前列腺癌内科治疗进展

内容概况内分泌治疗激素非依赖性或激素难治性前列腺癌间断性雄激素剥夺（IAD)本文档共97页；当前第1页；编辑于星期二\0点12分一、概况本文档共97页；当前第2页；编辑于星期二\0点12分Estimatednewcases(incidence)anddeaths(mortality)worldwideforthe15mostcommoncancers,2000ThousandsLungBreastColon/rectumStomachLiverProstateCervixuteriOesophagusBladderNon-Hodgkin’slymphomaOralcavityLeukaemiaPancreasOvaryKidneyMalesFemales12001000800600400200Parkinetal2001本文档共97页；当前第3页；编辑于星期二\0点12分Estimatedincidence EstimateddeathsMelanomaofskinOralcavity&pharynxLung&bronchusPancreasKidney&renalpelvisColon&rectumProstateUrinarybladderLeukemiaNon-Hodgkin’slymphomaAllothers4%3%28%2%3%10%29%6%3%5%19%EsophagusLung&bronchusPancreasLiver&intrahepaticbileductStomachColon&rectumProstateUrinarybladderLeukemiaNon-Hodgkin’slymphomaAllothers3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%Malecancerstatistics2004本文档共97页；当前第4页；编辑于星期二\0点12分本文档共97页；当前第5页；编辑于星期二\0点12分发病情况我国前列腺癌发病率：五十年代0.2/10万人口，九十年代1.2～3.4/10万人口。北京、南京、上海报告前列腺增生手术标本中，病理连续切片标本前列腺癌的查出率为5％～20％。2005年，美国前列腺患者达232090例，死亡30350例。男性在其一生中可能发展为前列腺癌的机会为1/6即15.4%。从出生到39岁，发生前列腺癌的机率为1/10000；40～59岁为1/103；60～79岁为1/8。50岁以上的男性有42％的机率患前列腺癌，死于该病的概率为2.9%。有资料证实，在确诊的局限期病例中，50岁以下的患者低于1％，50－60岁占10％，70－80岁占50％。国外有人常规尸检发现隐匿性前列腺癌在50－60岁年龄组为10％，而在70－79年龄组为30％。前列腺癌的实际发病率高于文献报道的数值。本文档共97页；当前第6页；编辑于星期二\0点12分发病因素—种族与家族史在相近的饮食和环境条件下，美国黑人前列腺癌发病率远高于白人。美国亚特兰大地区黑人前列腺癌发病率高达460/10万男性人口，为世界上发病率最高的地区；发病率最低的地区为亚州和北非。移民至美国的中国人和日本人的前列腺癌发病率高于本国但低于当地白人。对2968例男性的研究，329例有前列腺癌家族史的男性中133例检出前列腺癌，而2639例无前列腺癌家族史的男性中仅769例(29.1％)患癌，OR为1.7:1（P<0.001），OR与患者不同种群背景一致。流行病学的研究表明5％～10％前列腺癌具有遗传易感性。三个与易感性有关的基因位点，分别定位于Xq27-28和1号染色体的两个区：1q42.2及1q24-25。本文档共97页；当前第7页；编辑于星期二\0点12分发病因素—饮食因素饮食因素中，研究较多的是脂肪尤其是动物脂肪的摄入量与前列腺癌发病的关系。传统的亚洲饮食以谷物和蔬菜为主，除了动物脂肪摄入量低以外，谷物中蕴含丰富的所谓“植物雌激素”对预防前列腺癌的作用不容忽视。谷物和豆类富含有弱雌激素作用的黄酮类化合物，尤以黑麦和大豆为多。有学者在研究，前列腺癌的三个主要危险因素：高龄、黑色人种和居住在高纬度地区，均与血清1，25（OH）2维生素D（骨化三醇）浓度低有关。本文档共97页；当前第8页；编辑于星期二\0点12分发病因素—内分泌因素前列腺是一种雄激素依赖性器官，体内较高的雄激素水平被认为是前列腺癌的危险因素。前列腺组织学改变在20岁左右即已存在，而获得诊断一般要在30～40年之后，这一事实提示前列腺癌的发生是一个依赖雄激素的多步骤过程。雄激素通过前列腺基质细胞及其受体的作用，诱导合成各种生长因子，来调节腺上皮生长、分化。Bcl-2的过表达出现于高度恶性的前列腺癌患者中，且与雄激素抵抗和抗癌药物的耐药性有关。肿瘤抑制基因p53的突变见于前列腺上皮内瘤（prostaticintraepithelial,PIN）和前列腺癌中，p53蛋白可作为前列腺癌的独立预后指标。本文档共97页；当前第9页；编辑于星期二\0点12分发病因素—其他放射性物质摄入的关系；输精管结扎术的相关性；吸烟；年轻时过多的体育锻炼之间的关系。

本文档共97页；当前第10页；编辑于星期二\0点12分本文档共97页；当前第11页；编辑于星期二\0点12分Gleason分级系统该系统是一个五级分类方案，按肿瘤的原发和继发生长模式分别赋予1～5分的积分。评分相加后总积分为2～10分。积分越高，囊外转移侵犯、结节形成和远处转移的可能性越大。Gleason1级：单一、孤立、圆形和形态均匀的腺体密集，肿瘤边界非常清晰。Gleason2级：腺体为单一、孤立、圆形结构，但形态不均匀。内由基质间隔，肿瘤边界欠清晰。Gleason3级：单一孤立、大小不一的不规则腺体（通常较小）。可以看到有筛孔的大腺体，肿瘤边界不清。Gleason4级：腺体融合呈浸润性索带样，可见乳头样的小腺体。Gleason5级：无腺样结构，仅可见成片的肿瘤细胞。本文档共97页；当前第12页；编辑于星期二\0点12分ProstateCancer

TreatmentParadigmsClinicallyLocalizedHormoneRefractoryLocaltreatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewlydiagnosedM+本文档共97页；当前第13页；编辑于星期二\0点12分二、内分泌治疗本文档共97页；当前第14页；编辑于星期二\0点12分根据激素敏感性将前列腺癌分类激素敏感性和雄激素依赖性前列腺癌

肿瘤在正常雄激素环境中增殖，去势后凋亡

。激素敏感性和雄激素非依赖性前列腺癌

肿瘤去势后增殖，二线激素治疗可使肿瘤细胞凋亡。激素不敏感和雄激素非依赖性前列腺癌

任何激素治疗无效，需非激素治疗，属传统的激素难治型。

本文档共97页；当前第15页；编辑于星期二\0点12分前列腺癌的内分泌治疗本文档共97页；当前第16页；编辑于星期二\0点12分CharlesBrentonHuggins

在攻克前列腺癌的征途上，40年代开始的前列腺癌的内分泌疗法最引人注目，创建这一疗法的是CharlesBrentonHuggins。他在动物实验中首先发现，狗切除睾丸后前列腺液的分泌完全停止，他意识到一个重要现象：前列腺的功能依赖于雄激素的作用。进一步实验发现，睾丸切除或注射雌激素能使正常或增生的前列腺萎缩。这样产生了一个大胆的设想，去势或雌激素治疗是否可用于前列腺癌的治疗？1941年，Huggins首次使用人工合成的雌激素——乙烯雌酚治疗前列腺癌患者，部分病人去势治疗，部分病人二者并用。很快，奇迹出现了，病人疼痛缓解，肿瘤缩小，转移灶也缩小或消失，90%的患者获得显著疗效。由于Huggins在前列腺癌的内分泌治疗研究领域中做出的开拓性贡献，1966年他获得了诺贝尔医学奖。1952年，Huggins和Bergenstal在使用醋酸可的松替代治疗的前提下，首先施行双测肾上腺切除术治疗播散性乳腺癌取得成功，部分前列腺癌患者也有缓解。最初治疗的6例乳腺癌患者中2例明显改善，1例轻度改善，3例没有肿瘤缓解。肾上腺切除主要是对于骨及软组织疗效好，而对内脏转移如肺和肝转移疗效差。目前由于激素治疗的应用，已不再行肾上腺切除术治疗乳腺癌和前列腺癌。本文档共97页；当前第17页；编辑于星期二\0点12分促性腺释放激素类似物（GnRHA）：

天然促性腺释放激素（GnRH）为肽类激素，脉冲式作用于垂体前叶，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睾丸间质细胞，使之分泌睾酮。FSH作用于睾丸支持细胞，使之产生雄激素结合蛋白。GnRHA与垂体的亲和力强，LH的释放量可比正常情况增加15～20倍。大剂量长期给予GnRHA可造成垂体促性腺激素耗竭，使GnRH受体调节功能降低，最后使血睾酮降至去势水平，其作用可维持3年之久。①亮丙瑞林（Leuprolideacetate,lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。②戈舍瑞林（Goserelinacetate,zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。③抑那通（Leuproselinacetate,enantone）:皮下注射3.75mg,每月1次。不良反应有恶心、多汗、男性乳房增大，性欲低下、面部潮红和荨麻疹等。本文档共97页；当前第18页；编辑于星期二\0点12分注射‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg或

睾丸切除术后平均血清睾酮浓度时间(周)048122436480248101214161820平均血清睾酮浓度

(nmol/L)‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)睾丸切除术(n=144)AdaptedfromPeeling1987本文档共97页；当前第19页；编辑于星期二\0点12分‘诺雷德’(戈舍瑞林)对睾酮的抑制作用去势后的上限04812162024262832364044024681012141618‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=42)‘诺雷德’(戈舍瑞林)10.8mg(n=38)时间(周)平均睾酮浓度

(nmol/L)Dijkmanetal1995本文档共97页；当前第20页；编辑于星期二\0点12分缓解疾病症状诺雷德（戈舍瑞林）缓解疾病症状的效果与睾丸切除术相同在有症状的病人中，主观有效率的病人比例相似‘诺雷德’(戈舍瑞林)组66%睾丸切除术组73%Kaisaryetal1991本文档共97页；当前第21页；编辑于星期二\0点12分‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg和睾丸切除术比较:总体生存率睾丸切除术(n=144)‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)024487296120144168192020406080100时间(周)生存病例%P=0.33Kaisaryetal1991本文档共97页；当前第22页；编辑于星期二\0点12分‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg和

睾丸切除术比较:治疗失败时间Vogelzangetal1995随机分组后时间(周)无失败的比例0.00.20.40.60.81.00153045607590105120135150睾丸切除术(n=145)‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=138)p=0.99本文档共97页；当前第23页；编辑于星期二\0点12分‘诺雷德’(戈舍瑞林)和睾丸切除术:

不同治疗方法对生活质量的影响‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg植入剂平均分数

(分数越高表示生活质量越好)时间(月)**p<0.0001睾丸切除术Cassilethetal1992研究的结论是：‘诺雷德’3.6mg可改善QOL和心理状态。本文档共97页；当前第24页；编辑于星期二\0点12分结论促性腺释放激素类似物（GnRHA）是经临床验证,在激素敏感的晚期前列腺癌治疗中与双侧睾丸切除术具有同等生存优势,从而可有效替代睾丸切除术。本文档共97页；当前第25页；编辑于星期二\0点12分GnRHA辅助治疗本文档共97页；当前第26页；编辑于星期二\0点12分辅助治疗的理论基础激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。前列腺膀胱盆腔淋巴结激素辅助治疗前列腺肿瘤本文档共97页；当前第27页；编辑于星期二\0点12分ECOG7887试验:研究设计根治性前列腺切除术

+淋巴结清除

(n=98)随机分组立即采用激素治疗

(70%‘诺雷德’[戈舍瑞林],

30%双侧睾丸切除术)(n=47)Messingetal1999,2003观察,直至疾病进展(n=51)本文档共97页；当前第28页；编辑于星期二\0点12分ECOG7887:无病生存率测定显示7.1年时诺雷德辅助治疗的病人有77％无病生存，而只接受了前列腺癌根治术的病人只有18%无病生存Messingetal(ECOG7887)study:无病生存率

KM曲线(MessingetalECOG7887)10090807060504030201000102030405060708090100110120130HR=9.795%CI4.5-21.0:p<0.001主研内分泌治疗(70%'Zoladex')

治疗n=47延迟内分泌治疗n=51病人百分比月Messingetal,1999本文档共97页；当前第29页；编辑于星期二\0点12分病人百分率

(%)中位随访期10年,所有病人在基线时均为高危患者(T1-2,N+) Messingetal,2003p=0.025p=0.001根治性前列腺切除术+‘诺雷德’(戈舍瑞林)/睾丸切除术(n=47)只作根治性前列腺切除术(n=51)ECOG7887试验:长期生存率

本文档共97页；当前第30页；编辑于星期二\0点12分‘诺雷德’(戈舍瑞林)用于

根治性前列腺切除术的辅助治疗:

结论可作为根治性前列腺切除术的有效辅助治疗药物显著提高总生存率(72.4%对49%,中位随访时间10年)显著提高无病生存率(77%对18%,中位随访时间7.1年)本文档共97页；当前第31页；编辑于星期二\0点12分EORTC22863试验:研究设计

局部晚期(T1-4,N0,M0)(n=415)随机分组放射治疗+‘诺雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg治疗36个月(n=207)单纯放射治疗(n=208)病情进展时用激素治疗Bollaetal1997,1999,2002本文档共97页；当前第32页；编辑于星期二\0点12分EORTC22863:总体生存率5年生存率:62%(95%CI52,72%)5年生存率:78%(95%CI72,84%)病人百分率

(%)1008060402003050709010随机分组后时间(年)012345678放疗+‘诺雷德’(戈舍瑞林)(n=207)单纯放疗(n=208)Bollaetal2002在给定的时间内（中位随访5.5年)，与诺雷德用于辅助放疗相比，单独放疗使病人死亡的危险增加一倍本文档共97页；当前第33页；编辑于星期二\0点12分RTOG85-31试验:研究设计随机分组放射治疗+‘诺雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg无限期治疗(n=477)单纯放射治疗(n=468)Pilepichetal1997,2003局部晚期前列腺癌

(T1-2,N+;T3)(n=948)aa

入组和随机分组病人数为977例，但只有945例符合研究标准本文档共97页；当前第34页；编辑于星期二\0点12分病人百分率

(%)Pilepichetal2003RTOG85-31:预计10年生存率p<0.0001p<0.0001p<0.0043单纯放疗(n=468)放疗+‘诺雷德’(戈舍瑞林)(n=477)局部失败率远处转移绝对死亡率中位随访时间是7.3年,所有病人在基线时均为高危患者(T3N0/1orT1-2N1)本文档共97页；当前第35页；编辑于星期二\0点12分RTOG85-31:Gleason评分8-10病人的总生存率Pilepichetal1997100生存病例%012346750255075时间(年)放射治疗+立即用

‘诺雷德’(戈舍瑞林)(n=139)单纯放射治疗(n=137)56%存活65%存活在预后差的一亚组中，诺雷德用于辅助放疗有效提高前列腺癌病人的5年总生存率

(Gleasonscore8-10;65%vs56%alive,p=0.03,中位随访4.5年)本文档共97页；当前第36页；编辑于星期二\0点12分‘诺雷德’(戈舍瑞林)

用于放疗的辅助治疗:

结论‘诺雷德’(戈舍瑞林)是放射治疗后的有效辅助治疗药物可显著提高总生存率，对预后不良的病人特别有用明显提高无病生存率长期使用(>2年)可改善病人的生存预后本文档共97页；当前第37页；编辑于星期二\0点12分GnRHA新辅助治疗本文档共97页；当前第38页；编辑于星期二\0点12分随机分组‘诺雷德’(戈舍瑞林)

+氟他胺治疗2个月放射治疗(n=230)RTOG86-10:研究设计

局部晚期

(T2c,T3+T4)(n=456)放射治疗(n=226)Pilepichetal1995本文档共97页；当前第39页；编辑于星期二\0点12分RTOG86-10:无病生存率Pilepichetal2001随机分组后时间(年)01234567890255075100病人百分率

(%)放疗+‘诺雷德’(戈舍瑞林)+

氟他胺(n=226)单纯放疗(n=230)随访6.7年时,激素新辅助治疗比单纯放疗可显著延长无病生存率,p=0.004本文档共97页；当前第40页；编辑于星期二\0点12分PSA进展率无显著差异

肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小临床分期改善，手术切缘阳性率明显降低

切缘阳性率明显降低PSA失败的危险降低Witjesetal1998Fourcadeetal1993

Montironietal1999

Bonoetal2001

PROSITMeyeretal1999‘诺雷德’(戈舍瑞林)作为根治性前列腺切除术的新辅助治疗

本文档共97页；当前第41页；编辑于星期二\0点12分抗雄激素类药物类固醇类主要是孕激素类，这类药物除有抗雄激素作用外，还可通过反馈作用于垂体和下丘脑，降低GnRH的水平，引起睾酮及双氢睾酮减少。①醋酸环丙孕酮（Cyproteroneacetate；CPA）：口服每次100mg，每日2次，或肌注每次300mg，每周1次。②甲地孕酮（Megestrolacetate）：口服每次160mg,每日1次。③醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesteroneacetate；MPA安宫黄体酮）：具有中枢和外周抗雄激素作用。有效率为30％～35％，大多数患者给药3周后，血清酸性磷酸酶水平恢复正常，骨痛迅速缓解，食欲改进，体重增加。口服每次500mg,每日1～2次，3个月后改维持量：每次500mg,每日1次。孕激素类药物的不良反应有男性乳房发育、疼痛。本文档共97页；当前第42页；编辑于星期二\0点12分抗雄激素类药物非类固醇类这类药物的代谢产物与前列腺的雄激素受体结合，控制靶组织对睾酮的摄取，并在细胞水平上阻断双氢睾丸酮在细胞内的活性形式与细胞核内受体结合。单独使用时由于有抗雄激素作用但没有抗促性腺激素的作用，导致循环中的睾酮、雌二醇和促黄体激素水平升高，因而大多数患者保存生殖能力和性功能。①氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，缓退瘤）：口服每次250mg,每日3次，一般与促性腺激素类似物（GnRHA）联合应用。初治与经雌激素治疗后患者有效率分别为87.5％与62％。最常见的毒性时腹泻，其他不良反应有乳房增大、乏力、肝功能损害等。②尼鲁米特（Nilutamide；安得乐）:结构与作用机制与氟他米特类似，半衰期约40小时。口服每次300mg,每日1次。除与氟他米特类似的不良反应外，还可产生间质性肺炎和夜盲现象。③卡索地司（Casodex；比卡米特）：为合成的抗雄激素药物，作用机制与氟他米特类似，血浆半衰期约5～7日。口服每日50mg。胃肠道反应较上述二药轻。本文档共97页；当前第43页；编辑于星期二\0点12分康士得的受体结合力和代谢

康士得比氟他胺的抗雄激素活性强(临床前研究)与前列腺细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺强4倍与垂体细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺要强10倍

康士得的代谢杂质少，代谢产物无活性氟他胺在体内的代谢产物复杂，可产生硝基苯胺，此类化合物能引起肝细胞功能丧失和肝细胞线粒体的破坏本文档共97页；当前第44页；编辑于星期二\0点12分康士得的药代动力学半衰期长(接近1周)适合于每日一次给药，在第一次给药后就可以达到有效的血液浓度生物利用度不受食物,肾功能及年龄的影响广泛的肝脏代谢经尿液和胆汁排泌本文档共97页；当前第45页；编辑于星期二\0点12分PCTCG荟萃分析最新的荟萃分析包括27项临床试验(n=8275)总的趋势证明MAB有提高生存率的效果MAB亚组分析说明，提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关:合用非类固醇抗雄激素药,氟他胺(2p=0.02)和尼鲁米特,死亡危险降低8%合用类固醇抗雄激素药CPA治疗，病人的死亡危险升高13%(2p=0.04)PCTCG2000本文档共97页；当前第46页；编辑于星期二\0点12分MAB和单纯去势治疗的生存率荟萃分析风险比和95%可信区间0.51.02.0MAB好

去势疗法好Bennett:氟他胺(n=4128)Debruyne:尼鲁米特(n=1191)Klotz:NSAA(n=5015)Caubet:NSAA(n=2357)Caubet:NSAA(n=1978)Caubet:NSAAPCTCG(n=3732)PCTCG:CPA(n=1661)PCTCG:尼鲁米特+氟他胺(n=6554)PCTCG:氟他胺(n=4803)PCTCG:尼鲁米特(n=1751)PCTCG:总体(n=8215)***********Klotzetal,submitted*2p<0.05;**2p<0.001本文档共97页；当前第47页；编辑于星期二\0点12分非类固醇类抗雄激素制剂和去势治疗联合应用，和单纯去势相比可显著改善5年生存率非类固醇类抗雄激素和去势治疗联合应用·

和单纯去势相比，可显著改善5年生存率（死亡风险降低8%，95%CI：3%－13%，2p=0.004）类固醇类抗雄激素（醋酸环丙孕酮，CPA）和去势疗法联合应用·

和单纯去势相比，5年生存率显著降低（死亡风险升高13%，95%CI：1%－27%，2p=0.04）

本文档共97页；当前第48页；编辑于星期二\0点12分T3～4期前列腺癌患者激素治疗治疗失败或转移的高危因素Gleason8～10分，PSA＞15～20治疗失败或转移的低危因素Gleason≤7分，PSA＜15每3～6个月测一次肌酐、PSA；每6个月一次骨扫描每6～12月测一次PSA、肌酐；每年作一次骨扫描无明显改变考虑骨扫描和CT扫描骨扫描阳性者：二线激素治疗、化疗、研究性治疗骨扫描阳性只有PSA的下降：只观察，二线激素治疗，化疗，研究性治疗PSA增加中图2T3～4期前列腺癌患者的激素治疗原则本文档共97页；当前第49页；编辑于星期二\0点12分PSA值稳定考虑行间歇治疗PSA增加中，出现令人担忧的症状考虑延长检测间期至每9～12月一次考虑行早于计划前的骨扫描转

移

性

前

列

腺

癌

患

者激素治疗分层：PSA＞65ng/ml，身体状况差，Gleason积分

8～10分，有其他相关疾病PSA最小值＜1.0~2.0ng/mlPSA最小值＞2.0ng/ml每6个月测一次肌酐、PSA，作一次骨扫描每3个月测一次肌酐、PSA，作一次骨扫描

图3转移性前列腺癌患者的激素治疗原则本文档共97页；当前第50页；编辑于星期二\0点12分三、激素抵抗性前列腺癌

（Hormone-RefractoryProstateCancer,HRPC）

本文档共97页；当前第51页；编辑于星期二\0点12分雄激素依赖性前列腺癌（Androgen-dependentProstateCancer,ADPCa）雄激素非依赖性前列腺癌（androgen-independentprostatecancer,AIPC）激素难治性前列腺癌（hormone-refractoryprostatecancer,HRPC）本文档共97页；当前第52页；编辑于星期二\0点12分HRPC的自然病程PSA6months4months12monthsBonescanchangesPainDeath本文档共97页；当前第53页；编辑于星期二\0点12分Survivalwithhormone-refractoryprostatecancer本文档共97页；当前第54页；编辑于星期二\0点12分HRPC定义传统标准是继续雄激素剥夺治疗出现新的症状或影象学检查出现新的病变。放射免疫检测方法建立以后，HRPC的诊断加入了血清睾酮水平这一标准。一般认为，只有其血清睾酮水平被抑制在去势水平以下，且病变进展才能称之为HRPC。本文档共97页；当前第55页；编辑于星期二\0点12分HRPC的诊断标准血清睾酮在去势水平；病变进展：（1）PSA水平升高>10ng/ml或较最低点增加50%以上；（2）骨扫描出现骨转移；（3）软组织病变；（4）出现新的症状。SartorO，RayfordV，FiggWD.Managementofmetastaticprostatecancer.InAtlasofclinicalurology(Cancerousdiseasesection).ScardinoPTed.Philadelphia.CurrentMedicineInc,1999,15.16本文档共97页；当前第56页；编辑于星期二\0点12分HRPC的机制

基因改变，Bcl-2和P53；雄激素受体(AR)的变化；神经内分泌分化；前列腺癌细胞自分泌和旁分泌作用本文档共97页；当前第57页；编辑于星期二\0点12分雄激素受体突变A:抗雄激素制剂可阻断正常AR的作用B:抗雄激素制剂使突变AR活化本文档共97页；当前第58页；编辑于星期二\0点12分EGFR/HER家族MendelsohnandBaselga.Oncogene.2000;19:6550.Olayioyeetal.EMBOJ.2000;19:3159.PrigentandLemoine.ProgGrowthFactorRes.1992;4:1.HarariandYarden.Oncogene.2000;19:6102.Earpetal.BreastCancerResTreat.1995;35:115.TyrosineKinaseLigandBindingEGFRHER1C-erbBHER2C-erbB2HER3HER4TGFalphaEGFEpiBTCHB-EGFARNRG1EpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4NRG2BTC本文档共97页；当前第59页；编辑于星期二\0点12分HRPC的参考标志物前列腺特异性膜抗原（PSMA）神经内分泌(NE)分化标志物，嗜铬蛋白A(ChromograninA,CgA)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)尿血管内皮生长因子（VEGF）尿VEGF≤28pg/ml其平均生存期为17个月，而尿VEGF≥28pg/ml者生存期仅为10个月（P=0.024）。本文档共97页；当前第60页；编辑于星期二\0点12分HRPC的治疗

停药疗法(withdrawaltherapy)；二线激素治疗（secondaryhormonetherapies)；化学治疗；转移性骨痛的姑息治疗；新的试验治疗。本文档共97页；当前第61页；编辑于星期二\0点12分停药疗法1993年Kelly等报告；与雄激素受体相互作用的制剂均有停药反应；30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且有放射性核素骨扫描、癌症相关性贫血以及其它相关症状改善；中位有效时间3.5-5月，个别患者超过2年；停药反应动力学因不同制剂而异。

本文档共97页；当前第62页；编辑于星期二\0点12分不同制剂撤退反应的不同变化本文档共97页；当前第63页；编辑于星期二\0点12分二线激素治疗酮康唑通过抑制细胞色素P450，从而抑制睾丸和肾上腺雄激素的产生，也可能对前列腺癌细胞有直接的细胞毒作用。酮康唑用于晚期前列腺癌，其客观有效率为10%，稳定率为35%。以PSA下降50%为指标，大剂量酮康唑（1200mg/d）加用氢化考的松的有效率为62.5%。本文档共97页；当前第64页；编辑于星期二\0点12分CALGB9583研究

260例AIPC患者随机分为抗雄激素撤退（AAWD）同时给与酮康唑或AAWD后PSA进展再给予酮康唑。PSA的有效率分别为30%和13%，两组之间有明显差别（P<0.001）。联合治疗组的客观有效率为14%。但两组的生存期无明显差别（16.7月和15.3月）。该研究还观察到接受酮康唑治疗后PSA下降50%以上的患者较PSA未下降的患者生存期延长（41月比13月，P<0.001），这说明二线激素治疗PSA有效的患者有生存获益。对酮康唑治疗有效的患者可能比化疗的中位生存期长。SmallEJ，etal.JClinOncol,2004,22:1025-1033.本文档共97页；当前第65页；编辑于星期二\0点12分化疗本文档共97页；当前第66页；编辑于星期二\0点12分SymptomaticHRPCRandomizationModestPalliationImprovedPalliationPrednisonPrednisonMitoxantroneKantoffPW,etal.JClinOncol1999;17(8):2506-131。PR分别为4%，7%；2。生存期分别为12.6和12.3月；3。联合组疼痛控制和生活质量改善优于单药组。本文档共97页；当前第67页；编辑于星期二\0点12分HPRCpatientsAdouble-blindplacebo-controlledrandomizedtrialSuramin+HCPlacebo+HC例数228230疼痛缓解率43%28%（P=.001)中位疼痛缓解时间240d69d（P=.0027)PSA下降50%比率33%16%（P=.01)总生存286d279d(NS)3度水肿,无力,贫血11%3%SmallEJ,etal.JClinOncol2000;18(7):1440-50本文档共97页；当前第68页；编辑于星期二\0点12分雌二醇氮芥雌二醇氮芥是一种兼有激素治疗和化疗作用的药物，与微管蛋白结合具有抗有丝分裂作用。由FDA批准使用的治疗复发性前列腺癌的药物。8项II期单药临床试验634例病人显示，雌二醇氮芥可使19%的患者PSA下降50%以上。与其他药物有协同作用，尤其是抗微管药物。本文档共97页；当前第69页；编辑于星期二\0点12分Estramustine+vinblastine61%Estramustine+vp1652%Estramustine+paclitaxel52%Estramustine+docetaxel62%CombinationPSADecline>50%Estramustine-basedChemotherapy本文档共97页；当前第70页；编辑于星期二\0点12分以泰素蒂为基础的化疗与米托蒽醌加波尼松两项III期临床试验的比较SWOG9916TAX327泰素蒂治疗组PSA有效率（%）5045.4米托蒽醌治疗组PSA有效率（%）2732泰素蒂治疗组总生存（月）1818.9与米托蒽醌治疗组比较生存期改善（月）22.5与米托蒽醌治疗组比较风险比（P值）0.8(0.01)0.76(0.009)本文档共97页；当前第71页；编辑于星期二\0点12分SchemaRD/E*Docetaxel60mg/m2IVD2every21daysEstramustine280mgpoTID,D1-5Premedication:Dexamethasone20mgPOTIDstartingeveningofD1

M/PMitoxantrone12mg/m2IVevery21daysPrednisone5mgpoBIDcontinuously*PerprotocolamendmentJanuary15,2001:Coumadin2mgPOdaily+ASA325mgPOdailywasaddedDocetaxelandmitoxantronedosescouldbeincreasedto70mg/m2and14mg/m2,respectively,ifnograde3or4toxicitieswereseenincycle1本文档共97页；当前第72页；编辑于星期二\0点12分0%20%40%60%80%100%012243648MonthsD+EM+P#atRisk338336#ofDeaths217235MedianinMonths1816HR:0.80(95%CI0.67,0.97),p=0.01OverallSurvival本文档共97页；当前第73页；编辑于星期二\0点12分StratifiedbyTreatmentArm0%20%40%60%80%100%012243648Months

D+EM+P#atRisk324324#ofEvents297300MedianinMonths63HR:0.73(95%CI0.63,0.86),p<0.0001ProgressionFreeSurvival本文档共97页；当前第74页；编辑于星期二\0点12分PSAResponseRate50%27%0%10%20%30%40%50%Docetaxel/estramustinen=303Mitoxantrone/prednisonen=303%ofpatientswitha>50%decreaseinPSAp<0.0001本文档共97页；当前第75页；编辑于星期二\0点12分ObjectiveResponseRate17%11%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%Docetaxel/estramustinen=103Mitoxantrone/prednisonen=93p=0.15%ofpatients本文档共97页；当前第76页；编辑于星期二\0点12分Grade>3toxicity10121416182002468PainNeurologicMetabolicInfectionHematologicGIFlu-likesymptomsCardiovascularD/EM/P%ofpatients-therewasnodifferenceintoxicdeathsbetweentreatmentarms本文档共97页；当前第77页；编辑于星期二\0点12分TAX327StudyDesign

Stratification:PainlevelPPI≥2orAS≥10vs.PPI<2orAS<10KPS≤70vs.≥80Docetaxel75mg/m2q3wks+Prednisone5mgbid

Mitoxantrone12mg/m2

q3wks+Prednisone5mgbid

RANDOMIZEDocetaxel30mg/m2wkly5of6wks+

Prednisone5mgbidTreatmentdurationinall3arms=30wks本文档共97页；当前第78页；编辑于星期二\0点12分SurvivalinSubgroups

Docetaxel3WeeklyvsMitoxantrone0.20.40.60.811.21.4

IntenttoTreatAge<65Age≥65Age≥75PainnoPainyesKPS≥80KPS≤70

Hazardratioinfavorof:DocetaxelMitoxantrone本文档共97页；当前第79页；编辑于星期二\0点12分Docetaxel

3wklyDocetaxelwkly

MitoxantronePainResponseRate* n,evaluable153154157 Responserate(%)353122 P-value(vs.mitoxantrone)0.010.07‒PSAResponseRate* n,evaluable291282300 PSAresponserate(%)454832 P-value(vs.mitoxantrone)0.0005<0.0001‒TumorResponseRate* n,evaluable141134137 Responserate(%)1287 P-value(vs.mitoxantrone)0.10.5‒SecondaryObjectives

ResponseRates* DeterminedonlyforpatientswithpainorPSA20ormeasurablediseaseatbaseline,respectively本文档共97页；当前第80页；编辑于星期二\0点12分QualityofLifeResponse

>16pointsFACT-Pscore

comparedtobaselineDocetaxel3-wklyDocetaxelwklyMitoxantroneEvaluablepatients278270267Response(%)(95%CI)22(17-27)23(18-28)13(9-18)P-value*0.0090.005*Comparedtomitoxantrone本文档共97页；当前第81页；编辑于星期二\0点12分几项米托蒽醌→泰素蒂或泰素蒂→米托蒽醌的临床试验结果研究者米托蒽醌→泰素蒂泰素蒂→米托蒽醌结果Michels等n3335支持一线泰素蒂，PR44%15%二线治疗的疗效总OS（月）1522和耐受性有限 二线OS(月)712Saad等n（可评价20例）30耐受性和疗效类PR85%似一线泰素蒂治疗Oh等n3335泰素蒂的疗效不依PR60%6%赖使用顺序，泰素蒂PFS(周)16.36.1进展的患者PFS短Joshua等n20每周泰素蒂治疗安全PR45%米托蒽醌失败后有效TTP(月)5PR，PSA下降≧50%本文档共97页；当前第82页；编辑于星期二\0点12分SatraplatinSatraplatin是第三代铂类药物。EORTC进行了一项III期临床试验，Satraplatin加泼尼松与单用泼尼松一线治疗HRPC，PSA有效率提高（33%vs9%，P=0.046）,无进展生存明显改善（5.2月vs2.5月，p=0.023）。目前正进行二线HRPC的大规模III期临床试验。SternbergCN,etal.Oncology,2005,68:2-9.本文档共97页；当前第83页；编辑于星期二\0点12分EpothilionesEpothiliones是非紫杉类微管聚积剂，对紫杉类不敏感或抵抗的具有明显的抗肿瘤活性。SWOG研究：72%的PSA下降超过80%；中位PFS6月；中位生存时间18月。在研究多西紫杉醇治疗后的二线治疗。HussainM,etal.JClinOncol,2005;23:8724本文档共97页；当前第84页；编辑于星期二\0点12分本文档共97页；当前第85页；编辑于星期二\0点12分转移性骨痛的姑息治疗外照射已广泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的的姑息治疗，尤其是骨转移性疼痛；放射性同位素（89Sr,153Sm)有同时治疗所有骨转移灶的潜力；二磷酸盐能明显减轻HRPC患者的疼痛，明显减少止痛药物的用量，部分患者可以完全无痛，并改善病人的生活质量；药物止痛。本文档共97页；当前第86页；编辑于星期二\0点12分择泰治疗骨转移(039)643patientswithHRPC:Zometa4mg,q3wk(N=214);Zometa8mg,q3wk(N=221);Placebo,q3wk(N=208)15个月时可见择泰（4mg静脉注射每3~4周）治疗组较对照组骨相关事件发生率低（33%比44%，P=0.02）；首次发生骨相关事件的时间明显延长（488天比321天，P=0.01）；中位生存时间略有延长（546天比464天，P=0.09）。所以，一线激素治疗进展的骨转移患者推荐使用择泰治疗。SaadF,etal.JNatlCancerInst,2004,96:879-882.本文档共97页；当前第87页；编辑于星期二\0点12分抗转移药物金属蛋白酶抑制剂抑制肿瘤细胞进入或穿出血管壁Batimistate,Marimistate,Ilomastate雌二醇氮芥抑制细胞的移动亲骨放射性同位素89Sr或二磷酸盐改变骨骼中肿瘤细胞粘附微环境本文档共97页；当前第88页；编辑于星期二\0点12分TheAngiog