延缓糖尿病肾病(DKD)进展的重大进展关注SGLT2抑制剂(全文)

延缓糖尿病肾病（DKD）进展的重大进展:关注SGLT2抑制剂（全文）糖尿病（M）是终末期肾病最常见的原因，预计到2030年其发病率和患病率将增加一倍。1在过去30年中，对继发于的白蛋白尿肾病进行了大量的研究3今天人们已经清楚地认识到与白蛋白（白蛋白排泄率（AER）＞300mg/d）相关的DKD，可通过使用肾素－血（RAS4－6自2001已经有许多试验尝试用已注册的药物来进一步延缓DKD的进展，但2001年以来的所有试验均告失败，有些试验表明发病率上升。，8有（SGLT2和胰高血糖素样肽（GP－1）受体激动剂，作为不仅可降低CVD风险而且可降低与T2DM相关的肾病进展的药物显示出光明的前景值得注意的是，SGLT2抑制剂和GLP－1受体激动剂各有项心血管结局试验（CVOCVD事件发生率显著下降10此外GLP－1受体激动剂和SGLT2抑制剂的所有试验都证实了白蛋白尿显著降低和减轻。对SGLT2抑制剂试验的事后分析也表明，与相关的肾病发展速度减慢9然而，这些试验对于肾脏结局都没有统计学把握度，因为研究队列的肾小球滤过率（eGFRs）平均范围在74－85mL/min/1.73m2之间，而R＞300mg/d者＜5％。在T2DM合并肾病的患者中，卡格列净的肾脏结局（CREDENCE）试验，有把握专门评估高风险T2DM患者的肾病结局。11如果将CREDENCE的肾脏替代治疗事件（注：透析治疗）与全部项CVOT这一事件的总和进行比较那么既往试验总和为29次事件而CREDENCE有176次事件（注：达到倍）。值得注意的是，CREDENCE是唯一一项对肾脏结局有统计把握度的研究，而且它是在用SGLT2抑制剂各项CVOT被报道之前近两年开始的。在别处也提供了CREDENCE的基线数据，但简言之，参与者的平均eGFR为532尿白蛋白－肌酐（UACR为7。虽然在CREDENCE中招募了一些GFRs有UACR＞300mg的白蛋白尿，而这类患者在整个队列中只占少数。11直到最近，肾脏科医生、心脏科医生还没有开过SGLT2抑制剂，因为他们认为SGLT2抑制剂仅仅是降糖药物。然而，所有的数据都表明SGLT2抑制剂是降低心肾风险的药物降糖只是一种副作用而已它们是自可减慢DKD进展的RAS值得注意的是，在使用RAS阻滞剂的背景下使用卡格列净时，与RAS阻滞剂和安慰剂相比，肾脏疾病的进展进一步延缓，每年额外延缓27mL/min/1.73m2。11图1总结了在其他肾脏结局试验的情况下的CREDENCE肾脏结局。图1.临床试验中血压所致的肾功能下降率。纳入图中的试验：CaptoprilTrial：NEnglJMed.1993;Hannadoucheetal,BMJ.1994;Bakrisetal,KidneyInt.1996;Bakrisetal,Hypertension.1997;IDNT,NEnglJMed.2001;RENAAL,NEnglJMed.2001;CREDENCE,NEnglJMed.2019(橙色辉点).X=不治疗；GFR=肾小球滤过率。缓患者的肾病进展和减少最学变在－3a期CKD者通球肾内小低和减少13然而在B－4的CKD患者中这还没有得到证实。对B－4期的一个试验亚组的事后分析显示，葡萄糖水平和eGFRs有小幅而非显著的降低然而白蛋白尿和血压是降低的14没有显著的血流动力学变化，很难证明血压和白蛋白尿降低是合理的。因此，非血流动力学的变化可以解释这些获益。15－17许有的一些变化。SGLT2抑制剂降低细胞中的NLRP3炎症活性，降低氧化应激0％，并减弱肾内血管紧张素原水平的升高。16,18,19因此，SGLT2抑制剂远不止是一种降糖药，它们在CREDENCE中的作用就证明了这一点其中其降糖活性在－是。11如何将SGLT2抑制剂融入肾科医师的诊疗室？首先，我们需要记住SGLT2抑制剂可降低T2DM患者的CVD和CKD进展风险，而降糖是一种副作用。SGLT2抑制剂应当用于降低合并3b期和可能4期CKD的患者的CVD和CKD的进展风险。值得注意的是，在CREDENCE的401例参与者中，31％(n=1,364)有3b期－4期CKD，在该组中可见到延缓CKD进展的获益11此外这是在联用RAS阻滞剂的情况下种获益的，故SGLT2抑制剂应当与RAS阻滞剂联用。使用所有SGLT2抑制剂被描述的一个常见的副作用是女性外阴阴道感染。保持局部干燥可以降低此风险。还有，有复发性尿路感染者不应处方SGLT2抑制剂，因为其尿路感染复发的风险增高。在男性中，龟头炎可能是包皮过长个体中的一个问题。另一个值得注意的副作用是发生酮症酸中毒，属于罕见，但主要见于用胰岛素的患者中。而最初报道的高钾血症和急性肾损伤在CREDENCE和其他CVOT中没有见到在3A期CKD患者中联合使用SGLT2抑制剂与利尿剂时，会发生容量耗竭并导致急性肾损伤，这可通过患者教育或减少利尿剂剂量来预防。在CREDENE的2个治疗组中，骨折和截肢的发生率没有显著差异。在CREDENCE中招募了有截肢史的患者并达到1例参与者的％。此外当卡格列净与的心血管和肾脏事件(CANVAS)试验结果公布时，就有了在CREDENCE中不再招募截肢患者的指导。然而，当时该试验已招募了75％以上，在数据变化后没再招募有截肢史的患者。尽管在CREDENCE中有截肢史的人和没有截肢史的人有类似的CKD风险降低，但担心截肢风险的医师可对有截肢史或严重外周血管病变的患者停用SGLT2抑制剂治疗。总之，SGLT2抑制剂是自RAS阻滞剂问世以来最重大的进展。因为各种原因包括价格和认为它是一种降糖药，肾科医师对这类药物的使用非常不足在此我们提醒人们曾害怕使用RAS阻滞剂会增加肌酐水平现在有了更好的理解使用它们就