系统性硬化的诊治进展详解演示文稿

系统性硬化的诊治进展详解演示文稿当前第1页\共有34页\编于星期五\12点优选系统性硬化的诊治进展当前第2页\共有34页\编于星期五\12点系统性硬化分类局限型SSc皮肤增厚限于肢体远端到双肘和双膝，也可累及面部和颈部CREST综合征局限型SSc的亚类，包括明显的钙质沉着、雷诺现象、食管运动功能异常、指端硬化和毛细血管扩张弥漫型SSc除肢体远端和面部外，躯体和肢体近端皮肤也有增厚重叠SScSSc皮肤和其他特征性改变与另一结缔组织病（包括系统性红斑狼疮、肌炎或类风湿关节炎）的特点共存无硬皮型SSc具备SSc的雷诺现象、特征性内脏受累和血清学异常，但无明显的皮肤受累当前第3页\共有34页\编于星期五\12点系统性硬化发病机制炎症自身免疫纤维化血管损伤当前第4页\共有34页\编于星期五\12点1980年美国ARA

SSc分类标准主要标准：近端皮肤硬化：手指及掌指关节或跖趾关节近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化，皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部及躯干(胸部和腹部)。次要标准：

(1)硬指：皮肤改变局限于手指。(2)指尖凹陷性斑痕或指腹消失(缺血所致指端凹陷或指垫组织的萎缩)。

(3)双侧肺基底纤维化：胸部X线示双肺呈线状网状纹理或线性结节密度增高影，以肺基底部最为明显，可呈弥漫性斑点样表现，称为“蜂窝”肺。需除外其他肺部疾病所致。诊断标准:具有1项主要标准或2项次要标准即可确诊SSc。当前第5页\共有34页\编于星期五\12点2013年ACR/EULARSSc分类标准项目的定义项目定义皮肤增厚皮肤增厚或硬化，应排除外伤、损伤等后的瘢痕形成。手指肿胀手指弥漫性、非凹陷性软组织增加，延伸至关节囊正常界限以外。正常手指远端随着骨骼及关节轮廓逐渐呈锥形，肿胀的手指上述轮廓消失。应排除其他原因如炎性指炎。指尖溃疡或凹陷性瘢痕溃疡或瘢痕位于近端指间关节或以远，手指凹陷性瘢痕由于缺血导致，而不是外因或外伤。毛细血管扩张浅表血管可视性斑点状扩张，压之褪色，去除压力后缓慢充盈。硬皮病样毛细血管扩张为圆形、边界清晰，在手、嘴唇、口腔可见，和/或是大的垫状毛细血管扩张。明显区别于中央动脉快速充盈的蜘蛛痣和浅表血管扩张。SSc相关的甲皱襞异常毛细血管甲皱襞毛细血管扩张和/或减少，伴有或不伴有毛细血管周围出血。角质层也可见。肺动脉高压经过右心导管检查诊断的肺动脉高压间质性肺疾病HRCT或胸片可见肺间质纤维化，基底部明显，听诊Velcro爆裂音，排除其他原因如充血性心力衰竭。雷诺现象患者自述或医生陈述，由寒冷暴露或情绪激动引起的手指和脚趾颜色改变，包括苍白、青紫、和/或反应性充血，至少有2期颜色改变；只有1期颜色改变的通常为苍白。SSc相关自身抗体着丝点抗体(ACA)，抗拓扑异构酶I抗体（抗Scl-70抗体），或抗RNA多聚酶III抗体阳性。VandenhF,etal.AnnRheumDis2013;72:1747-1755.当前第6页\共有34页\编于星期五\12点总分为每分类项中最大权重（积分）求和得出。总积分≥9的患者可明确诊断为SSc适用于SSc研究的患者，不适用于少量手指皮肤增厚或能够用硬皮病样疾病解释其临床表现的患者（如肾源性硬化性纤维化、局限性硬皮病、嗜酸性筋膜炎、水肿性硬化病、硬化性黏液水肿、红斑性肢痛病、卟啉病、硬化萎缩性苔藓、移植物抗宿主病、糖尿病性手关节病）。2013年ACR/EULARSSc分类标准项目子项目权重/积分双手手指皮肤增厚延伸至掌指关节（有效标准）-9手指皮肤增厚（仅取较高分）手指肿胀2手指指端硬化（掌指关节以远，近端指（趾）间关节以近）4指尖病变（仅取较高分）指尖溃疡 2指尖凹陷性瘢痕3毛细血管扩张-2甲皱襞毛细血管异常-2肺动脉高压和/或间质性肺疾病（满分为2）肺动脉高压2间质性肺疾病2雷诺现象-3SSc相关自身抗体（满分为3）抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶I抗体（抗Scl-70抗体）、抗RNA多聚酶III抗体3VandenhF,etal.AnnRheumDis2013;72:1747-1755.当前第7页\共有34页\编于星期五\12点历年SSc分类标准的灵敏度和特异度推导样本（n=200）有效样本（n=405）有效样本，病程≤3年（n=100）灵敏度（95%CI）特异度（95%CI）灵敏度（95%CI）特异度（95%CI）灵敏度（95%CI）特异度（95%CI）1980年ACRSSc标准0.80(0.72to0.87)0.77(0.68to0.84)0.75(0.70to0.80)0.72(0.64to0.79)0.75(0.70to0.80)0.72(0.63to0.79)2001年LeRoy/MedsgerSSc标准0.76(0.68to0.84)0.69(0.68to0.84)0.75(0.70to0.80)0.78(0.70to0.85)0.80(0.69to0.88)0.76(0.53to0.92)2013年ACR/EULARSSc标准0.95(0.90to0.98)0.93(0.86to0.97)0.91(0.87to0.94)0.92(0.86to0.96)0.91(0.83to0.96)0.90(0.70to0.99)VandenhF,etal.AnnRheumDis2013;72:1747-1755.当前第8页\共有34页\编于星期五\12点系统性硬化主要脏器受累的发病率受累脏器频率（%）局限型SSc弥漫型SSc雷诺现象9998胃肠道7460肾（硬皮病肾危象）115心脏912肺5065

肺动脉高压2520

间质性肺疾病2540骨骼肌病1025甲状腺1510当前第9页\共有34页\编于星期五\12点心肌炎SSc患者（n=7）SSc对照组（n=174）P年龄（年）53.7+13.858.7+13.7Ns性别（女性百分比）88%89.1Ns病程（年，X+SD）7.7+6.114.0+9.0Ns病程≤3年，n（%）3（43%）12（6.9%）0.01抗Scl-70抗体，n（%）4（57%）75（43.1%）NsACA，n（%）1（14.3%）59（33.9）Ns抗核仁抗体，n（%）1（14.3）21（12.1）Ns抗PLs，n（%）3（42.9）44（25.3）NsC-ANCA，n（%）3（42.9）6（3.4）＜0.0001P-ANCA，n（%）1（14.3）17（9.8）Ns抗Sm/RNP/dsDNA，n（%）0（0.0）0（0.0）NsdSSC，n（%）5（71.4）56（32.2）Ns皮肤溃疡，n（%）4（57.1）37（21.3）Ns间质性肺疾病，n（%）5（71.4）70（40.2）Ns肺动脉高压，n（%）2（28.6）b38（21.8）NsMaurizioPieroni，etal.seminarsinArthritisandRheumatism,201307.006Ns=差异无显著意义SSc心肌损害患者的临床特点当前第10页\共有34页\编于星期五\12点心肌炎SSc患者（n=7）SSc对照组（n=174）P心肌炎，n（%）3（42.9）4（2.3）＜0.0001肾衰，n（%）1（14.3）13（7.5）Ns肾危象病史，n（%）0（0.0）2（1.1）Na重叠综合征SSc患者n（%）0（0.0）28（16.1）Na心电图异常右束支传导阻滞，n（%）1（）14.321（12.0）Ns左束支传导阻滞，n（%）04（2.3）NsI度房室传导阻滞，n（%）012（6.9）Ns室上性早搏，n（%）1（14.3）15（8.6）Ns室性早搏，n（%）3（42.9）15（8.6）0.02房颤/房扑，n（%）05（2.9）Ns2-D心脏超声异常反向E/A比值，n（%）6（85.7）103（59.2）＜0.01E/A比值（x+SD）0.8+0.21.01+0.30.05射血分数＜50%，n（%）2（28.6）11（6.3）Ns室壁运动异常，n（%）3（42.9）8（4.6）0.0008心包积液，n（%）6（85.7）41（23.6）0.001MaurizioP，etal.seminarsinArthritisandRheumatism,201307.006Ns=差别无显著意义。Na：不适用，E/A：E峰与A峰比值。SSc心肌损害患者的临床特点当前第11页\共有34页\编于星期五\12点SSc心肌损害患者的临床特点

181例SSc患者7例心肌酶中度增高，其中室性早搏4例，室壁运动异常3例，心包积液6例，心脏磁共振延迟增强6例

7例均无冠状动脉或微血管闭塞。3例检出细小病毒B19基因。6例活动性心肌炎伴有心肌细胞坏死，1例慢性心肌炎无心肌细胞坏死。SSc心肌损害患者具有早期发病，骨骼肌炎、c-ANCA/抗PR3抗体阳性、室性早搏、心包积液和收缩和/或舒张功能障碍。免疫抑制剂治疗改善患者症状，心肌酶正常。2名患者随访中猝死。MaurizioP,etal.seminarsinArthritisandRheumatism,201307.006当前第12页\共有34页\编于星期五\12点SSc患者心脏并发症的评估和处理所有SSc患者均应行心脏评价，包括基线评估和每年1次的临床评估、胸片、ECG和多普勒超声心动图。测定血清标志物如NT-proBNP和肌钙蛋白可能有帮助。需长期监测来评价间断性心律失常，通常仅有明显异常的血流动力学心脏表现才需治疗。当怀疑炎性心肌炎时，适于应用激素和免疫抑制剂。但在鉴别诊断上需考虑同时并发的病毒性心肌炎。当前第13页\共有34页\编于星期五\12点系统性硬化合并肺动脉高压的评估鉴别诊断确定肺纤维化排除血栓栓塞性疾病排除肺静脉高压其他原因：HIV、门脉HT、食欲抑制剂、慢性血栓栓塞性PAH、外周血管闭塞性疾病临床可疑呼吸急促晕厥胸痛定期筛查每年对所有SSc患者评估超声、肺功能、临床等危险分层WHO功能分级*，呼吸困难指数次极量运动试验（如6min步行距离）心脏动力学评估：肺动脉最高压和平均压、心脏指数、肺血管阻力诊断ECG、CXR多普勒超声肺功能测定右心导管治疗当前第14页\共有34页\编于星期五\12点系统性硬化的胃肠道表现部位表现口口周皮肤变紧口裂缩小龋齿，口干食管蠕动功能异常，反流狭窄，Barrett化生胃胃轻瘫小肠运动减弱、不蠕动细菌过度生长假性梗阻肠壁囊样积气症大肠运动减弱，假性梗阻结肠假憩室直肠肛门括约肌失禁当前第15页\共有34页\编于星期五\12点系统性硬化自身抗体与临床关系*北美患者的发生率CREST：钙质沉着、雷诺现象、食管运动功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张。抗体阳性率（%）临床表现抗核抗体＞95局限型和弥漫型亚型抗拓扑异构酶-1抗体（Scl-70）15～20弥漫皮肤受累，肌腱摩擦感，肺纤维化，死亡率增高抗着丝点抗体15～20局限皮肤受累（CREST），严重雷诺现象，指端缺血，肺动脉高压抗核仁抗体RNA聚合酶4～20弥漫皮肤受累，肌腱摩擦感，硬皮病肾危象，死亡率增高

纤维蛋白（U3-RNP）8弥漫皮肤受累，美国黑人，男性Th5局限皮肤受累，孤立性肺动脉高压PM/Scl1局限皮肤受累，肌炎当前第16页\共有34页\编于星期五\12点临床特征Anti-RuvBL1/2

p阴性(n=578)阳性(n=10)发病年龄44.9±14.158.1±12.10.008性别：男性91（16%）5（50%）0.01dcSScalone173（31%）2（20%）﹤0.00001lcSScalone348（60%）2（20%）SScinoverlap57（10%）6（60%）Overlap中弥漫皮肤受累17/57（30%）5/6（83%）0.01弥漫皮肤受累195（34%）7（70%）0.040.04局限皮肤受累383（66%）3（30%）MaxmRSS,弥漫皮肤受累20.0±7.420.7±7.50.8MaxmRSS,局限皮肤受累4.4±3.36.0±3.90.2外周血管受累534(92%)10(100%)0.8骨骼肌受累66(11%)6(60%)0.00003胃肠道受累315(54)6(60)0.7ILD284(49%)7(70%)0.3PAH42(7%)1(10%)0.8心脏57(10%)5(50%)0.0003肾脏（肾危象）17(3%)00.7SSc患者RuvBL1/2抗体与临床特征KenzouKaji,etal.

ArthritisCare&Research.‘AcceptedArticle’,doi:10.1002/acr.22163当前第17页\共有34页\编于星期五\12点RuvBL1/2抗体是SSc新的自身抗体RuvBL1/2参与许多重要的细胞过程，如转录和DNA修复抗RuvBL1/2抗体很少与其它抗体共存，为SSc新的自身抗体高特异性，但阳性率低1%-2%

KenzouKaji,etal.

ArthritisCare&Research.‘AcceptedArticle’,doi:10.1002/acr.22163当前第18页\共有34页\编于星期五\12点SSc患者血小板平均体积显著升高，并与疾病活动评分负相关血小板平均体积与SSc患者心脏受累和指端溃疡有关。MPV可作为急性期大血管病变（心血管）和微血管（指端溃疡）早期诊断的预测指标KenzouKaji,etal.

ArthritisCare&Research.‘AcceptedArticle’,doi:10.1002/acr.22163血小板平均体积与SSc患者临床特征当前第19页\共有34页\编于星期五\12点糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊目的：确定不同剂量糖皮质激素治疗SSc的适应征，并评估糖皮质激素治疗SSc的有效性和安全性。方法：检索PubMed、EMBASE和Cochrane数据库，收集描述GC治疗SSc的实验研究、观察性研究和个例报告。记录研究人群、GC治疗及疗效。对有效数据进行汇总，对GCs不同适应症和剂量的有效性和安全性进行评价。M.Iudici,M.C.VanderGoes,G.Valentini.etal.GlicocorticoidsinSystemicsclerosis:weigingupthebenefitsandrisks-asystematicreview,ClinExpRheumatol2013;31(Suppl.76):S157-S165.当前第20页\共有34页\编于星期五\12点研究包括478名患者，至少167名为dcSSc。报道了1例SRC。*p值检测治疗前后的统计学差异。**存在SRC的dcSSc患者。v积极治疗组和安慰组相比存在显著性变化。GC：糖皮质激素；RCT：随机对照研究；CT：对照研究；Pr：前瞻性；Re：回顾性；Cyc：环磷酰胺；Pred：强的松；MPred：甲强龙；AZA：硫唑嘌呤；MMF：酶酚酸酯；ns：差异无统计学意义；？：未知，未报道；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化；DLCO：一氧化碳弥散量；TLC：肺总量；FVC：用力肺活量；NA：不适用。糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊--间质性肺疾病M.Iudici,M.C.VanderGoes,G.Valentini.etal.GlicocorticoidsinSystemicsclerosis:weigingupthebenefitsandrisks-asystematicreview,ClinExpRheumatol2013;31(Suppl.76):S157-S165.当前第21页\共有34页\编于星期五\12点有效性：（1）激素单药治疗：结果不一致。大剂量口服GC，2项非对照前瞻性研究63%SSc患者肺功能稳定或改善,

1项回顾性研究肺功能减低。（2）

GCs+CTX联合治疗：1项随机安慰剂对照研究环磷酰胺冲击后硫唑嘌呤+中小剂量GCs口服治疗，患者肺功能稳定，

但差异无统计学意义。

多个报道大剂量激素或冲击联合CTX治疗后肺功能稳定，但为非对照性研究。安全性：

报道多个不良事件，大剂量GCs出现1例硬皮病肾危象。（1）可归因于免疫抑制剂：如白细胞减少症、出血性膀胱炎、脱发、膀胱白斑。（2）可能GCs相关不良事件：感染、情绪障碍、库欣综合征，短暂呼吸困难和白内障

M.Iudici,M.C.VanderGoes,G.Valentini.etal.GlicocorticoidsinSystemicsclerosis:weigingupthebenefitsandrisks-asystematicreview,ClinExpRheumatol2013;31(Suppl.76):S157-S165.糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊--间质性肺疾病当前第22页\共有34页\编于星期五\12点共包括238名患者，220名应用GC治疗。报道10例SCR（硬皮病肾危象）。P-value*为治疗前后统计学差异。**存在SRC的dcSSc患者。GC：糖皮质激素；SCR：硬皮病肾危象；RCT：随机对照试验；Pr：前瞻性研究；Re：回顾性分析；Cyc：环磷酰胺；Pred：强的松；AZA：硫唑嘌呤；MPred：甲强龙；MMF：霉酚酸酯；mRss：修订的Rodnan皮肤评分；sRss：半定量Rodan皮肤评分系统；ns：无统计学意义；？：未知，无报道；NA：不适用；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症。M.Iudici,M.C.VanderGoes,G.Valentini.etal.GlicocorticoidsinSystemicsclerosis:weigingupthebenefitsandrisks-asystematicreview,ClinExpRheumatol2013;31(Suppl.76):S157-S165.糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊--弥漫性皮肤损害当前第23页\共有34页\编于星期五\12点有效性：（1）1项随机对照研究评估地塞米松冲击治疗对皮肤损害的疗效，治疗组皮肤评分从基线期下降13%，对照组皮肤评分明显增加；（2）1项非对照前瞻性队列研究显示中剂量GCs单药治疗皮肤损伤明显改善；（3）1项前瞻性研究显示包括静脉冲击或低至大剂量GCs在内的联合治疗（联合CTX、MMF或利妥昔单抗）是有益的。安全性：（1）大部分不良事件认为与免疫抑制剂治疗有关（2）可能与GC应用有关的不良事件有感染、胃肠道不适、眩晕和高血压。10名应用低至中剂量GCs和D-青霉胺的早期dcSSc患者出现SRC（中位时间为0.9年）

预示SRC的基线特点包括mRSS＞20、心影增大、关节挛缩和入组时应用强的松M.Iudici,M.C.VanderGoes,G.Valentini.etal.GlicocorticoidsinSystemicsclerosis:weigingupthebenefitsandrisks-asystematicreview,ClinExpRheumatol2013;31(Suppl.76):S157-S165.糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊--弥漫性皮肤损害当前第24页\共有34页\编于星期五\12点1项回顾性研究有效性：大剂量GCs治疗24名患者，18名有效。

肌肉活检炎性浸润预示GCs治疗的疗效。

90%炎性浸润患者治疗有效，38%无炎性浸润患者治疗有效。安全性：2例SRCM.Iudici,M.C.VanderGoes,G.Valentini.etal.GlicocorticoidsinSystemicsclerosis:weigingupthebenefitsandrisks-asystematicreview,ClinExpRheumatol2013;31(Suppl.76):S157-S165.糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊—肌病当前第25页\共有34页\编于星期五\12点糖皮质激素治疗SSc-权衡利弊糖皮质激素治疗SSc的有益证据有限。但GCs是间质性肺疾病、弥漫性皮肤疾病、肌病治疗策略的一部分。糖皮质激素应用剂量不同，多与其他免疫抑制剂联合应用硬皮病肾危象多发生于早期弥漫疾病或抗胸腺细胞球蛋白治疗患者要警惕硬皮病肾危象风险，尤其同用肾毒性药物的弥漫性病变患者M.Iudici,M.C.VanderGoes,G.Valentini.etal.GlicocorticoidsinSystemicsclerosis:weigingupthebenefitsandrisks-asystematicreview,ClinExpRheumatol2013;31(Suppl.76):S157-S165.当前第26页\共有34页\编于星期五\12点系统性硬化免疫调节和免疫抑制治疗甲氨蝶呤环孢素环磷酰胺*硫唑嘌呤霉酚酸酯沙利度胺抗胸腺细胞球蛋白静脉用免疫球蛋白体外光分离置换疗法免疫清除伴自体干细胞解救（移植）*随机临床试验发现有效当前第27页\共有34页\编于星期五\12点雷诺现象治疗药物分类举例钙通道阻滞剂硝苯地平血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦α-肾上腺素受体阻断剂哌唑嗪前列环素伊洛前列素（静脉用）内皮素受体阻滞剂波生坦磷酸二酯酶抑制剂西地那非外科手术交感神经切除术当前