贝伐珠单抗抗血管机制演示文稿

贝伐珠单抗抗血管机制演示文稿本文档共30页；当前第1页；编辑于星期六\17点16分内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制2本文档共30页；当前第2页；编辑于星期六\17点16分抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素本文档共30页；当前第3页；编辑于星期六\17点16分在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应

1–4肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst1990肿瘤血管4本文档共30页；当前第4页；编辑于星期六\17点16分影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2有效药物无法到达肿瘤组织Week11Week13Week16A正常血管B异常血管本文档共30页；当前第5页；编辑于星期六\17点16分血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用1–5，

高VEGF水平与不佳的临床预后相关6–191.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,6–8有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路6本文档共30页；当前第6页；编辑于星期六\17点16分内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制7本文档共30页；当前第7页；编辑于星期六\17点16分贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2贝伐珠单抗VEGF受体VEGF贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合

1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤38本文档共30页；当前第8页；编辑于星期六\17点16分对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8改善现存血管系统的抗通透性11–139本文档共30页；当前第9页；编辑于星期六\17点16分现有肿瘤血管系统的退化本文档共30页；当前第10页；编辑于星期六\17点16分贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200211无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗本文档共30页；当前第11页；编辑于星期六\17点16分临床前证据1:

治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009对照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统12本文档共30页；当前第12页；编辑于星期六\17点16分临床前证据2:

降低MVD1在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水

i.p.或i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积(p<0.05)，血管迅速退化1.Yuan,etal.PNASUSA1996对照抗VEGF治疗治疗前3天7天* 临床前疗效评估采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品A4.6.1

MVD=微血管密度

FigurereprintedfromYuanF,etal.PNASUSA

1996;93(25):14765–70.Copyright2009National

AcademyofSciences,USA13本文档共30页；当前第13页；编辑于星期六\17点16分I期临床研究证据:

减少肿瘤血流与体积11.Willett,etal.NatMed20046例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术对5例患者中的4例进行分析，贝伐珠单抗使肿瘤血流减少40–44%，肿瘤血管体积减少16–39%1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小>30%实线表示显著减少(p<0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright2004贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用治疗前治疗前血管体积(mL/100g组织)血流(mL/min/100g组织)患者14本文档共30页；当前第14页；编辑于星期六\17点16分抑制新生血管本文档共30页；当前第15页；编辑于星期六\17点16分贝伐珠单抗抑制新血管生长1–2，持续控制肿瘤生长3–71.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗16本文档共30页；当前第16页；编辑于星期六\17点16分应用VEGF抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基线持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管本文档共30页；当前第17页；编辑于星期六\17点16分改善现存血管系统的通透性本文档共30页；当前第18页；编辑于星期六\17点16分降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2血管直径降低4组织间隙液压下降1–31.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低1–6有效药物到达肿瘤组织19本文档共30页；当前第19页；编辑于星期六\17点16分临床前证据1:

接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，超过50%1.Prager,etal.MolOncol2010VEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降*p<0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性120本文档共30页；当前第20页；编辑于星期六\17点16分对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8一致提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少腹水和积液2,3,11,14–20对现存血管系统的抗通透性11–13肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常21本文档共30页；当前第21页；编辑于星期六\17点16分内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制22本文档共30页；当前第22页；编辑于星期六\17点16分持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤1–3一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略1–61.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;

5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制23本文档共30页；当前第23页；编辑于星期六\17点16分VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达1–5肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;

9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol200424本文档共30页；当前第24页；编辑于星期六\17点16分不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，很少出现获得性耐药11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;

5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3生长因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遗传学稳定8、9其他血管内皮细胞VEGF贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、525本文档共30页；当前第25页；编辑于星期六\17点16分临床前证据:

使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1与对照组相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长261.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人结肠癌移植瘤模型1本文档共30页；当前第26页；编辑于星期六\17点16分临床证据：

持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,21.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008总体人群(PFS获益较少)1

持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者(PFS显著获益)1

月月PFS(%)PFS(%)27本文档共30页；当前第27页；编辑于星期六\17点16分随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.0612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)PFS2率观察(n=279)：中位10.5个月维持(n=279)：中位11.8个月分层HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028调整HR=0.77;P=0.00710.5个月11.8个月0612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)OS观察(n=279)：中位18.2个月维持(n=279)：中位21.7个月分层HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156调整HR=0.80;P=0.035(初步生存分析)18.2个月21.7个月CAIRO-3研究128本文档共30页；当前第28页；编辑于星期六\17点16分观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48,p<0.001）11.Grothey,etal.JCO2008;2.Grothey,etal.ASCO2007(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认PD=疾病进展贝伐珠单抗持续应用至进展及进展后继续应用－BRiTEOS估计(%)月时间(月)1.00.80.60.40.209.811.2总生存率HR=0.81

P=0.0062安维汀+化疗(n=409)化疗(n=410)012243648死亡风险19%TLM研究329本文档共30页；当前第29页；编辑于星期六\17点16分贝伐珠单抗抑制血管，控制肿瘤得到广泛应证1,Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Sandler,etal.NEJM20064.Reck,etal.JCO2009;5.Gray,etal.JCO2009;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet2007;8.Rini,etal.JCO2008,9.Friedmanetal.JClinOncol2009;10.BurgeretalASCO2010:11.Perr