第六章半固体制剂

第六章半固体制剂第一页，共五十七页，编辑于2023年，星期四

第一节软膏剂第二节眼膏剂第三节凝胶剂第四节栓剂目录第二页，共五十七页，编辑于2023年，星期四重点内容1．软膏剂的概念和质量要求2．软膏剂的常用基质、制备方法、质量评价与包装储存3．栓剂的概念、特点和质量要求4．影响栓剂中药物吸收的因素次重点内容1．眼膏剂的概念、特点、质量要求和制备方法2．凝胶剂的概念、常用基质、制备方法、质量检查与包装储存3.栓剂的常用基质、制备方法、置换价、质量评价与包装储存第三页，共五十七页，编辑于2023年，星期四第一节软膏剂

一、概述1.定义★：系指药物与适宜基质均匀混合制成具有一定稠度半固体外用制剂，主用于皮肤、黏膜表面，起局部保护和治疗作用。2.分类：按分散体系可分为三类溶液型、混悬型和乳剂型。3.质量要求：药典48种，乳膏剂32种均匀、细腻，并有适宜的粘稠性性质稳定，无刺激性用于大创面的软膏应无菌。

第四页，共五十七页，编辑于2023年，星期四糊剂：含25%以上固体药物的外用半固体制剂与软膏相比：形态类似稠度大于软膏，遇体温软化药物多为吸水性粉末，收敛、消炎、吸收分泌物亚急性、急性炎症第五页，共五十七页，编辑于2023年，星期四二、基质★：油脂性基质、乳剂型基质、水溶性基质要求：润滑无刺激,易于涂抹性质稳定无不良反应易清洗具有良好的释药性

第六页，共五十七页，编辑于2023年，星期四软膏剂基质油脂性烃类：凡士林、固体石蜡、液体石蜡油脂类：氢化植物油类脂类：羊毛脂、蜂蜡硅酮乳剂型肥皂类：一价皂、多价皂高级脂肪醇、脂肪醇硫酸酯类多元醇酯类：硬脂酸甘油脂、spans、tweens、平平加O、乳化剂OP水溶性：甘油明胶、纤维素衍生物类(MC、CMC-Na)、PEG第七页，共五十七页，编辑于2023年，星期四1.油脂性基质：疏水性物质，包括烃类、油脂类、类脂类。可形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，但释药慢，不适用于有渗出液的创面。主要用于遇水不稳定的药物，一般不单独使用。

第八页，共五十七页，编辑于2023年，星期四①烃类：多为饱和烃,包括凡士林、固体石蜡和液体石蜡凡士林：可单独用作基质、但油腻性大、吸水性差，加入羊毛脂可改善凡士林吸水性常加入羊毛脂提高吸水性固体石蜡与液体石蜡：调节软膏的稠度②油脂类：氢化植物油第九页，共五十七页，编辑于2023年，星期四③类脂类：羊毛脂：吸水性强，吸水后可形成W/O型乳剂基质，粘性太大，不单用，常与凡士林合用。蜂蜡与鲸蜡：弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂中起稳定作用。调节稠度或增加稳定性。④硅酮：对皮肤无刺激性，常用于软膏中做润滑剂制备防护性软膏，用于保护皮肤，对抗水溶性刺激剂的刺激性。但对眼睛有刺激性，不可用作眼膏基质。

第十页，共五十七页，编辑于2023年，星期四2.乳剂型基质：O/W(雪花膏)、W/O(冷霜)两类。W/O型缓慢蒸发。O/W型药物释放、透皮吸收快，润滑性好，须加防腐剂、保湿剂(甘油、丙二醇、山梨醇)。注意反向吸收现象。忌用于糜烂、溃疡、水泡极化脓性创面。

油相：半固体、固体，如硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级脂肪醇第十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期四乳剂型基质组成（与乳剂相似）水相油相乳化剂第十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期四(1)肥皂类A.一价皂:钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐、三乙醇胺、三异丙胺+脂肪酸(硬酯酸、油酸)→新生皂(HLB15-18),O/W型,油相过多则成W/O型。未皂化部分成乳粒存在油相中增加基质稠度。配伍禁忌：酸、碱类药物；含钙镁离子的药物；B.多价皂：二三价金属离子的氧化物+脂肪酸→多价皂，W/O型。(2)脂肪醇硫酸(酯)钠类:十二醇硫酸酯钠，阴离子型乳化剂。常与其他W/O乳化剂合用调整适当的HLB值。

乳剂型基质乳化剂第十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期四（3）高级脂肪醇及多元醇类十六醇(鲸蜡醇),十八醇(硬脂醇):一定的吸水能力,可增加乳剂(W/O)的稳定性和稠度。硬脂酸甘油酯：单、双硬脂酸甘油酯的混合物，较弱的W/O乳化剂，与强的O/W乳化剂合用。类似品有硬脂酸聚甘油酯。脂肪酸山梨坦(span)与聚山梨酯(Tweens)类:与碱类、重金属盐、酚类、鞣质均有配伍变化，Tweens能抑制一些消毒剂、防腐剂的效能。

第十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期四（4）聚氧乙烯醚的衍生物类平平加O:O/W型非离子型乳化剂，加用辅助乳化基才能制成乳剂型基质。乳化剂OP:O/W型非离子型乳化剂，对皮肤无刺激，性质稳定，但不易与酚羟基类化合物(苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸)配伍。

第十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期四3.水溶性基质：利于分泌物排出，润滑性差，水分易挥发，易霉变，需加防腐剂。甘油明胶、CMC-Na、PEG类固体、液体合用。易溶于水，吸水性强，对皮肤有刺激不宜用于遇水不稳定的药物，与季铵盐类、山梨糖醇类、羟苯酯类有配伍变化。

第十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期四三、软膏剂的制法★研磨法熔合法乳化法第十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期四（一）研磨法（incorporationmethod）（二）熔合法（fusionmethod）将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法加入其余基质，研匀即得。药物的粉碎在试验室内可用研磨或加液研磨法研匀。此法适用于不耐热药物。常用工具是乳钵乳捧、软膏板及软膏刀，大量制备用软膏机。先将基质加温熔化，所需温度视基质及组成不同而异，有时将高熔点熔化后，加入其他低熔点组分，这样低熔点组分可能要经受不必要的高温作用；最好是反过来，先加入低熔点基质再按熔点低高加入其他组分，这样，已熔化的组分可作为溶剂起到溶解高组分的作用，研细的药物视性质不同，或如上法研磨，或可以直接或间接溶解后逐渐加入，随加随搅拌，直至软膏冷却定形。第十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期四乳膏的制法一般包括熔化过程和乳化过程，先将水不溶性基质置水浴上于70℃~75℃熔化，再将药物（一般指热稳定的药物）溶于油，如药物易溶于水，此时则将药物水溶液在不断搅拌下缓缓加入熔化的基质中，保持此温度5~10分钟以防止熔点高的蜡先行结晶，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体。（三）乳化法第十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期四油、水相混合法两相同时掺合：连续的、大批量制备分散相加入到连续相：小体积分散相转相法第二十页，共五十七页，编辑于2023年，星期四四、软膏剂的质量评定★

第二十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期四1、粒度：无>180um粒子2、装量3、微生物限度4、无菌5、主药含量6、物理性质：熔程、黏度与稠度、酸碱度、物理外观7、刺激性8、稳定性：加速试验(39℃、25℃、5℃)；耐热(55℃6h)、耐寒(-15℃24h)试验9、药物的释放、穿透及吸收的测定方法第二十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期四物理性质：熔程：以接近凡士林的熔程为宜稠度：O/W型乳剂基质的插入度（25℃）多在200-300酸碱度：4.4-8.3物理外观药物释放、穿透及吸收：体外实验法、体内实验法第二十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期四第二节眼膏剂与凝胶剂第二十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期四一、眼膏剂1.定义☆：系指药物与适宜基质制成的专供眼用的灭菌软膏剂。2.适用：对水不稳定的药物，如：某些抗菌素第二十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期四3.质量要求☆均匀细腻，无刺激性成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌用于眼部手术或创面的眼膏剂不得加抑菌剂或抗氧剂第二十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期四4.基质☆：黄凡士林8份、液体石蜡1份、羊毛脂1份150℃干热灭菌1-2小时，放冷备用,不溶性药物应通过9号筛。5.眼膏剂的质量检查装量、金属性异物、颗粒细度（应通过9号筛）、微生物限度检查。

第二十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期四二、凝胶剂1.定义☆：凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成的均一、混悬或乳胶稠厚液体或半固体制剂，主要供外用。凝胶剂有单相分散系统和双相分散系统，如内服的氢氧化铝凝胶为双相凝胶，也称混悬凝胶剂。局部应用的凝胶剂是单相分散系统，又分为水性凝胶剂和油性凝胶剂。第二十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期四2.常用基质（水性凝胶基质）：卡波姆、纤维素衍生物卡波姆：引湿性强，水中不溶解，可迅速溶胀，溶液酸性，在pH6-11粘性最大。第二十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期四第三节栓剂第三十页，共五十七页，编辑于2023年，星期四一、概述1、栓剂★系指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道给药的固体制剂。2、分类★：使用腔道：肛门栓、阴道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。阴道栓的形状有球形、卵形、跨嘴形等第三十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期四第三十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期四第三十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期四3、特点★(1)局部作用：通便、止痛、止痒、抗菌消炎(2)全身作用：直肠上静脉→肝脏→大循环直肠黏膜→淋巴系统直肠下静脉、肛门静脉→髂静脉→下腔大静脉→大循环；塞入肛门2cm处。第三十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期四与口服相比，全身作用栓剂的特点：①药物不受胃肠pH或酶的破坏②对胃有刺激的药物可直肠给药③可避免首过效应④直肠吸收比口服干扰因素少⑤对不能或不愿吞服药物的，用此法较方便⑥给药不如口服方便第三十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期四质量要求★：药物与基质应混合均匀栓剂外形应完整光滑，无刺激性。塞入腔道后应能融化、软化或溶解有适宜的硬度第三十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期四二、基质☆

①适宜的硬度,当塞入腔道时不变形、不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；②对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性；③性质稳定不妨碍主药的作用与含量测定；④不因晶形的转化而影响栓剂的成型；⑤基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200～245间，碘价低于7；⑥适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。第三十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期四油脂性基质可可豆脂半合成或全合成脂肪酸甘油酯水溶性基质甘油明胶PEG非离子型表面活性剂吐温—61聚氧乙烯(40)单硬酯酸脂类泊洛沙姆第三十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期四(1)可可豆脂（cocoabutter）

主要是脂肪三酸甘油脂(硬质酸酯、棕榈酸酯、油酸酯)，有α、β、β`、γ四种晶型，β型最稳定，晶型可转变，使冷凝时间变长，为避免转型需缓慢升温，待熔化2/3时停止加热，利用余热使其熔化。

可塑性好、无刺激、配伍广；熔程短，加10%羊毛脂可增加塑性。可为W/O、O/W型基质。加入蜂蜡、鲸蜡可提高其熔点。

第三十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期四(2)半合成脂肪酸甘油酯系由天然植物油（如椰子或棕榈种子油等）水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。①半合成椰油酯:吸水能力强、刺激性小。②半合成山苍子油酯:34、36、38、、40型，理化性质与可可豆脂相似。第四十页，共五十七页，编辑于2023年，星期四③半合成棕榈油酯:刺激性小、抗热能力强、化学性质稳定。④硬脂酸丙二醇酯：与热水可膨胀、无明显刺激性。第四十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期四①甘油明胶（gelatinglecerin）系用水、明胶、甘油组成,三者按一定的比例（10：20：70）在水浴上加热溶和，蒸去大部分水而成，放冷后凝固。本品的优点是制品有弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中,故药效缓慢,持久。溶解速度与组成比例有关。甘油具有保湿作用。多用作阴道栓剂、中药栓剂基质。与蛋白能产生配伍反应的药物不宜使用此基质。第四十二页，共五十七页，编辑于2023年，星期四②聚乙二醇类(PEG)：也称碳蜡系乙二醇的高分子聚合物总称。常混合使用，遇体温不熔化，可缓慢溶于体液中释放药物，吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性，加水可减轻。有时发生粘度变化现象，可能造成熔化或凝固变慢。在制备时应考虑基质混合的时间及搅拌速度。第四十三页，共五十七页，编辑于2023年，星期四③聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类：商品代号为“S-40”，为水溶性基质。系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇。④泊洛沙姆（Poloxamer）：聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，本品型号有多种，随聚合度增大，物态从液体、半固体至蜡状固体，易溶于水，可用作栓剂基质。第四十四页，共五十七页，编辑于2023年，星期四三、影响直肠吸收的因素★直肠粘膜是类脂膜，药物直肠吸收的机理主要是被动扩散，吸收不及口服制剂规则，影响因素较多。（1）生理因素（2）药物的理化性质（3）基质对药物作用的影响（4）吸收促进剂及表面活性剂的作用第四十五页，共五十七页，编辑于2023年，星期四pH及直肠液缓冲能力对直肠吸收影响较大，直肠液的pH值为7.4,基本上是中性而无缓冲能力，给药的形式一般不受直肠环境的影响，而溶解的药物却能决定直肠的pH。直肠有粪便存在,可以影响药物的扩散及与吸收表面的接触.粪便充满直肠时,栓剂中药物吸收量要比空直肠时少。栓剂在直肠保留的时间与吸收也有关，保留时间越长，吸收越趋于完全。一些疾病也影响直肠吸收，如腹泻、给肠梗塞以及组织脱水等均能影响药物从直肠部位吸收的速率和程度。（1）生理因素第四十六页，共五十七页，编辑于2023年，星期四①脂溶性与解离度脂溶性药物容易透过类脂质膜而被吸收，同时药物的吸收与解离常数有关。未解离药物易透过肠粘膜，而离子型药物则不易透过。酸性药物pKa在4以上、碱性药物pKa低于8.5者可被直肠粘膜迅速吸收。故认为用缓冲剂以改变直肠部位的pH值，由此增加非解离药物的浓度借以提高其生物利用度。（2）药物的理化性质第四十七页，共五十七页，编辑于2023年，星期四②粒度：以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收。粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。③溶解度药物的溶解度对药物的吸收影响较大，溶解度小的药物，因在直肠中溶解的少，吸收也较少。第四十八页，共五十七页，编辑于2023年，星期四（3）基质对药物作用的影响一般应根据药物性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。如药物是脂溶性的则应选择水溶性基质；如药物是水溶性的则选择脂溶性基质，这样溶出速度快，体内峰值高，达峰时间短。第四十九页，共五十七页，编辑于2023年，星期四（4）吸收促进剂及表面活性剂的作用表面活性剂能增加药物的亲水性，能加速药物向分泌物中转移，因而有助于药物的释放、吸收，同时表面活性剂自身可以渗透细胞类质膜与类质膜的成分作用，改变其渗透性质。吸收促进剂可直接与肠粘膜起作用，改变生物膜的通透性，从而加快药物的转运过程。第五十页，共五十七页，编辑于2023年，星期四四、栓剂的制备☆

（一）处方设计应考虑的问题1.用药目的：局部或全身作用2.药物：能否制成栓剂3.基质的选用全身作用：要求迅速释放药物，应选用油脂性基质一般应根据药物的性质选择与药物溶解性相反的基质局部作用：只在腔道局部起作用，应选用水溶性基质第五十一页，共五十七页，编辑于2023年，星期四药物的重量与同体积基