干细胞，复发后接受auto-HSCT，移植后给予白细胞介素2（IL-2）或细胞治疗，其中8名患者持续CR（Schiffman等，1993）。EBMT研究组显示CR2接受auto-HSCT可使30～35%患者无病生存(Gorin等，1991,1996)。而一些回顾性研究显示，CR2期行auto-HSCT较接受强烈巩固化疗生存率无明显改善（Breems,等，2005；Brunet等，2004）。总之，低危核型的AML患者在CR1期行auto-HSCT并不能改善疗效，中危及高危核型AML患者，auto-HSCT可能轻度提高EFS，但目前对此观点仍有争议。四、预处理方案有关预处理方案的一般原则及方案见第十五章，本章单独探讨AML患者HSCT的预处理方案。（一）清髓性预处理方案1.含全身照射的方案全身照射（total-bodyirradiation，TBI）具有清髓及免疫抑制作用，与化疗没有交叉耐药，且能到达化疗不能作用的部位，因此成为预处理方案的重要组成部分。在19世纪80年代，TBI联合环磷酰胺（CTX,Cy）被作为HSCT的标准预处理方案。由于TBI副作用大，分次照射可减少毒性。两个研究随机比较了不同剂量的TBI与相同剂量Cy联合的疗效，其中一个研究显示，12Gy分次照射优于10Gy单次照射（Thomas等，1982），另一研究比较了12Gy与15Gy分次照射的疗效，结果显示剂量高者复发率少，但非复发死亡率较高，两者长期生存率相当（Clift等，1990）。2.不含TBI的方案由于TBI的副作用大，且放疗设备有限，因此就产生了不含TBI的方案。1983年，Santos等（1983）首次报道马利兰（Bu）联合大剂量Cy（120～200mg/kg）的方案在AML中的应用，结果较含TBI的方案复发率明显降低，但TRM增加，OS无明显改善。为减低毒性，一些学者对Cy的最佳剂量进行了探讨，将Cy减量至120mg/kg，结果毒性明显减少，生存率明显增加（Tutschka等，1987）。一些研究比较了含TBI方案与不含TBI方案的疗效。早期Helenglass等（1988）报道Cy-TBI方案与Bu-Cy方案疗效相似。19世纪90年代，4个随机研究就这两种方案进行了对比，Blaise等（1992）随机比较了两种方案在101名AMLCR1期患者行MSD-HSCT中的疗效，Cy-TBI方案复发率及TRM明显低于Bu-Cy方案，DFS及OS明显高于后者。另一来自北欧的研究比较了两种方案在AML、CML及淋巴系统恶性肿瘤中的疗效，发现Cy-TBI方案较Bu-Cy方案毒性小，DFS较高（Ringden等，1996）。与此相反，西雅图研究组（Clift等，1994）及法国多中心研究（Devergie等，1995）显示在CML患者中此两种方案疗效相似，Bu-Cy方案毒性更小。以上4个研究的随访时间为24～42月，Socie等（2001）报道了这4个研究的长期随访结果，其中排除了北欧研究组中的42例淋巴系统疾病的患者，只包括了172例AML及316例CML患者，中位随访时间为移植后7年，结果显示，对于AML患者，Bu-Cy方案与Cy-TBI方案的10年预期生存率分别为51%和63%，DFS分别为47%及57%，后者略优于前者，但无明显统计学差异（p=0.068及0.051），且两种方案的毒副作用相当，前者较多出现脱发，后者较多出现白内障。另外，来自SWOG的前瞻性研究比较了2次或多次CR的白血病患者接受allo-HSCT预处理方案采用BU-Cy与依托泊苷（VP-16）-TBI的疗效，结果：无论是AML，ALL，还是CML，两种方案疗效无明显区别，尽管低危的患者用VP-16-TBI方案疗效稍有改善（Blume等，1993）。Hartman等（1998）对这5个研究进行了荟萃分析，包括6个指标：OS、DFS，肝静脉闭塞病（venoocclusivedisease，VOD）、急性GVHD、慢性GVHD、间质性肺炎发生率，结果显示，含TBI的方案OS及EFS稍优于Bu-Cy方案，但无明显统计学差异。北京大学血研所早期比较了含TBI的方案159人次)和改良Bu-Cy方案（20人次）的优缺点。结果显示，改良Bu-Cy组的肝脏损害明显高于TBI组，出血性膀胱炎发病率明显低于TBI组；生存分析结果显示，对处于疾病进展期患者，改良Bu-Cy组的DFS和CR率高于TBI组（周洁等，1996）。氟达拉滨（Flu）是一种嘌呤类似物，系核糖核酸的抑制剂，经磷酸化成为有活性的三磷酸形式的F-ara-ATP，后者可为白血病细胞DNA合成中的底物并能抑制DNA多聚酶和核糖还原酶从而具有抗白血病活性，并具有免疫抑制作用。Flu与烷化剂或TBI联合应用用于预处理可促进干细胞植入，且不增加VOD发生率。其优点是血浆半衰期长，可以单次给药。研究显示，Flu250mg/m2与标准剂量Bu及抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）联合进行预处理移植相关死亡率减少（Russell等，2002）。有报道预处理方案采用Flu50mg/m2×4天+Bu3.2mg/(kg.d)I.V.×3天，疗效好且耐受性好，TRM较少（Russell等，2002）。deLima等（2004a）报道了74例AML/MDS患者接受MSD-HSCT或URD-HSCT，预处理方案用Flu40mg/m2及Bu130mg/m2静脉注射每日一次共4天，结果：1年预处理相关死亡率在MSD-HSCT及URD-HSCT分别为1%和3%，1年实际OS及EFS分别为65%和52%，CR期行移植的患者分别为81%和75%。vanBesien等（2005）报道Flu30mg/(m2.d)I.V.+阿仑单抗20mg/(m2.d)I.V.×5天，马法兰（Mel）140mg/(m2.d)I.V.×1天用于进展期AML/MDS预处理，结果1年OS为48%，EFS为38%，复发率为27%，TRM为33%。以上均为非对照研究。最近一些研究比较了含和不含Flu的方案的疗效，Andersson等（2008）比较了传统的Bu-Cy方案及Bu-Flu方案在AML/MDS中的疗效，结果后者的OS及EFS明显优于前者。北京市道培医院在年龄较大或有脏器功能损害的患者中采用Flu代替Cy的预处理方案，张建平等（2008）回顾性地比较了49例含Flu方案与87例含Cy方案移植的临床结果，结果显示，较含Cy的方案相比，含Flu的方案安全性高，早期死亡率较低、且不增加早期感染发生率，是高龄、脏器功能异常、一般状况差的患者更理想的选择。由于所有的方案均未通过前瞻性随机化研究验证，是否含Flu的方案优于传统的TBI-Cy/BU-Cy方案尚待进一步研究证实。由于Flu同时具有抗肿瘤作用及免疫抑制功能，因此更多地应用于减低强度预处理方案的HSCT（见后文）（二）非清髓性/减低强度预处理方案传统的预处理方案旨在清除肿瘤细胞，抑制机体免疫以预防移植物排斥同时为供者干细胞提供植入的空间。高强度的清髓性方案可最大程度地减少肿瘤负荷，但毒性大，移植相关死亡率高，老年患者及脏器功能损伤的患者不能耐受。由于allo-HSCT的治疗效应在很大程度上依赖于免疫介导的移植物抗肿瘤（graft-versustumor，GVT）效应。近15年来，一些研究组建立了毒性较小的预处理方案，其理论基础是通过对宿主细胞免疫抑制，供体造血干细胞细胞持续植入，形成供受者干细胞的混合嵌合体，移植后通过移植物抗白血病（graft-versusleukaemia，GVL）效应来清除白血病细胞。包括非清髓性预处理方案的移植（non-myeloablativetransplantation，），或减低强度预处理方案的移植（reduced-intensityconditioningHSCT，RIC-HSCT）。非清髓性方案须达到以下标准：=1\*GB3①即使没有干细胞支持造血功能也能自身恢复（骨髓抑制<28天）；=2\*GB3②第一次评估时部分患者出现混合嵌合状态；=3\*GB3③非血液学毒性发生率低（Giralt,2005）。这种移植方法的优点是:由于移植前预处理方案中的细胞毒药物的剂量较小，移植相关的毒性较低，因而年龄幅度明显提高，且GVHD的程度略为减轻，但是其缺点为白血病的复发率较高。RIC-HSCT则兼有较常规清髓性移植相对较低的预处理相关并发症和死亡率，又通过适当加大非清髓性移植预处理剂量而减少白血病复发。这两种移植方案适用于年龄较大或同时伴有重要脏器功能受损而难以耐受常规HSCT的患者非清髓性/减低强度预处理方案的药物主要分两大类：一类是以具有免疫抑制作用化疗药物为基础的方案，另一类是以TBI为基础的方案。多数以化疗药物为基础的方案是一种嘌呤类似物与一种烷化剂联合，嘌呤类似物包括氟达拉滨，喷斯他丁或克拉屈滨，他们除了对多种肿瘤具有抗肿瘤活性，还具有免疫抑制功能，以允许造血干细胞的植入；烷化剂包括Cy、Mel或Bu。AML患者非清髓性/减低强度预处理方案应用较多的是Flu-TBI、Flu-Bu、Flu-Mel及Flu-Mel-Cy方案，表20-5列举了用NMAT/RIC-HSCT治疗AML或MDS的疗效，OS为32%～71%。在最大的研究中，Hegenbart等（2006）报道了122名AML患者接受Flu90mg/m2+TBI2Gy预处理，行MSD-HSCT和URD-HSCT患者的累积非复发死亡率分别为10%和22%，2年OS和DFS分别为48%和44%，行MSD-HSCT患者的2年OS为44%，行URD-HSCT患者的2年OS为63%。由于70%AML患者年龄均在55岁以上，老年及脏器功能差的患者进行清髓性移植TRM高，NMAT/RIC-HSCT大大减少了预处理的毒性从而降低了TRM，近年在老年患者中应用越来越广泛。Hegenbart等（2006）的研究显示，年龄大于60岁的患者接受RIC-HSCT2年OS及LFS较整个人群（17～74岁）无明显差别。Mohty等（2005）前瞻性比较了95名老年AML患者接受RIC-HSCT与巩固化疗的疗效，接受RIC-HSCT的患者4年LFS明显优于接受化疗者（54%vs30%），最近报道了长期随访的结果，7年LFS分别为72%和24%（P=0.002）（Mohty等，2009）。表20-5NMAT/RIC-HSCT治疗AML/MDS的研究参考文献病例数疾病类型CR(%)供者(%)预处理方案RRs(%/年)LFS(%/年)OS(%/年)TRM(%/年)Sayer等，2003113AML22.144-MRD

44-MUD

11-MMUD

1-MMRDFB/TBI25.7/229/232/253/2deLima等，2004b62AML+MDS1447-MUD

40-MRD

13-MMRDFM3032/335/330/1Ho等，200462AML+MDS58-MRD55-MUD38.7-MRD

61.3-MUDFBC≥24≥10.561/159/173/171/15/121/1VanBesien等，200552AML+MDS3744-MUD

43-MRD

8-MMRD

6-MMUDFMC40/238/239/233/2Aoudjhane等，2005315AML71MRDFB/TBI41/240/247/218/2Tauro等，200576AML1MDS55.346-MRD

54-MUDFMC34.2/337/341/319/1-MRD

24/1-MUDMartino等，2006215AML1MDS≥30.7MRDFB/M/C/TBI45/333/341/322/3Hegenbart等，2006122AML7448-MRD

34-MUD

18-MMUDF/TBI39/244/248/216/2注：MRD：同胞全相合供者；MUD：全相合的非血缘供者；MMUD：不全相合的非血缘供者；MMRD：不全相合的亲缘供者；CR：完全缓解；LFS：无白血病生存；OS：总生存；RRs：复发率；TRM：治疗相关死亡率；NR：未报道；F,氟达拉滨；M：马法兰；B：马利兰；A：阿糖胞苷；I：去甲氧柔红霉素；C：阿伦单抗(Campath)；TBI：全身照射一些回顾性研究比较了NMAT/RIC-HSCT与清髓性HSCT的疗效。Alyea等（2005）回顾性地比较了152例年龄大于50岁患者接受RIC-HSCT与清髓性HSCT的疗效，结果两组2年LFS（20%vs28%）及OS（31%vs34%）无明显差别（Alyea等，2005），EBMT利用登记的资料对315名接受RIC-HSCT与407名接受同胞相合供者清髓性移植患者的疗效进行了比较，其中70%患者处于CR1或CR2期。移植后2年，RIC组TRM明显低于清髓组（18%vs36%），但复发率明显高于后者（41%vs24%），两组LFS及OS无明显差别（Aoudjhane等，2005）。由于NMAT/RIC-HSCT白血病复发率较高，但TRM减少，因此一些研究认为，该预处理方案在老年及一般情况差的患者中具有优势，而清髓性移植在年轻脏器功能好的患者疗效则更佳（Alyea等，2006；Sorror等，2007）。（三）清肿瘤性预处理方案主要用于难治/复发AML患者的移植，详见本章后文。五、HSCT后复发的治疗HSCT后复发是移植失败的主要原因之一，对于复发患者采取的挽救性治疗措施如下：（一）停用免疫抑制剂通常，停用免疫抑制剂是allo-HSCT复发后治疗的第一步，然后再考虑其他治疗，目的是诱发GVL效应，但同时也有诱发GVHD的风险。但此种手段仅仅对于CML及惰性淋巴瘤疗效较好。对于AML患者，由于白血病细胞增殖快，远远超过了GVL效应可以清除的速度，因此疗效并不乐观。最大的研究来自德国（Elmaagacli等，1999），其中包括AML患者13人，停用免疫抑制剂后4人再次CR，但3年持续CR率仅仅10%。（二）化疗HSCT后复发的患者通过化疗部分还可以再次CR，但CR率低，CR期持续时间短，长期生存率不超过5%。Mortimer等早期（1989）报道了95例allo-HSCT后复发的患者，接受再次化疗的CR率为34%，且在CR期行移植的患者及移植后远期复发的患者再次CR率较高。（三）供者淋巴细胞输注（donorlymphocyteinfusion，DLI）DLI可诱导GVL效应，使部分移植后复发的患者再次缓解。相比CML，DLI在AML中疗效并不理想。多中心研究中显示，单独以DLI治疗AML移植后复发的CR率为15～47%，且大部分作用不持久（Kolb等，1995；Collins等，1997；Porter等，2006）。Porter等（1999）的研究中报道了15例AML患者DIL后的长期随访结果，结果仅4例达CR，3年EFS仅31%。法国研究组报道了30例allo-HSCT后复发的血液病患者DLI的长期随访结果，其中包括9例AML，及1例MDS，中位随访时间为5年，非CML患者3年OS为48%（Michallet等，2005）。Huff等报道了DLI治疗移植后复发患者83例，其中包括AML13例，中位随访时间4年，46%患者DLI后达CR，但仅31%患者持续CR（Huff等，2006）。最近，EBMT回顾性地分析了399例HSCT后复发的AML患者，其中171例接受了DLI，228例未接受DIL，结果34%患者获CR，DLI组2年生存率为21%，明显高于不接受DIL组。而化疗CR后行DLI的患者2年生存率为56%（Schmid等，2007）。为了改善DLI疗效，最近一些学者更多倾向于化疗联合DLI。有两个前瞻性研究报道了Levine等，2002.；Choi等，2004）进展期髓系肿瘤（包括AML,CML加速或急变期、进展期MDS）在allo-HSCT后复发采用化疗进行诱导治疗，化疗后7～14天给予G-CSF动员的外周血单个核细胞进行DLI治疗的疗效，各自的疗效相似：CR率分别为47%（27/57）和63%(10/16)，2年OS分别为19%和31%。化疗后达CR再行DLI的患者，1年及2年OS约为50%和40%，而未缓解的患者仅0～5%。由于80%以上复发患者的原始细胞均不表达共刺激分子，可以导致白血病细胞逃避免疫系统的攻击。GM-CSF与IFN-γ及其他细胞因子可使共刺激分子表达上调，以增强免疫细胞的杀伤作用。有学者用GM-CSF联合G-CSF动员的外周血细胞进行DLI治疗移植后复发的AML患者，疗效明显优于单用化疗或DLI，几个患者存活超过4年（Schmid等，2004）。（四）二次移植对于初次行HSCT复发的患者可以考虑二次移植，但由于受供者来源及患者身体状况的限制，二次移植只能作为少部分患者的挽救性治疗手段。auto-HSCT后复发的患者再行allo-HSCT部分还可长期生存。EBMT等报道了59例患者（其中AML24例）auto-HSCT复发后行allo-HSCT的结果，2年DFS为46%（Radich等，2000）。allo-HSCT复发后行第二次allo-HSCT疗效相对较差。EBMT报道了170名急性白血病（其中AML85名）复发后行二次移植的结果，其中除16名患者外，供者均为初次移植的供者。所有患者的5年TRM、复发率及LFS为46%、59%及25%（Bosi等，2001）。法国多中心研究组报道了150例白血病患者二次移植的结果，其中61例AML患者2年OS、DFS及TRM分别为41%、35%和51%。（Michallet等，2000b）。CIBMTR报道了279例（其中AML125例）二次移植的疗效，结果所有患者的5年CIR、TRM分别为42%和30%，5年预期LFS为28%。（Eapen等，2004）。由于二次移植应用大剂量预处理方案，TRM较高，一些研究中采用减低强度预处理的二次移植。Baron等（2006）报道了147例血液肿瘤患者（其中AML或进展期MDS35例），初次auto-HSCT或allo-HSCT移植失败后采用二次RIC-HSCT，TRM为30%，3年生存率为44%，其中AML/进展期MDS的3年LFS为29%。（五）免疫治疗近年来，由于移植后免疫介导的GVL对移植后MRD清除认识的进一步深入，越来越多的研究试图通过刺激机体细胞免疫从而达到控制白血病的目的。免疫治疗的方式包括细胞因子治疗及以免疫细胞为基础的治疗。目前免疫治疗用于移植后复发的报道均为小样本报道，且未见单独用于AML的报道。免疫治疗的基本理论及疗效具体见第二十五章。六、APL移植随着ATRA及砷剂的临床应用，APL的临床疗效大为改善。作者所在单位通过化疗+砷剂+ATRA联合治疗，可使APL长期DFS率达90%以上（Lu等，2007）。相反，由于较高的移植相关死亡率，APL患者CR1期接受auto-HSCT或allo-HSCT长期DFS为70%左右（Sanz1等，2007），因此不推荐CR1期选择HSCT。但对于进展期患者，HSCT的价值仍值得探讨。1994年EBMT报道了58名CR2期患者接受auto-HSCT/allo-HSCT的结果，两组5年LFS分别为31%和22%（Mandelli等，1994）。最近该研究组报道了1993年至2003年332例CR2期患者接受auto-HSCT/allo-HSCT结果，两组的5年LFS分别为51%和59%（Sanz1等，2007），较前明显改善。复发APL患者采取何种移植方式取决于是否达分子生物学缓解及是否有合适供者。对于再次诱导治疗达分子生物学缓解的患者，可以考虑行auto-HSCT。法国APL协作组报道了22例CR2患者接受auto-HSCT的疗效，3年DFS为77%（Thomas等，2000）。而再次诱导治疗后持续分子生物学阳性的患者，auto-HSCT后复发率高；如果有合适的供者，最好选择allo-HSCT。Lo-Coco等报道17例APL患者接受allo-HSCT的结果，其中15例患者移植前为CR2或CR3，10年的实际OS及DFS分别为53%和46%（Lo-Coco等，2003）。目前还没有关于进展期患者行HSCT与非移植治疗方式疗效的随机对照研究。欧洲APL协作组报道，122名在ATRA维持治疗过程中复发的患者再次CR后进行不同治疗，包括auto-HSCT，allo-HSCT和其他治疗，结果三组的7年EFS分别为60.6%、52.2%及30.4%，具有明显统计学差异，auto-HSCT似乎最佳，但由于存在选择患者的偏差，接受auto-HSCT的患者移植前大多数达分子生物学缓解，因此结果应分析看待(deBotton等，2005)。七、结语总之，allo-HSCT是部分AML患者尤其是高危及难治复发患者唯一的治愈手段，也是部分低危及中位患者的有效治疗措施。近年来，HSCT治疗AML取得了巨大的进步，主要表现在：①随着细胞遗传学及分子生物学技术的不断进步，人们越来越重视AML的危险度分层及个体化治疗，可根据不同的危险度选择移植指征和最佳移植时机；②随着HLA配型技术的不断完善和各项移植技术的不断进步，非血缘及半相同移植疗效取得了突破性进展；③非血缘供者及脐带血库数量不断增加、双份及多份脐带血同时应用解决了脐带血细胞数量不足的问题，以及haplo-HSCT的广泛应用，拓宽了移植供者的选择范围；④NMAT/RIC-HSCT的应用，为老年及脏其功能损害的患者提供了移植机会。因此，allo-HSCT得到越来越广泛的应用并取得了鼓舞人心的结果。尽管如此，目前仍存在一些悬而未决的问题，如如何掌握最合适的移植时机，不同疾病状态个体化预处理方案的选择，一些新药如抗CD52单抗及抗CD33单抗在预处理中的应用，移植后复发的患者如何能长期生存等等。这些问题还需要更多的大型前瞻性研究来回答，使移植医生能选择最合适的移植患者，掌握最佳的移植时机，并具备最先进的移植技术，使移植疗效再上一个台阶，为更多的患者提供生存的机会。参考文献Aoudjhane,M.,etal.,2005,ComparativeoutcomeofreducedintensityandmyeloablativeconditioningregimeninHLAidenticalsiblingallogeneichaematopoieticstemcelltransplantationforpatientsolderthan50yearsofagewithacutemyeloblasticleukaemia:aretrospectivesurveyfromtheAcuteLeukemiaWorkingParty(ALWP)oftheEuropeangroupforBloodandMarrowTransplantation(EBMT),Leukemia,19:2304.Alyea,E.P.,etal.,2006,Impactofconditioningregimenintensityonoutcomeofallogeneichematopoieticcelltransplantationforadvancedacutemyelogenousleukemiaandmyelodysplasticsyndrome.BiolBloodMarrowTransplant,12:1047Alyea,E.P.,etal.,2005,Comparativeoutcomeofnonmyeloablativeandmyeloablativeallogeneichematopoieticcelltransplantationforpatientsolderthan50yearsofage,Blood,105:1810.Andersson,B.S.,etal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