研一上课分子细胞学高聪

MMP酶和肿瘤1MMP结构2基质金属蛋白酶(MMP)是一组由结缔组织分泌，参与细胞外基质降解的Zn2+依赖性蛋白酶家族。

MMP结构由信号肽区、前肽区、催化区、铰链区、血红素结合蛋白样区组成，后者可能介导MMP与细胞外堪质成分或基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)结合，并决定底物特异性。MMP分类3第一类

胶原酶主要水解底物是纤维类胶原，即I、II、III型胶原。前三种酶分别作用于α1(I)链上的Gly775~I1e776和α2(I)链上的Gly775~Leu776之间的肽键，将I型胶原水解成1/4和3/4片段。MMP分类4第二类

明胶酶主要水解底物是变性胶原、及BM的主要成分IV型胶原和V型胶原等，他们都可以作用于α1

(IV)链的

Gly446~I1e447位点和a2(IV)链的Gly464~Leu465位点使IV型胶原降解成为1/4和3/4的片段。MMP-2可以分解糖蛋白成分FN和LN，而MMP-9则不能。MMP-2，MMP-9能够特异的降解细胞外基质和基底膜的主要成分IV型胶原，被认为足肿瘤侵袭转移过程中最直接、最重要的基质金属蛋白酶。MMP分类5第三类

基质水解酶类MMP-3和-10的水解底物比较广泛，如III、IV、V型胶原、明胶、蛋白聚糖以及糖蛋白等。MMP分类6第四类

膜型-MMPsMMP家族屮的新成员，MMP-14，-15，-16，-17cDNA分别含有3.4，3.53，3.1

和1.55kb，可分別编码582，699，604和518个氨堪酸，分子质量分别为63，72，64和70

ku。目前已发现MMP-14和MMP-16可以激活MMP-2。MMP分类7第五类

其他MMPs其中MMP-7的水解底物也较广泛，如：蛋白聚糖、明胶、IV型胶原、FN、LN及entactin等。TIMP基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)是一个分泌性蛋白家族,是一种内源性的分布广泛的MMP的天然抑制剂，在肿瘤和间质组织中均有表达。TIMP分为两个功能区，其N端功能区的半胱氧酸残基与MMP的

Zn2+活性中心结合，其C端功能区与MMP的其它部位结合，以1:1的比例形成MMP-TIMP复合体,从而阻断MMP与底物结合。按作用靶点不同可分为4种，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。TIMP可以抑制MMP的蛋白水解作用，但对肿瘤的发展如细胞生长、增殖、调亡、血管8形成等作用具有多样性。9MMP与TIMP的关系TIMP调节MMP的机制主要体现在酶原活化阶段和活化的MMP阶段。例如，TIMP-2通过与MMP-1前体形成稳定的复合物，阻止MMP-1酶原的自我激活；TIMP-1或TIMP-2与活化的MMP结合而直接抑制后者的催化活性。10MMP与TIMP的关系Waveren等认为，TIMP-2与MMP-2之间的动态平衡影响肿瘤的侵袭和转移，二者比例的失衡较单一因素的异常意义更为显著。在肿瘤组织中，MMP、TIMP较正常组织中均过度表达，TIMP的增高考虑为机体对MMP的显著增高而反馈调节引起，但其增高水平低于MMP。机体中MMP与TIMP二者平衡被打破，TIMP相对MMP数量减少，导致了TIMP抑制MMP能力减弱，而MMP活性增强，加速了细胞外基质的降解，促进瘤细胞突破基底膜向外扩散，甚至造成血行或淋巴转移。MMP、TIMP与甲状腺癌转移和侵袭的关系11降解细胞外基质细胞外基质(ECM)是肿瘤转移的主要屏障。突破周围的基底膜，进人ECM是甲状腺癌发生转移和侵袭的第一步。MMP-9是MMP中分子量最大的酶，以酶原形式分泌，激活后形成IV型胶原酶，降解、破坏肿瘤表面的ECM和基底膜，使癌细胞沿缺失的基底膜向周围组织浸润。MMP-2还能降解I型胶原，激活MMP-9，MMP-13，共同作用降解其他ECM成分。MMP、TIMP与甲状腺癌转移和侵袭的关系12降解细胞外基质TIMP作为MMP的天然抑制物。可下调MMP活性，对维持ECM具有重要作用。正常组织中的MMPs与TIMPs之间保持相对平衡状态，共同维持着ECM的降解或聚集。但MMP、TIMP在肿瘤组织中均过度表达，且MMP表达高于TIMP，由于二者之间平衡被打破，导致了ECM和基底膜的降解。MMP、TIMP与甲状腺癌转移和侵袭的关系13对新生血管的影响

MMP对肿瘤组织中新生血管形成的作用具有双重性。一方面，MMP激活无活性的转化生长因子β(TGF-β)，通过降解基质成分释放出与基质成分结合的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)，通过降解血管基底膜而释放出膜结合的肿瘤坏死因子-α

(TNF-

α)，上述均为促进血管生成的细胞因子。MMP-9能促进内皮细胞或肿瘤细胞VEGF表达上调，并能促进VEGF更有效地作用于其受体，二者协同促进血管内皮细胞自基底膜的释放和迁移，参与血管生成。MMP、TIMP与甲状腺癌转移和侵袭的关系14对新生血管的影响另一方面，促进释放血管形成抑制因子：血管他汀裂解纤溶酶原、内因子(MMP裂解产生的III、V、X型胶原基底膜的羧基端片断)，抑制血管生成。前者在肿瘤的发生发展中起主导作用。TIMP通过减少VEGF的生成，抑制bFGF诱导的内皮细胞增殖，抑制内皮细胞的迁移及其在基质凝胶上的管状化，从而抑制血管生成。MMP、TIMP与甲状腺癌转移和侵袭的关系15调控细胞生长肿瘤细胞通过凋亡逃避得以过度生长和繁殖。

MMP-3、MMP-7,MMP-11均参与肿瘤细胞生长的调节。MMP-3通过降解层黏连蛋白促进细胞凋亡。MMP-7降解细胞膜上的Fas配体，使其在细胞膜上脱落，从而抑制Fas介导的凋亡机制，促进肿瘤生长。MMP-11(间质溶素3)通过分解胰岛素样生长因子结合蛋白，促进胰岛素样生长因子I(IGFI)的释放