第6章 成人急性淋巴细胞白血病

第七第六章成人急性淋巴细胞白血病Ⅰ.化学治疗达万明高春记沈建良补充表6-29标题急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）是儿童最常见的白血病类型，在成人发病率较低，约占成人急性白血病的15%～25%。淋巴祖细胞在其增殖、成熟、分化过程中基因发生突变，增殖失控、肿瘤细胞克隆性增殖，导致ALL发生。ALL异常克隆性扩增，抑制骨髓正常造血功能，白血病细胞在肝、脾及淋巴结等器官浸润，引起相应的临床症状。由于ALL实际上是淋巴细胞在某一分化阶段的异常克隆性扩增，所以是一种异质性疾病，各亚型的白血病细胞在形态学特征、免疫表型、基因表达、以及对化疗的反应和预后方面有较大差异（Hoelzer等，1989；Hoelzer等，2002；Campana，2008；Seibel，2008；Jaffe等，2008）。近年来，一方面随着细胞分子生物学、细胞免疫学及遗传学的深入研究，对ALL各亚型有更深入了解；另一方面，大剂量联合化疗、早期强化治疗、靶向药物和其他新药的应用、对中枢神经系统、睾丸等部位残留白血病的防治、免疫治疗、造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)以及全身支持治疗，使ALL的疗效明显提高(Fielding等，2008)。由于儿童ALL与成人ALL生物学行为不同，因此对治疗反应存在差异。目前儿童ALL的完全缓解（completeremission，CR）率达90%～95%，2/3患者可达临床治愈。成人ALL，虽然诱导化疗的CR率提高至70%～90%，但长期生存率仍低。国外成人ALL5年无病生存率（diseasefreesurvival，DFS）为30%～50%，国内更低。将成人ALL基础研究结果用于临床，对疾病进行危险分层，针对性、计划性、系统性治疗是今后治疗的发展方向。一、第一节成人ALL的治疗学基础ALL的诊断与分型详见第一章，细胞生物学及遗传学特征详见第二及三一章和第二章。一、（一）预后因素初诊时的临床表现、实验室检查、对治疗的反应均与预后密切相关。初诊时外周血白细胞（WBC）计数，肝、脾、淋巴结、纵隔肿大及髓外白血病直接反映患者的肿瘤负荷，与预后显著相关。特别是WBC大于50×109/L、伴髓外白血病的患者预后较差。多数学者认为成人ALL患者年龄与CR率无明显相关性。但年龄大者，缓解期、生存期均缩短。男性患者睾丸部位白血病复发，预后较女性患者差。FAB分型中，L3预后最差，而L1较好。细胞遗传学改变与预后相关，多倍体（染色体数目大于50）预后较好，低二倍体、假二倍体预后较差；有t（8;14）、t(9;22)、t(1;19)及t(4;11)等异常核型的患者诱导治疗缓解率低，易有早期复发。ALL白血病细胞的免疫表型与预后相关，成熟B和T细胞表型ALL，预后较前驱前体B细胞ALL差，ALL伴髓系抗原表达预后不良。另外，初诊时外周围血幼稚细胞比例、血红蛋白（Hb）及血小板(Plt)计数、血清免疫球蛋白、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平及化疗后外周血WBC下降的速度，均可影响CR率的高低及缓解期的长短。对诱导治疗的反应与预后相关，诱导治疗达到CR所需的时间短于4周者，缓解期长，预后较好（如表7-表6-1，Whitlock等，1999）。表76-1ALL的预后因素预后因素预后较好预后较差临床特征WBC计数（×109/L）<10>50诊断时的年龄(岁)3～7<1,>10性别女男达缓解的时间（天）<14>28肝脾及淋巴结肿大无有纵隔肿大无有中枢神经系统白血病无有FAB形态学分型L1L2，L3Hb水平（g/L）>10<7Plt计数（×109/L）>100<30血清免疫球蛋白水平正常减少白血病细胞的免疫表型早前B细胞T、B细胞双表型细胞细胞基因学特征高二倍体6q-假二倍体t(9;22),t(8;14),t(4;11),t(14q+)由于对ALL细胞生物学特征的深入认识，目前采用新的预后因素评估成人ALL。包括：患者初诊时年龄、外周血WBC计数、对治疗的最初反应、白血病细胞的起源（免疫表型）、细胞遗传学特点和有无髓外侵润（表7表6―-2）。表6-2成人ALL缓解持续时间的预后因素患者特点预后因素年龄（岁）<30≥30WBC计数(×109/L)<30≥30(T细胞ALL>100)免疫表型T细胞ALL成熟B细胞ALL；早期T细胞ALL细胞遗传学12p异常；t(10;14)(q24;q11)正常核型；高倍体t(9;22)，t(4;11)，t(1;19)，低倍体，-7，+8治疗反应4周内达CR微小残留病持续存在良好不良良好不良良好不良良好中等不良良好不良1.（一）临床特点近年所有关于成人ALL的多中心协作研究表明，诊断时高龄、高WBC计数均为重要不良预后因素。在大多数甚或所有协作研究中，高龄、高WBC计数均与CR率、CR持续时间、总生存率负相关。不同研究组对高龄定义有所不同，一般为超过30岁或35岁。多因素分析显示年龄增加，预后差。一般认为小于30岁ALL总生存率为34％～57％，大于50岁为15％～17％（Gokbuget等，2006）。外周血WBC大于30×109/L或50×109/L为高WBC计数。在美国癌症及白血病协作组组B（CALGB）研究中，高龄(30～59岁)和高WBC计数患者的总生存率分别为39%和34%，而无这些不良预后因素的患者分别是69%和59%。Larson（2005）经过大样本分析认为：大于60岁的ALL，临床特征和细胞生物学特与60岁以下者明显不同。如患者多为女性，周围淋巴结、胸腺和脾脏较少受累，外周血WBC平均数较低，具有B细胞和髓系抗原共表达者较多，易伴有Ph染色体及BCR/ABL融合基因。上述特征强烈提示老年患者预后差。2.（二）实验室检查特点（1.）免疫表型具有预后价值和治疗意义的主要免疫表型特征为成熟B细胞ALL亚型。成熟B-ALL除表达CD10、CD19、CD20和CD22外，还表达膜表面免疫球蛋白、轻链（Kappaκ或λ或Lambda）。这些病例对标准ALL治疗反应差，在短程、大剂量治疗方法应用之前，疗效差。目前由于治疗方案的调整使成熟B-ALL预后得到改善。既往认为T-ALL预后差。目前由于治疗方法的改进，T细胞表型不再是高危因素。事实上，随着多种现代治疗方案的出现，T细胞免疫表型预后良好。若以WBC计数大于30×109/L为界，在T-ALL中，高WBC计数已不再是不良预后因素。但WBC超过100×109/L，生存率较低。此外，CALGB的前瞻研究显示，如白血病细胞表达的T细胞抗原少于3个则预后不良，而且这种T-ALL较少表达成熟T细胞抗原，如CD2、CD3、CD4和CD7。德国研究组研究结果与CALGB一致（Gokbuget.2002）。表7-－2成人ALL缓解持续时间的预后因素患者特点预后因素年龄（岁）<30≥30WBC计数(×109/L)<30≥30(T细胞ALL>100)免疫表型T细胞ALL成熟B细胞ALL；早期T细胞ALL细胞遗传学12p异常；t(10;14)(q24;q11)正常核型；高倍体t(9;22)，t(4;11)，t(1;19)，低倍体，-7，+8治疗反应4周内达CR微小残留病持续存在良好不良良好不良良好不良良好中等不良良好不良目前尚未肯定其他免疫表型的预后价值。CALGB报道，成人B-ALL常表达CD34，是不良预后因素。然而，CD34阳性ALL常伴高WBC计数、Ph染色体阳性。最近的几宗临床研究显示，B-ALL较T-ALL更常伴有髓系抗原表达，但尚需更多临床研究证实这种伴发的髓系抗原表达在ALL中的预后价值。（2）.细胞遗传学成人ALL不良细胞遗传学改变包括t(9;22)、t(4;11)(q21;q23)、t(1;19)(q23;p13)和低二倍体，特别是具有5个和5个以上复杂核型异常。涉及14q11和12号染色体短臂异常，包括t(12;21)均是良好的细胞遗传学改变。研究显示，具有不良核型的患者，DFS低于25%，相反，具有良好细胞遗传学表现者，其DFS大于75%。中等预后细胞遗传学表现，包括正常核型、高二倍体、6q、9p。t(8;14)(q24;q32)及其他MYC基因重排与成熟B细胞ALL有关，若治疗恰当，并非不良预后标记。成人Ph阳性与Ph阴性ALL患者诱导治疗CR率相近，但Ph阳性ALL缓解持续时间短，DFS低。MLL基因位于11q23，涉及MLLMLL基因异常的成人ALL最常见的异位是t(4;11)，为不良核型。t(1;19)异位导致E2A-PBXE2A-PBX基因重排，具有此类异常的ALL，3年DFS仅20%。30～39条染色体的低二倍体患者，无病生存期约2～4月。12p缺失、异位导致TEL-AML1TEL-AML1基因重排。成人ALL中TEL基因重排发生率低于儿童ALL，但在两组人群中均为预后好的细胞遗传学改变。位于14q11的TCR-α和-δ基因的异位最常导致位于10q24的HOX11HOX11基因重排。具有t(10;14)(q24;q11)的成人ALL生存期较长。(3.三)治疗反应评估ALL对治疗的反应包括下述指标：达到CR的时间、白血病细胞早期清除、分子水平监测、微小残留病变监测。上述指标均与白血病细胞对化疗药物的敏感性直接相关，临床上具有重要预后价值。（1）1.早期CR大多数成人ALL研究结果显示，开始治疗后4周内或1个疗程诱导化疗后未能获得CR是不良预后因素。无论采用标准剂量化疗，还是采用大剂量化疗，早期达到CR均提示预后好。一般认为超过4周方达CR，复发可能性至少增加一倍。研究显示，诱导化疗4周不能达CR，5年DFS为0%，而4周内达CR者，5年DFS为46%。研究还发现，与Ph染色体相比，达到CR所需的时间更具预后价值。（2）．白血病细胞早期清除化疗后定期检测外周血、骨髓，如外周血白血病细胞超过1.0×109/L，或骨髓中白血病细胞超过5%，即定义为白血病细胞持续存在。儿童ALL研究显示，诱导化疗开始后第7天白血病细胞持续存在，提示对糖皮质激素耐药；诱导化疗开始后第21天白血病细胞持续存在反映其对化疗药物耐药；二者均为重要预后指标。在成人ALL中初步得出同样结果。Sebban等前瞻性地评估了骨髓白血病细胞持续存在对疗效的影响。诱导化疗第15天骨髓中白血病细胞超过有核细胞的5%定义为骨髓白血病细胞持续存在。在437例成人ALL中，白血病细胞持续存在占1/3，这部分病例中很少在4周的治疗后达CR。即使在4周内获得CR，如在化疗后第15天白血病细胞持续存在，预后仍较差。所有达CR的患者，如15天时在骨髓中检测不到白血病细胞，5年DFS为34%；反之，5年DFS仅为19%。已知儿童ALL诱导化疗前对强的松（Pred）治疗的反应具有很强的预后价值。与儿童ALL一致，在成人ALL诱导化疗前给予Pred治疗7天，若外周血白血病细胞数量下降不足1.0×109/L，则缓解持续时间短，总生存率低。（3）．治疗反应的分子监测意义分子监测的主要目的是评估高危复发（Campana等，2008）。根据文献和我们的经验（童春蓉，,2008），监测残留白血病最敏感、快捷的方法是利用PCR技术和流式细胞技术。临床上在患者达血液学缓解后定期监测其残留白血病细胞，若≥0.1％、或逐渐增高、或由阴性转为阳性、或克隆演变乃至出现新的克隆者皆预示复发，应及早采取有效措施或行HSCT。4．．微小残留病（见本章后述）（二、）成人ALL与儿童ALL的区别成人ALL与儿童ALL在白血病细胞生物学行为、临床表现、对治疗耐受等方面均有差异，因此治疗方案不完全相同。两者差异主要表现几方面。在：①1.形态学，,儿童ALL多表现为L1型，而在成人ALL中L2多见。②形态学：儿童ALL多表现为L1型，而在成人ALL中L2多见。2.免疫学，：成人与儿童ALL免疫表型及细胞遗传学的比较见表7-表6-－3（Hoelzer等,，2009），成人T细胞ALL较多见；白血病细胞多起源于早期阶段(Ludwig等，1994；Hoelzer等，2001)。③3.遗传学：68%～90%以上的成人ALL可检测到克隆性异常核型（Charrin等，1996；Secker-Walker等，1997；Hoelzer，2001；Pui等，2004）。超二倍体在成人ALL的发生率明显低于儿童ALL（表7-表6-4）(Pui等，2004)。20%～35%的成人ALL具有Ph染色体[t(9;22)(q34;q11)]，而儿童ALL中Ph染色体阳性率低于5%。仅有2%的成人ALL出现t(12;21)(p12;q22)，而在儿童ALL中阳性率为22%～30%，这种异位常导致TEL-AML1（ETV6-CBFA2）基因重排。90％TEL-AML1重排的儿童ALL可治愈，而TEL-AML1阴性儿童ALL仅有60％可获治愈。④4.成人ALL中多伴其他高危因素。⑤部分成人ALL患者不能耐受大剂量化疗，易出现并发症，成人ALL诱导期治疗相关死亡率高达10％，年龄大于50岁，治疗相关合并症发生率及死亡率更高。儿童ALL诱导相关死亡率不足3%（Hoelzer等,1987；Hoelzer，2001；Robak等，2004）。表7-表6-3.成人与儿童ALL免疫表型及细胞遗传学的比较类型重要的免疫表型儿童发生率成人发生率细胞遗传学⁄分子标记B系Pro-B(B-I)普通ALL-B(B-II)Pre-B（B-III）成熟BT系早期T胸腺皮质T成熟T（T-IV）HLA-DR,TdT,CD19,CD79a,CD22CD10CD10胞内IgM胞内或表面κ/λ链胞内或表面CD3,CD7胞内CD3,CD7,CD5CD2,表面CD3-,CD1a-CD2,CD5,CD1a,sCD385%5%65%15%3%1%72%11%51%10%4%26%7%13%7%6%t(4;1)/ALL1-AF4(20%Flt3IN33％(9;22)/BRC-ABL30-50%inc/pre-B4%t(1;19)/PBX-E2A5%t(8;14)/c-myc-IgH5%t(10;14)/HOX-TCR<5%t(11;14)LMO/TCR2%SIL-TAL14%NUP213-ABL（ALL），33%HOX115%HOX11L2.50%Notch1表7-表6-4.成人与儿童ALL染色体异常与基因异常的比较染色体异常成人（%）儿童（%）B-ALL超倍体（50+）t(12;21)TEL-AML1MLL重排如t(4;11),t(11;19),t(9;11)t(1;19)E2A-PBX1t(9;22)BCR-ABLMYC如t(8;14),t(2;8),t(8;12)低倍体(45-)其它T-ALL1p32TAL15q35HOX11L219p13LYL110q24HOX11MLL-ENL721032542231212.580.52522853212272.51.50.70.3（三）、残留白血病细胞的检测尽管成人ALL诱导治疗的CR率与和儿童ALL相近，但复发率高。白血病患者达CR后体内残留的白血病细胞（minimalresidualdisease，MRD）是复发根源。密切监测MRD，早期治疗干预，清除体内MRD，是彻底治愈白血病的关键。形态学不能诊断MRD，需要依靠其他实验室检查。近年来，在监测MRD方面已有长足进步（达万明，1989；Champlin等，1989；Stock等，2000；Fielding，2008），包括ALL祖细胞（CFU-ALL）体外培养（达万明，1991）、细胞遗传学检测、细胞免疫表型分析、IgH重排和TCR重排、疾病相关特殊基因检测等。各种检测方法敏感性的比较见表7-表6-5。文献中检测的分子靶位及在成人和儿童的检出率的比较见表7-表6-6(Stock等，2000)。用细胞免疫表型、细胞遗传学或分子生物学技术检测MRD时，与骨髓标本相比外周血标本的敏感性通常降低1个对数级，但监测T-ALL的MRD时可使用外周血标本。在检测染色体异位、染色体数量异常时，荧光原位杂交优于常规显带技术，但两者敏感性均较低。检测MRD最敏感的方法是用PCR技术检测特殊基因，敏感性为10-6。若以IgH和TCR基因重排为基础的PCR技术，理论上能检测所有患者的MRD，而使用如BCR-ABLBCR-ABL、TEL-AML1TEL-AML1、MLLMLL-AF4和E2A-PBXE2A-PBX的融合基因引物作PCR检测，可检测特殊ALL的MRD，特异性较强。近年来使用的实时定量PCR，可动态观察MRD在病程中的变化及与治疗反应间的关系，对判断预后可能会有更大帮助。流式细胞术也是检测MRD的常用方法，四色荧光标记检测MRD的敏感性为10-4。临床上90%的ALL患者能通过流式细胞术检测出MRD。此外，流式细胞术还具有快速、可靠且定量精确的优点，可作为检测MRD的常规方法。St.Jude研究显示，MRD持续存在是不良预后指标。维持治疗期间MRD阳性高度提示白血病复发。治疗第7天仍可检测到白血病细胞，但诱导治疗结束时MRD阴性，预后较好。大量观察证实，在治疗过程中，密切、动态监测MRD，及时控制MRD，可改善长期生存、提高治愈率。表7-表6-5几种检测MRD方法的比较标记方法敏感性（细胞）免疫表型细胞流式仪（多参数）10-2～10-4荧光显微镜10-2～~10-4核型分析染色体分析10-1～10-2荧光原位杂交（FISH）10-2～10-4分子标记Southern印迹法10-1～10-2多聚酶链式反应（PCR）10-2～10-4Real-timePCR(RQ-PCR)10-3～10-5细胞克隆性克隆性培养≤10-4表7-表6-6PCR检测成人ALL-MRD的分子靶位及与儿童检出率的比较ALL细胞系染色体异常分子靶位检出率（%）成人儿童B-ALLTCRδ(DNA)-45-55TCRγ(DNA)-60-60IgH(DNA)-80-90IgK-Kde(DNA)-50-35t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL(RNA)25-304-6t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4(RNA)5-83-5t(12;21)(p13;q22)TEL-AML1(RNA)<525-30t(1;19)(q23;p13.3)E2A-PBX1(RNA)2-35-6t(8;14)(q31;q32)MYC-IgH(DNA)4-51-2t(5;14)(q31;q32)IL3-IgH1(DNA)<1<1t(11;19)(q23;p13)MLL-ENL(RNA)<1<1t(17;19)(q22;p13)E2A-HLF(RNA)<1<1t(9;11)(p21-22;q23)MLL-AF9(RNA)<1<1T-ALL-TCRδ(DNA)-70-50-TCRγ(DNA)-85-90-IgH(DNA)-5-10-10-20-IgK-Kde(DNA)00-TAL1deletion(DNA)-10-20<10t(11;14)(p13;q11)RHOM2-TCRγ-5-10-5-10t(1;14)(p34;q11)TAL1-TCRα<11-3t(10;14)(q24;q11)HOX11-TCRα1-31-3第二节二、成人急性淋巴细胞白血病的治疗近30年来，随着对白血病研究的深入，成人ALL疗效提高明显。80年代后，大剂量化疗，对不同亚型ALL采取个体化治疗，加强支持治疗、生物治疗及HSCT的应用，使得成人ALL的诱导CR率提高至70%～90%，长期存活率达30%～50%。采用高剂量环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和/或左旋门冬酰胺酶（A-aseL-Asp）作为巩固治疗，可使成人T-ALL的临床治愈率达30%～50%。一、（一）成人ALL治疗的现代策略成人ALL的现代治疗是指根据患者个体状况，综合采用化疗及其它治疗。其目的不仅在于提高诱导CR率，延长缓解期，更重要的是提高生存率，乃至达到临床治愈。因此要求医生在诊断时即要为患者设计个体化、根治性整体治疗方案。图76-－1例显示了目前对成人ALL治疗的总体策略。制定治疗策略时要考虑：①充分评估疾病特点，根据白血病细胞的分子生物学特征及临床特征，对复发危险度预测分层（如图76-－2），结合年龄等选择最佳治疗策略；②合理地综合运用化疗、生物治疗、HSCT及支持治疗，最大可能清除白血病细胞，同时避免、和减少治疗相关合并症，使患者获得长期存活。图76-－1.成人ALL治疗的总策略成人ALL化疗常分为两个阶段，即诱导缓解和缓解后治疗。诱导治疗的目的是用化疗将体内白血病细胞负荷从1×1012减低至形态学、细胞遗传学不能检出的水平（通常小于1×109），使得临床症状、体征消失，骨髓正常造血功能恢复，外周血细胞计数正常。缓解后治疗主要是进一步清除残留白血病细胞。缓解后治疗包括强烈联合化疗、预防髓外白血病。缓解后如有合适供者，可进行HSCT，如不能进行HSCT者，可早期使用联合、大剂量化疗作为强化、巩固治疗，然后用低剂量的多药联合或序贯维持治疗，必要时可再行强化治疗。临床特点细胞遗传学治疗反应免疫表型临床特点细胞遗传学治疗反应免疫表型成熟B细胞ALLt(9;22)orBCR-ABL前体B或T细胞ALL其他高危细胞遗传学异常t(4;11)或其他MLL基因重排其他其他4周内未达完全缓解其他年龄≥30岁，WBC成熟B细胞ALLt(9;22)orBCR-ABL前体B或T细胞ALL其他高危细胞遗传学异常t(4;11)或其他MLL基因重排其他其他4周内未达完全缓解其他年龄≥30岁，WBC≥30×109/l(≥100ifT-ALL)高危病例标危病例图76-－2成人ALL复发危险度评估表7-表6-7列出了1979年至1990年国际上治疗成人ALL疗效较好的方案与结果(达万明等，1992)。表7-表6-8总结了1991年来世界几个大的研究协作中心治疗成人ALL的疗效结果(Hoelzer等，2001，,2009)。（二、）初诊并发症和支持治疗多数成人ALL患者是因并发症求治而确诊的。这些并发症主要包括感染、出血、贫血及代谢紊乱等。对病情进展较快的患者，在积极治疗并发症的同时，还应尽早化疗。约1/3患者初诊时即合并感染、发热。本书第四篇对本病感染的病因和防治，将有详细叙述。出血为另一个重要的初诊并发症。其原因虽然是多方面的，但主要与Plt减少有关。外周血中的高WBC、白血病细胞对小血管壁浸润性损伤和肝功受损后凝血因子合成缺陷等可加剧出血。成人ALL初诊时不常伴有弥漫性血管内凝血（DIC），但循环中白血病细胞数过高时，脑部WBC凝集性出血（leukostatichemorrhage）常是致命并发症。因此对WBC过高的患者要设法降低WBC，如用WBC单采术等。当Plt低至20×109/L、或有明显出血倾向，应及时输Plt，每日4~～6个单位，直至出血停止。对同时有明显贫血者，也可输新鲜全血，以改善患者全身状况。成人ALL最常见的代谢异常是高尿酸血症。初诊时血尿酸已增高者，在化疗期间，随着白血病细胞的破坏，高尿酸血症可能加重，应尽早给予别嘌呤醇（100mg口服，每8小时1次），以减少尿酸形成，防止发生尿酸性肾病。WBC过高或有明显器官浸润性肿大的患者，可将别嘌呤醇剂量增至600mg/天。诱导化疗期间，应摄入充足水分，保证尿量在100ml/小时以上。对恶心、呕吐影响进食者，应静脉补液，必要时静脉插管，以加速尿酸排出，减少尿酸性肾病的发生。（三）、成人ALL的化学治疗1.（一）诱导缓解治疗成人ALL确诊后应及时进行诱导缓解治疗，尽快降低白血病细胞负荷。特别对高白血病细胞负荷者（WBC>25×109/L），应当给予诱导前治疗，常用长春新碱（VCR）联合Pred。即使WBC过高（>100×109/L），除特殊情况（如妊娠）外，一般不采用WBC去除术。对于成熟B细胞ALL，若开始用CTX、泼尼松诱导，可能会引起肿瘤细胞大量溶解。如前所述，成人ALL的预后较儿童ALL差，对儿童ALL常用诱导化疗方案的反应较差。例如VCR、Pred联合诱导治疗（VP方案），可使儿童ALL的CR率达80%~90%，而成人ALL的CR率仅为36%～67%。当今的治疗趋势是充分诱导化疗，在诱导阶段尽可能清除白血病细胞以减少耐药细胞株的产生。Gottlieb等（1984）比较在VP+L-AaseL-Asp方案中加或不加柔红霉素（DNR）诱导治疗成人ALL的疗效，发现联合DNR的46例成人ALL其CR率达83%，而不联合DNR的53例成人ALLCR率仅47%。Smedmyr等（1989）回顾瑞典210例成人ALL的诱导化疗疗效，得出一致结果。这些临床研究证明蒽环类抗生素在成人ALL的诱导治疗中发挥重要作用。目前已明确，在VP方案中加任何一种蒽环类抗肿瘤药物，可使成人ALL的CR率提高至70%～85%(Todeschini，2001)。因此近年来对成人ALL的标准诱导治疗为VCR、Pred、DNR[（或阿霉素(（Adr）)）]和L-AaseL-Asp（DOLP）联合的强诱导方案，可使CR率达60%~90%。通常认为联合L-AaseL-Asp能明显改善缓解质量，即使复发患者的再诱导治疗，联合L-AaseL-Asp仍能提高缓解率。近年来为进一步提高诱导缓解疗效，不少学者在DOLP方案基础上加用CTX和Ara-C。初步观察，这样虽不能明显提高CR率，但可明显改善CR质量，特别在T-－ALL等亚型疗效更好。与Pred相比，地塞米松(DXM)的抗白血病作用强，在脑脊液中浓度更高，故有替代Pred的趋势。表7-表6-9为GMALL推荐的用于成人ALL的较好的诱导缓解方案。一些研究者在标准诱导治疗后加用大剂量Ara-C（1～3g/m2，共12次），CR率可达67%～91%，但与标准诱导方案相比并无优越性。美国Sloan-Kettering纪念癌症中心采用高剂量Ara-C[（3g/(m2.·d)，iv]，共5天）及米托蒽醌(MIT)（80mg/m2,1次），即HDA/MIT方案作为一线诱导方案治疗37例患者，与78例接受标准诱导方案ALL相比，CR率分别为84%和67%。HDA/MIT方案CR率高，达到CR的时间短，对耐药患者疗效好。值得注意的是在高剂量Ara-C组中，具有Ph染色体的患者全部达到分子水平CR，而对照组中仅45%获分子水平CR（Weis，2001）。Smedmyr等(1989)用高剂量Ara-C[3（3g/（m2.d），iv，共6天]目前国内外常用的ALL诱导化疗方案见表7-表6-－10。这些常规方案在成熟B细胞ALL治疗早期效果差，需要特殊的大剂量诱导缓解方案，将在后面讨论。英国医学研究委员会（MRC）系统研究了成人ALL，他们从七十年代开始设计了UKALL-Ⅰ治疗方案，经过定期总结经验，不断改进、补充，直到目前应用的UKALL-=12\*ROMANXII/ECOGE2993方案（英国ALL-=12\*ROMANXII/东海岸肿瘤组方案）。详见图76-3（Durrant等，2000）。5年DFS从最初的5%提高到38%。该组同期儿童ALL的5年DFS达80%。美国CALGB和德国GIMEMA治疗成人ALL疗效不断提高，基本方案见表7-表6-11。GIMEMA0288(Annino等，2002)的具体方案见表7-表6-12.。近期许多研究组正在以化疗联合靶向药物作为诱导缓解方案，如Ph染色体阳性患者使用酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼），B-ALL加用抗CD19、CD20、CD22或CD33的单克隆抗体，T-ALL加用抗CD52的单克隆抗体或Nelarabine，对具有MLL基因重排表达FLT3者加FLT3抑制剂CEP-701(lestaurtinib)等（Seibel，2008；Fielding，2008）。以上研究初步获得良好效果，值得深入研究。由于采用强诱导治疗，毒副作用亦相应增加，特别是骨髓受抑、中性粒细胞减少。部分患者由于严重感染或败血症死亡，因此必须加强支持、对症治疗。综上所述，目前多数学者认为对预后较好的成人ALL，诱导缓解方案采用VCR+pred+DNR+L-A-L-Aspase3或4种药物为宜，对预后较差的患者宜在上述4种药物联合方案基础上再联合CTX/甲氨喋呤（MTX）。大剂量化疗的诱导方案已显示出一定的优势，不仅能提高CR率，而且能改善缓解质量，提高患者长期存活率。尽管如此，仍有约15～20%成人ALL经标准诱导方案治疗后不能获CR，对于这些患者采用化疗联合靶向药物的诱导治疗或可提高疗效。2.（二）强化巩固治疗强化巩固治疗的目的是进一步清除CR后体内残留的白血病细胞，预防复发，防止出现耐药细胞，以延长缓解期，使患者长期存活。强化巩固治疗是患者整体治疗不可缺少的部分，一般宜在病情缓解后立即进行。强化巩固方案各家有所不同，但总的原则是多药联合、交替序贯、大剂量兼防治CNSL。通常，强化巩固方案中应当包含威猛（VM26）、足叶乙甙（VP16）、安丫啶吖啶（M-amsacrine）、MIT、去甲氧柔红霉素（IDA）、大剂量Ara-C(HDAra-C)、中/大剂量的MTX（HD-MTX）等，如表7-表6-7及表7-表6-8所示。实际上异基因或自体HSCT也是强化巩固治疗之一。一些非随机、回顾性比较研究证实，早期强化巩固可有效地延长缓解期，预防复发。西班牙协作组（Ribera，,2001）通过多中心前瞻研究表明，缓解后晚期给予强化治疗并不能改善成人ALL总体疗效，强调缓解后早期强化的重要性。然而新近随机对照研究结果提示，不同巩固方案的疗效存无明显差异。例如，CALGB比较CR后使用““DA7+3（DNR7天+Ara-C3天）””、““DA5+2””联合6-MP、MTX的强化巩固与常规维持治疗，并未发现疗效差异。意大利GIMEMA协作组研究了强化巩固治疗对疗效的影响，与常规维持治疗相比，强化巩固并未明显提高疗效。然而，MRC随机对照观察结果显示，强化治疗可减少复发危险。尽管如此，大多数学者认为强化巩固仍然是成人ALL整体治疗的重要部分。德国成人ALL多中心研究组（GMALL）总结自1978年后20余年3000余例成人ALL治疗结果，该研究分6个阶段共实施6个方案，每个方案结束后总结经验再制定下个方案，从而使治疗方案不断完善，疗效不断提高。1993～1999年实施的05/93方案在上文提到的二期诱导缓解方案基础上适当增加CY的剂量，并预防性给予G-CSF。CR后，即给予高剂量强化巩固治疗一年，主要包括：①标危组B-ALL，三个疗程HD-MTX和L-AaseL-Asp（HDM/ASP），三疗程VM26/Ara-C；②T细胞ALL则HD-Ara-C/MIT（HDA/MI，一疗程），HDM/ASP（一疗程），CP/Ara-C及VM26/Ara-C(各二疗程）交替强化巩固；③高危B-ALL用HDA/MI一疗程后，尽早行异基因造血细胞移植(aAllo-HCT)；④如果患者有HLA相合供者，对所有高危患者在CR后及早行Allo-HCT；⑤无适当供者的Ph＋ALL，CR后可行自体造血干细胞移植(Aauto-HSCT)，然后给予再诱导治疗；⑥必要时可行无关供者HLA全相合或不全相合HSCT或亲缘HLA半相合HSCT。强化巩固治疗一年后，可采用6-MP/MTX等常规维持治疗，或接受9疗程的强化维持治疗，方案有HDM/ASP，CP/Ara-C及VM26/Ara-C等，每个疗程间隔8周。1999年6月起，GIMEMA协作组启动06/99方案，如图67CALGB（Larson，2000）与英国MRC（Durrant，2000))分别总结了二十多年来成人ALL的治疗资料，共同的经验是首先对患者进行高危因素的评估，然后制定个体化、整体治疗方案。对于高危患者，从诱导开始即强调多药物、多疗程、交替治疗，同时注重防治髓外白血病。对于ALL-L3等难治者最好早期行HSCT。MDAnderson癌症研究中心（Garcia-Manero等,2000）用大剂量CTX加VCR、ADR及DXM（Hyper-CVAD），与HD-MTX和HD-AraAC交替治疗，CR率达91%。同时证明对幼稚淋巴细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等均有效。Hyper-CVAD化疗方案简述如表7-表6-－13。总之，大剂量化疗仍是强化治疗的主要措施，能在一定程度上的抑制耐药细胞产生，而且在脑脊液中可达到治疗浓度，从而对防治中枢神经系统白血病有一定作用。例如HD-Ara-C可使儿童B细胞ALL的DFS达80%以上，使成人前前B-ALL的DFS达50%～60%，但对其它高危成人ALL(如Ph+ALL，,前T-ALL等)的疗效有待进一步观察。HD-MTX在儿童ALL治疗中应用较广泛，也可提高成人ALL疗效，特别对防治系统性、中枢神经系统（centralnervussystem，CNS）和睾丸白血病有一定作用。因此在巩固治疗阶段，间歇应用包含HD-Ara-C、HD-MTX在内的强化方案可明显提高成人ALL的总体疗效（Hoelzer,2001）。强化巩固治疗阶段的主要副作用仍为骨髓抑制，外周血中WBC及粒细胞常重度减少。严重感染及败血症的发生较常见。死亡率可达10%，特别在年龄较大的患者中，死亡率更高，必须给予强有力的支持、对症治疗。尽管如此，这种诱导后的早期强化巩固治疗对延长成人ALL缓解期，提高长期生存率效果肯定，给成人ALL带来根治希望。相反，随机研究结果提示，儿童ALL用早期强化治疗则弊多利少。国内血液学界也已重视缓解后的强化巩固治疗。北京医科大学血液病研究所陆道培根据白血病细胞的免疫表型，设计了不同的强化巩固方案，对急性T细胞系白血病（T-lineageALL）强调用Ara-C及L-A-aseL-Asp,，对B-ALL则强调用烷化剂（CY），均获得较好疗效。作者在CR后用大剂量MTX、CY、Ara-C及含IDA、MIT和VM-26等的联合方案间歇交替治疗，也能使成人ALL的长期缓解率明显提高。（三）3.维持治疗临床实践证明，强化巩固治疗后的维持治疗是成人ALL整体治疗策略的重要组成。维持治疗的目的是清除体内残留白血病细胞。细胞生物学研究显示，在CR和强化巩固治疗后，尽管常规检查未发现白血病细胞，但利用细胞分子生物学检查手段证实体内仍有残留的白血病细胞。动物实验也表明，给全身照射（totalbodyirradiation，TBI）的小鼠注入单个白血病细胞后，40天后小鼠于死于白血病。相关研究发现，即使人体内残留1个白血病细胞，自然增殖，约160天后，白血病细胞可达到导致临床复发的数量。因此在诱导及强化巩固治疗后，继续清除体内残留白血病细胞，对于延长缓解期、无病生存期，使患者最终得到根治十分重要。有条件的患者，可行异基因或aAuto-HSCT，其余患者应给予维持化疗或免疫治疗。有关HSCT和白血病的免疫治疗请详见第三篇及第二十四二十五章。目前，对于成人ALL维持治疗的最佳方案、方式及其时间尚无统一认识，主要原因是文献中有关这方面的研究缺乏严格对照，加之对各种维持治疗方案效果的评价受诱导、巩固治疗方案、患者临床和白血病细胞生物学特性的影响。目前，多数人倾向于在强化巩固治疗后用较低剂量的化疗药物维持治疗，常用的药物为6MP和MTX，其次为CY、Ara-C、VCR和pred等。这些药物可单药持续应用，也可多种药物序贯治疗。Boekkerink(1990)研究表明，6MP、MTX联合应用有较好的协同杀伤ALL细胞作用。药代动力学研究亦表明，6MP可通过血脑屏障进入脑脊液中，若与MTX联合对预防中枢神经系统白血病效果肯定。意大利多中心随机观察（GIMEMA0183）结果显示：强化治疗后将患者随机分为常规维持组和不同强化方案的交替治疗组，两组患者10年存活率无显著差别，提示接受早期足量强化巩固治疗后，维持治疗阶段的强化治疗并不提高生存率，但若不进行维持治疗，则疗效明显下降。目前按照ALL的免疫表型和细胞生物学特点，针对特殊ALL亚型比较不同维持治疗方案十分必要。目前关于维持治疗持续时间存在争议。大多数学者认为维持治疗至少持续一年为宜。但是确有少数患者在CR后的5～8年仍会复发，所以也有学者认为维持治疗应持续5年或更长时间。（四）4.“庇护所”白血病的防治白血病的““庇护所””是指常规化疗药物不能达到有效浓度，因此不能杀灭白血病细胞的““盲区””部位。除CNS外，还有睾丸、卵巢、眼眶等。这些部位残留的白血病细胞是日后疾病复发的主要原因，因此加强对““庇护所””白血病的防治，是维持缓解、避免复发、甚至达到治愈的重要环节。成人ALL的CNS和睾丸白血病的发生率较儿童ALL低，初诊时脑膜白血病的发生率约6（1～10）%，在T-ALL和成熟B-ALL中脑膜白血病发生率较高，分别为8%和13%。美国东南肿瘤协作组（ECOG）随机比较用MTX鞘内注射+全颅照射和不用上述治疗的疗效。治疗组3/28例白血病中枢神经系统复发，而未治疗组11/34例复发（p>0.003）。Omura（1989）认为如不预防CNS，约30%以上成人ALL可发展为出现临床症状的中枢神经系统白血病（CNSL）；预防治疗后，CNSL的发生率可减少至5%～11%以下。发生CNSL的高危因素有：外周血高WBC，特别是处于增殖周期的白血病细胞比例高；T-ALL；B-ALL；高血清LDH；碱性磷酸酶活性增高；髓外器官受累等。（1.CNSL的预防和治疗（见第九章）1）.CNSL的预防和治疗（见第八章）（2）2.睾丸白血病睾丸是ALL细胞最易浸润的““庇护所””之一，睾丸白血病的发生率仅次于CNSL。目前对睾丸白血病的防治主要为局部放疗，总剂量24～30cGy分次照射，每次1.0cGy；同时联合全身化疗，特别是大剂量化疗可明显提高疗效。还可用类固醇激素治疗，如强的松龙300mg/（m2.·d），连用2周后逐渐减量.。（3）.卵巢白血病卵巢白血病也常见。针对卵巢白血病的治疗包括：在允许情况下，手术全切除；可配合全身化疗或局部放疗。其他较为少见的髓外白血病包括：眼白血病、胸膜白血病等。前者以局部放疗为主。治疗髓外白血病时均应配合全身化疗，以提高疗效.5.（五）难治、复发成人ALL的治疗尽管成人ALL疗效改善明显，但仍有部分患者经常规化疗方案治疗后无反应，或经联合方案（如VCR、DNR、pred和L-A-ase）治疗1～2个疗程，仍不能达CR，称之为难治性ALL。即使达到CR，仍有相当数量成人ALL复发。这与白血病细胞对化疗药物耐受有关，预后差。成人ALL复发的高危因素包括：高龄；初诊时高WBC血症；髓外浸润；Ph染色体阳性、t(4;11)、t(8;14)；首次达CR的时间较长等。复发时可有细胞核型、免疫表型的变化，如在原有基础上新出现的异常，称为克隆演化（clonalevolution），如果与原有异常完全不同，则提示发生继发白血病。白血病复发、继发白血病均预后不良。成人ALL复发可在骨髓，也可在髓外。如先为髓外器官复发，预后更差，除了全身治疗外，必须进行局部治疗。复发病例对化疗的反应很大程度上取决于于第1次缓解（CR1）期的长短。CR1期越长，获的CR2机会越大，再次CR后持续时间也越长。患者若在停药后复发，约半数患者采用首次诱导方案治疗还可再次达CR，但是复发后病情重的患者预后极差，很少能达到再次CR。CR2的缓解期通常较短，仅少数（小于5%）患者能长期存活。既往认为绝大多数复发患者的白血病形态与免疫表型与初诊时一致，仅少数患者在复发时白血病细胞的生物学特征与初诊时不同。然而，新近MullighanCG等（2008）对61例儿童ALL在初诊及复发时留取骨髓细胞，在基因水平分析拷贝数、杂合性缺失。结果仅有8％的患者在复发时的克隆与初诊时一致，34％患者复发时白血病细胞发生克隆演变，近半数患者复发的白血病克隆来源于原始的、前体细胞。（1）.选用新化疗药物据统计，诱导缓解化疗未达CR的患者，半数是由于白血病细胞耐药所致。产生耐药的机制复杂。对由于细胞内基因扩增或突变所致耐药者，换用新药可能有效。临床上常用药物有：VM26、VP16、AMSA、Ara-C以及氟达拉滨(Flu)等。上述药物单用，CR率约小于20%，联合可提高疗效。如VM26与Ara-C联合应用有较好的协同作用，可使26％～67%的难治、复发儿童ALL达到再次CR。VP16与Ara-C也有较好协同作用。目前正在研发更有效的新药，详见表7-表6-14(Garcia-Manero等，2001；Woessmann等，2005；Gokbuget等，2006)。表7-表6-14目前可供选择或临床试用治疗成人难治或复发ALL的药物药物作用机理作用亚群治疗ALL证据单克隆抗体美罗华抗CD20B细胞初治ALLAlemtuzumab抗CD52B/T细胞初治ALL吉妥单抗抗CD33CD33+早期前T或B细胞个案报告Epratuzumab抗CD22抗CD22曲妥珠单抗抗HER-2非特异性细胞周期特异性药物Clofarabine嘌呤类似物非特异性临床I－II期试验奈拉滨嘌呤类似物T细胞临床I－II期试验Forodesine嘌呤核苷磷酸酶抑制剂T细胞（B细胞？）临床I－II期试验脂质体制剂I.th.Cytarabine延长活性CNS受累治疗ALL复发Daunorubicine减少心脏毒性？非特异性治疗ALL复发长春新碱减少心脏毒性？非特异性激酶抑制剂ImatinibAbl酪氨酸激酶BCR/ABL＋ALL初治ALLDasatinibAbl－Src激酶BCR/ABL＋ALL临床I－II期试验NilotinibAbl激酶BCR/ABL＋ALL临床I－II期试验其他Tipifamib法尼基转移酶抑制剂(T-ALL?)LY450139,MK0752γ-Secretase抑制剂T-ALLNotch1异常临床I－II期试验雷帕霉素mTOR抑制剂非特异性PKC412FLT3抑制剂MLL重排（2）.挽救（Salvage）治疗应用中、或高剂量MTX、CP及Ara-C治疗耐药、复发成人ALL有不少成功的报道。MTX从200mg/（m2.·d）起始，在几周内逐渐增加剂量至6g/（(m2.·d)），同时用四氢叶酸减少HD-MTX对胃肠道的毒副性反应，可使33%～75%耐药ALL达CR。单用HD-Ara-C对晚期ALL的疗效逊于AML，CR率30%，但HD-Ara-C与AMSA、VP16、MIT及蒽环类药物联合，明显提高疗效。因此，大剂量联合用药已成为难治、复发成人ALL的重要挽救治疗方案。方案组成要考虑初始诱导方案、首次CR间期、复发或耐药时患者的临床特征等因素。挽救方案通常有四种类型：①VP+蒽环类药物（VAD）；②以L-A-aseL-Asp为基础（常与MTX合用）；③HD-Ara-C为主；④其它。目前尚无各方案间比较的结果，但文献中对以HD-Ara-C为基础的方案报道较多，总CR率在17%～70%之间，详见表7-表6-15(Garcia-Manero等，2001)。其余挽救化疗方案见表7-表6-－16。除了上述大剂量联合化疗外，化疗联合单克隆抗体及靶向药物已显示出诸多优势，值得深入探讨。（3）.几个特殊类型难治成人ALL的治疗：①Ph染色体阳性ALL的治疗成人ALL中约25%的患者Ph[t（9;22）(q34;q11)]染色体阳性。Ph染色体有几种变异型，90%儿童ALL表达p190蛋白，而25%～50%的成人ALL表达p210蛋白。Ph+成人ALL预后极差。常规化疗诱导治疗CR率最高80%，但CR期常不超过一年，长期存活率不足10%，若同时伴有其他染色体异常，则预后更差。近期MDAnderson癌症中心采用Hyper-CVAD方案治疗，与历史常规方案相比，CR率和CR期有所改善，但3年后的存活曲线两种方案没有区别。Abl特异的酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼等的应用可显著提高CR率。日本成人白血病研究组（JALSG）（TowatariM等，2004）的资料显示其CR率可达96％。然而多数患者CR维持时间不长，因此多数学者建议对这类患者应行HSCT，以使患者的DFS达50%或以上,,必要时，移植后仍继续使用酪氨酸激酶抑制剂（Thomas等D，2007）②）。伯基特(Burkitt's)淋巴瘤（ALL-L3）的治疗伯基特淋巴瘤发病率在成人ALL中不足5%，临床上除了特征性形态异常外，膜表面免疫球蛋白阳性，t(8;14)(q24;q32)阳性，中枢神经系统易受累，且易早期复发，所以无论在儿童还是在成人预后均差。常规DOLP加MTX鞘内注射CR率约30%～50%。近年来采用强联合诱导化疗、巩固治疗及早期预防CNSL的治疗，特别是大剂量MTX和CY的应用，使儿童ALL-L3的疗效改善明显。这些方案在成人ALL中也取得初步效果，CR率达60%～80%以上，4年存活率达50%以上。表7-表6-17列举了近年来几个大协作组的结果。③幼淋细胞淋巴瘤（LymphoblasticLymphoma）幼细胞淋巴瘤属高度恶性肿瘤，多数进展为白血病。近来认为它与ALL在生物学特征上属同一疾病的不同表现(Harris等，2000)。早期诊断、及时治疗，特别采用治疗ALL的强诱导、多药联合巩固、防治CNSL，儿童幼淋细胞淋巴瘤可望治愈，成人患者的预后也可大为改善（Thomas等，2001）。二十世纪八十年代初，Coleman及其同事用CHOP+L-AaseL-Asp及CNSL预防治疗44例患者，CR率达95%，维持治疗采用6MP、MTX一年以上，中位随访28月，3年DFS达56%。此后，许多研究者采用多种类似ALL的联合化疗方案，结果表明CR率多在70%以上，3年DFS多在50%以上。Thomas(1999)总结M.D.Anderson癌症中心用hyper-CVAD及CNS照射治疗24例患者，CR率96%，3年DFS和生存率分别为72%、80%。此外，免疫治疗、靶向治疗和HSCT在幼淋细胞淋巴瘤治疗中也取得了显著疗效，详见本书第三篇及第四篇。（4）.造血干细胞移植（详细内容参阅本书见第三篇）。（六）6.老年ALL治疗老年ALL是成人ALL的特殊类型。文献中有关老年ALL的论著较少，主要原因是ALL在老年人中的发生率较低。法国急性白血病和骨髓增生异常综合征登记处1982～1983年共计1146例ALL中，60岁以上的ALL约占14%。DelannoyA等（1990）分析了18例老年ALL临床资料，与青壮年患者比较，ALL-L3比例高，约占25%，无T-ALL。用VCR+Ara-C+Pred+L-A-aseL-Asp（OPAL）联合方案和甲强龙(MP)+ADR+VCR(MAV)方案诱导治疗，仅8例达CR。Barnett等（1986）报告112例成人ALL中，60岁以上者14例（12.5%），用OPAL方案治疗后CR率达43%，而小于59岁者的CR率为69%。Hussein等(1989)报道的168例成人ALL中，50岁以上者40例(23.8%)，用L-10M方案治疗后，大于50岁和小于50岁的CR率分别为35%和79%，平均缓解期分别为8.6和22.9个月，平均生存期分别为1.0和17.7月。最近，波兰成人ALL协作组(PALG；Robak，2004)回顾分析87例60岁以上ALL患者治疗资料，其中75例进行诱导治疗，诱导方案主要为CODP（CTX，VCR，DNR，PRED）和COAP，结果显示34例获得CR（45%），30例原发耐药（40%），11例死于诱导期（11%）；87例中位生存时间150天，治疗有反应患者中位无病生存时间为180天。以上提示老年ALL的白血病细胞相对耐药。一方面,白血病细胞对化疗反应不敏感,需要强化治疗；另一方面,患者全身情况较差,绝大多数不能耐受普通成人的足量化疗,而且化疗期间并发症多，,约11%～50%的患者死于诱导期化疗毒性反应。目前临床上对老年ALL的治疗十分棘手。需要注意的是：①诱导化疗方案不宜过强，,通常认为由三种药物组成为宜；药物剂量不宜太大，,一般以普通成人剂量的1/2～2/3为宜；皮质类固醇激素类药物每周2次，,而不是每天1次；②更应强调治疗个体化，,即根据患者的全身情况、重要脏器功能及对药物耐受性和反应性差异，,灵活调整治疗方案,使患者尽可能接受最大耐受量的强化治疗；③重视支持治疗和对并发症的防治。CALGB(Larson等，2005)观察36例60岁以上ALL患者在诱导缓解、巩固治疗期间用和不用G-CSF组WBC、Plt恢复时间，结果显示：用G-CSF后，WBC、Plt恢复到>1x109/L、50x109/L的时间分别缩短13天、11天，因而建议老年患者化疗时应常规给予G-CSF。另外，应重视免疫治疗、靶向治疗。（四）、成人ALL的HSCT及细胞生物学治疗（详细内容参考本书第三篇）。五、结语综上所述，近年来成人ALL的治疗已取得了明显进步，表现在CR率明显提高，长期存活率显著改善，但距达到根治仍存在距离。成人ALL细胞生物学特征与儿童ALL明显不同。成人ALL中，Ph染色体阳性及其他染色体异常或癌基因异常表达者较多，对儿童ALL治疗的标准化疗方案反应差。因此，当患者确诊后，应根据白血病细胞生物学特征及临床特点，评估复发危险，制定个体化的分层整体治疗方案。用VCR、Pred及一种蒽环类药物，或加L-AaseL-Asp或加CY，进行强诱导治疗。CR后密切监测微小残留病，并早期进行强化巩固治疗。CR后治疗采用个体化方案，应用多种药物、多种形式的联合化疗，高剂量Ara-C、MTX和CY以及新的高效低毒药物和靶向药物。防治髓外白血病。强化后维持治疗应以清除体内残留白血病细胞为目标。除HSCT外，化疗维持治疗和生物学治疗的合理应用可进一步延长缓解期，要特别重视免疫治疗、细胞治疗，包括McAb(如抗CD20)、IL-2及肿瘤疫苗的应用，新靶向药物的开发及应用。这里应当强调，为了进一步提高疗效，应加强对成人ALL的发病机理、基因诊断及分型的基础研究，建立敏感MRD检测方法，指导临床用药，不断改进化疗方案，进一步提高CR率及长期DFS率，最终达到治愈。参考文献达万明,1989,残留白血病细胞的检测和处理,中华血液学杂志,10:159.达万明,1991,急性B淋巴白血病祖细胞体外培养的探讨,中化血液学杂志.达万明等,1992,成人ALL,陆道培主编:白血病治疗学,科学出版社,北京,P170.北京医学院附属人民医院内科血液组,1978,108例急性白血病诱导缓解的分析,输血及血液学,4:12.陆道培,1990,异基因骨髓移植现状,中化血液学杂志,11:660.陆道培等,2000.我国造血干细胞移植现状,中华血液学杂志,21:78.陆道培等,2001,白血病的免疫细胞治疗,中国抗癌协会第三届血液肿瘤、中华医学会血液学分会造血干细胞移植学术会议,论文汇编,杭州,P1.陆道培,2003,造血干细胞移植的主要进展,北京大学学报,35:113.陆道培等,2008,提高造血干细胞移植生存率的若干措施—2008年报告,中华血液学杂志,29(增刊):1-2.童春蓉等,2008,定量检测残留白血病的临床意义.达万明主编,血液病学2008,中华医学电子音像出版社,北京,p2.Annino,L.,etal.,2002,Treatmentofadultacutelymphoblasticleukemia(ALL):long-termfollow-upoftheGIMEMAALL0288randomizedstudy,Blood,99:863-71.Baccarani,M.J,.etal.,1982,Adolescentandlymphoblasticleukemia:Prognosticfeaturesandoutcomeoftherapy,astudyof293patients,Blood，60:677.Barnett,M.J.,etal.,1986,TreatmentofacutelymphoblasticleukemiainAdults,Br.J.Haematol.,64:455.Boekkerink,J.P.M.,etal.,1990,Biochemicalevidenceforsynergisticcombinationtreatmentwithmethotrexateand6-mercaptopurineinacutelymphoblasticleukemia,In:Buchner,T.etal.,ed.,HaematologyamdBloodTransfusion,AcuteLeukemiaII,Springer-Verlag,Berlin,33:110.Champlin,R.,etal.,1989,Acutelymphoblasticleukemia:recentadvancesinbiologyandtherapy,Blood,73:2051.Clarkson,B.,etal.,1990,Importanceoflong-termfollow-upinevaluatingtreatmentregimensforadultswithacutelymphoblasticleukemia,Haematol,Blood.Transfus.,33:397.Charrin,C.,1996,Cytogeneticabnormalitiesinadultacutelymphoblasticleukemia:correlationswithhematologicfindingsandoutcome.AcollaborativestudyoftheGroupFrancaisdeCytogenetiqueHematologique,Blood,87:3135.Campana,D.,2008,Moleculardeterminantsoftreatmentresponseinacutelymphoblasticleukemia.InGewirtzAM.etaledsHematology2008,AmericanSocietyofHematologyeducationprogram,SanFrancisco,366-373.Da,W.M.,1991,Serumfreeliquidmarrowcultureinpatientswithacutelymphoblasticleukemia:apotentialapplicationtopurgemarrowforautologoustransplantation,Brit.J.Haemat.,78:42.Delannoy,A.etal.,1990,Acutelymphoblasticleukemiaintheelderly,Eur.J.Haematol.,45:90.Delannoy,A.etal.,2002,Treatmentofacutelymphoblasticleukemiaintheelderly:anevaluationofinterferonalphagivenasasingleagentaftercompleteremission,Leuk.Lymphoma.,43:75.Durrant,I.J.,etal.,2000,Themedicalresearchcounciltrialsinacutelymphocyticleukemia,Hematol.Oncol.Clin.Nort.Amer.,14:1327.Fielding,A.,2008,Thetreatmentofadultswithacutelymphoblasticleukemia.InGewirtzAM.etaledsHematology2008,AmericanSocietyofHematologyeducationprogram,San.Francisco.,381-390.Fujiwara,H.,etal.,2002,Interferon-alphatherapyfollowingautologousperipheralbloodstemcelltransplantationforadultTcellleukemia/lymphoma,Acta.Haematol.,107:213.Garcia-Manero,G.,etal.,2000,Thehyper-CVADregimeninadultacutelymphocyticleukemia,Hemat.Oncol.Clin.North.Amer.,14:1381.Garcia-Manero,G.,etal.,2001,SalvagetherapyforrefractoryorrelapsedacutelymphocyticLeukemia,Hemat.Oncol.Clin.North.Amer.,15:163-205.Gokbuget,N.,etal.,2002,Recentapproachesinacutelymphoblasticleukemiainadults,Rev.Clin.Exp.Hematol.,6:114.Gokbuget,N.,2006,Treatmentofacutelymphoblasticleukemia.InBerlinerN.etal.eds:Hematology2006,AmericanSocietyofHematologyeducationprogram,Orlanddo,133-141.Gokbuget,N.,etal.,2006.RituximabinthetreatmentofadultALL,Ann.Hematol.,85.117.Gottlieb,A.J.,etal.,1984,Efficiencyofdaunorubicininthetherapyofadultacutelymphoblasticleukemia:aprospectiverandomizedtrailbyCancerAndLeukemiaGroupB,Blood,64:267.Harris,N.L.,etal.,2000,Theworldhealthorganizationclassificationofhematologicalmalignanciesreportoftheclinicaladvisorycommitteemeeting,airliehouse,Virginia,November1997,Hematol.J.,1:53-60.Hoelzer,B.etal.,1988,Prognosticfactorsinamulticenterstudyfortreatmentofacutelymphoblasticleukemiainadults,Blood,71:123.Hoelzer,D.Ludwig.W.D.Thiel.E.etal.,1996,ImprovedoutcomeinadultBcellacutelymphoblasticleukemia,Blood,87:495.Hoelzer,D.,2001,Acutelymphocyticleukemiainadults.InHoffman,R.Benz.E.J.Jr.Shttil.S.J.etal.,Eds:Hematology–BasicPrinciplesandPractice.3rdEdition.SciencePress,Harcourt.Asia.Churchill.Livingstone.,p1089-1105.Hoelzer,D.,etal.2002.AcuteLymphoblasticLeukemia,InBroudyVC,etaleds.Hematology2002,AmericanSocietyofHematologyeducationprogram,Philadephia,162-192.Hoelzer,D.,etal.,2009,Acutelymphocyticleukemiainadults,InHoffmanR.etal.eds.Hematology,Basicprinciplesandpractice,Churchill.Livingstone.Elsevies.,P1033-1050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