2021年新辅助治疗与转化治疗

2021年新辅助治疗与转化治疗一探素适合中国胃癌患者的围手术期治疗模式(全文)我国胃癌发病率高，进展期及晚期患者比例大，围手术期治疗方案的选择始终是临床中的难点问题。新辅助治疗可使肿瘤降期、肿瘤体积缩小、肿瘤活性降低以利于手术切除，提高手术R0切除率和病理完全缓解(pathologiccompleteresponse，pCR)率，同时化疗还可消灭其他部位的潜在微小转移灶，从而提高局部控制率和总生存率。进展期胃癌围手术期化疗在美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO)以及中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO)指南均作为常规推荐，但其中新辅助化疗和转化治疗作为近年来的热点及极易混淆的概念，两者从治疗模式上相似，但前者的目的是通过肿瘤降期使初始可切除患者达到提高手术根治性的目的，而后者则是在晚期病例中努力争取手术切除的机会。本文将对两者进行回顾总结，探索适合中国胃癌患者的围手术期治疗模式。一■新辅助治疗MAGIC及FNCLCC/FFCD研究通过比较U/山期胃癌围手术期化疗与单纯手术在生存方面的疗效，从而建立了新辅助化疗治疗胃食管腺癌的标准模式，也为胃癌围术期治疗开辟了新篇章。MAGIC结果表明，与单纯手术相比，ECF(表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶)方案围手术期化疗可带来生存获益；FNCLCC/FFCD则明确了顺铂+氟尿嘧啶在胃癌新辅助化疗中的意义。基于上述两个大型随机对照实验的研究成果，NCCN胃癌治疗指南将新辅助术前化疗推荐为进展期胃癌的常规方案（I类证据）。但针对新辅助化疗的获益人群、最佳方案以及治疗周期等问题仍存在诸多争议，重要的相关临床研究结果正陆续揭晓。2018年的FLOT4研究是近年来胃癌围手术期治疗的重要研究之一。针对临床可切除的胃或胃食管结合部Siewertl〜山型腺癌，以多西紫衫醇为基础的三药FLOT方案（多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶）相较ECF/ECX（表柔比星、顺铂联合氟尿嘧啶或卡培他滨），在pCR率、总生存期及无进展生存期均有显著优势，且安全性相当，提示用于接受围手术期化疗的局限性胃癌患者，多西他赛可替代标准三联方案中的表柔比星。2019年发布了两项胃癌新辅助化疗的里程碑研究一一RESOLVE与PRODIGY。其中RESOLVE作为我国学者牵头开展的一项三臂、随机、多中心的山期研究旨在比较D2根治术后使用XELOX（卡培他滨联合奥沙利铂）的A组或SOX（替吉奥联合奥沙利铂）的B组与围手术期使用SOX的C组的效果和安全性。其结果显示，对cT4a/N+M0或cT4b/NxM0局部进展期胃癌患者，围手术期SOX化疗较术后XELOX辅助可提高3年无病生存率；而在术后辅助化疗方面,SOX方案非劣于XELOX方案。据此,2020版CSCO指南将SOX围手术期方案列为□级推祺"级证据）。同期的韩国PRODIGY结果显示，对于CT2-3N+M0或cT4/NxM0的局部进展期胃癌，术前DOS（多西他赛+奥沙利铂+替吉奥）新辅助+术后替吉奥辅助，相较替吉奥术后辅助化疗，可显著改善患者的3年无进展生存期率，故DOS方案也可以作为局部进展期胃癌新辅助化疗的推荐方案，并被2020版CSC。指南作为口级推荐（IB级证据）。靶向药物在新辅助治疗中的作用近年来备受关注。针对人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2）阳性的局部进展胃食管腺癌，HERFLOT与NEOHX研究表明，曲妥珠单抗联合FLOT或NEOHX的pCR率为23%及8%，且后者的客观缓解率可达39%。上述两研究的结果均初步证实了HER2单抗联合化疗在胃癌围术期中的治疗疗效。此外，2020ESMO公布了PETRARCA研究成果，即基于FLOT联合HER2双靶药物（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）可有效提高pCR及淋巴结转阴率，但发生严重不良事件亦增加；两组在R0切除、术后并发症和术后死亡率及预后方面未见统计学差异。但考虑FLOT联合双靶的初步DFS，该方案仍具有一定的应用前景。随着免疫治疗在新辅助化疗中的作用日益突出，ICONIC研究发现ICOS激动剂JTX-2011可使部分患者（2/8）肿瘤退缩，并有至少8.5个月的疾病控制期。此外，免疫检查点抑制剂联合新辅助治疗，如程序性死亡配体1单抗+FLOT、程序性死亡受体1单抗+XELOX/FLOT方案等，在局部进展期胃癌患者中均表现出较高的病理完全缓解率，但免疫治疗在围术期新辅助治疗中的安全性尚待观察。新辅助化疗的优势在于：（1）降期并治疗寡转移，从而提高R0切除率，降低复发可能；（2）耐受性较好，可有效提高患者依从性；（3）为后续治疗提供方案及依据。第8版国际胃癌分期正式设立了ypTNM分期，从而完善了新辅助治疗在胃癌中的应用与评价体系。但新辅助治疗中，诸如术前临床分期不准确、存在过度治疗可能等问题，仍需进一步优化与探究。二、转化治疗我国近30%胃癌为3期，在首诊时即已失去根治性手术机会，且术后5年生存率仅约7%。其治疗一直是胃癌诊治过程中的难点。既往该人群主要接受姑息性治疗，但REGATTA试验表明，姑息/减量手术不能提高存在不可治愈因素的胃癌患者远期生存。针对该部分患者，近年来的转化治疗已展示良好的临床应用前景，即通过术前辅助治疗使部分初始不可切除或潜在可切除的晚期胃癌患者获得根治性手术的机会。在第57届日本临床肿瘤学会年会,FACO联盟报道了一项“中日韩”回顾性队列研究(CONVO-GC-1)成果，作为真实世界研究，其结果证实了转化治疗的安全可行性，尤其是R0切除患者的总生存期可达56.6个月；而R1与R2切除生存类似，这对于REGATTA研究的结论是一个较好的补充。因此，转化治疗是提高晚期胃癌长期生存的关键。但目前转化治疗尚处于起步阶段，在获益人群筛选、手术时机、术前化疗方案以及免疫治疗价值等方面仍存在诸多挑战。转化治疗在胃癌腹膜转移中的研究正如火如荼地展开。尽管PHOENIX-GC山期研究未具统计学差异，但基线校正后的结果仍一定程度上证实了〃腹腔+静脉注射紫杉醇联合替吉奥”方案对胃癌腹膜转移的临床疗效，特别是在中度腹水患者中具有较高的病理反应率。国内替吉奥结合PTX的NIPS方案显示，其1年生存率为58.8%,R0切除率66.7%。两项结论均表明腹腔灌注化疗在胃癌转化治疗中的价值。此外，Yoshida教授就胃癌腹膜转移提出了基于胃癌生物学行为的分型系统，即通过有无肉眼可见转移及手术切除难度分为4型。其中1型为新辅助治疗的适应证，而全部口型、部分山型及少量IV型则应为转化治疗的主体。Yoshida教授后续针对259例腹膜转移进行研究，证实在经过术前化疗后，□型转化成功数最多，IV型转化成功率最低。针对腹主动脉旁淋巴结(No.16a2/b1)，日本胃癌研究组开展了JCOG9501、JCOGO001及JCOG0405等系列研究的探索。JCOG9501研究表明，相较D2清扫范围，D2+淋巴结清扫并未提高存活率。其结果否定了预防性No.16a2/b1清扫的价值，并将研究者的聚焦点转移至“提高术前降期”的可能性上。作为JCOG0001的后续计划，JCOG0405证实了术前SP(替吉奥联合顺铂)方案的有效性，其3年生存率为58.8%。因此，对于高度淋巴结转移、腹主动脉周围淋巴结转移者，以SP化疗联合胃切除+腹主动脉周围淋巴结清扫被第5版日本《胃癌治疗指南》推荐为标准治疗方式。在转化治疗中，采用较高客观缓解率的治疗方案是实现肿瘤转化的关键因素。然而数项山期研究提示，晚期胃癌化疗方案的客观缓解率值始终维持在40%〜50%，现已成为胃癌治疗的难点之一。近年来，免疫治疗的发展为突破该瓶颈提供了可能。例如，国内一项研究采用〃白蛋白紫杉醇+替吉奥+阿帕替尼+程序性死亡受体1”四药联合用于3期胃癌的转化治疗，在目前入组的26例患者中，初步客观缓解率超过90%，效果较好。总结综上，对于潜在可切除的进展期胃癌，建议积极考虑术