：HER2 突变晚期乳腺癌的治疗

最新：HER2突变晚期乳腺癌的治疗人类表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌的重要驱动蛋白，通过与HER蛋白家族成员形成同源或者异源二聚体，激活胞内段酪氨酸激酶活性,进而激活下游包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT等通路，从而驱动乳腺癌生长。因此，HER2过表达（HER2+）的乳腺癌患者预后往往更差，需要接受抗HER2治疗。对于HER2阳性乳腺癌患者，目前已有多项抗HER2治疗药物可供选择。那么，对于HER2阴性（HER2-）的乳腺癌患者，如果HER2蛋白编码基因出现突变，是否也需要进行抗HER2治疗呢？肿瘤基因组测序发现约2%的原发性和3-5%的转移性HER2阴性乳腺癌中存在HER2突变（HER2mut），其中雌激素受体阳性（ER+）患者更容易观察到HER2突变（8%）。另外，HER2突变在所有组织学亚型中均有发现，但在小叶癌中更加富集（5-15%）。突变位点广泛存在于HER2蛋白不同结构域的编码区，最常见的突变位点有激酶结构域（KD）SNVs,20号外显子插入突变和胞外结构域（ECD）S310F/Y。对13种常见变异进行细胞系激酶活性、蛋白晶体结构以及异种移植分析发现，其中7类变异G309A、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I、R896C可能会导致HER2蛋白的激活。临床前研究提示，携带HER2mut的肿瘤细胞对抗HER2药物敏感，尤其是强效不可逆的pan-HER抑制剂（如：奈拉替尼和叱咯替尼）。

由于ER信号通路和HER2信号通路之间存在交联（crosstalk）,部分ER阳性乳腺癌患者对内分泌治疗耐药可能是因为HER2突变引起的。因止匕，对于ER+/HER2mut转移性乳腺癌（MBC）,有必要探索内分泌治疗联合抗HER2治疗的方案。SUMMIT研究是一项将含奈拉替尼的方案用于HER2突变实体瘤的篮式试验，其中乳腺癌患者队列纳入了经基因组测序鉴定携带HER2激活突变的转移性乳腺癌（MBC）患者。所有患者均为后线,期中ER阳性患者均经CDK4/6抑制剂治疗。ER阳性患者在试验随机部分开展之前，被纳入非随机队列，并接受奈拉替尼（N）+氟维司群（F）+曲妥珠单抗（T）方案治疗。在随机部分开始后，这些患者分别接受N+F+T,F+T或F单药方案治疗（1:1:1随机）。另外，HER2mut三阴性乳腺癌（TNBC）患者被纳入非随机队列并接受N+T治疗。HER2-mutantMBCMBCcohortTreatmentassignmentHER2-mutantMBCMBCcohortTreatmentassignmentHR4/HER2*n«gativ«MBC

(withpriorCDK4Z6i)

Non-randomizedNeratinib♦Futvestrant

♦TrastuzumabNeratinib♦Fulvestrant

♦TrastuzumabHR4/HER2*n«gativ«MBC

(withpriorCDK4Z6i)

Non-randomizedNeratinib♦Futvestrant

♦TrastuzumabNeratinib♦Fulvestrant

♦TrastuzumabFulvestrant♦TrastuzumabFulvestrant.PDN*T*FN*T*FHR*/HER2^}ativ«MBC(withprkxCDK4/6i)RandomizedFulvestrant♦TrastuzumabFulvestrant.PDN*T*FN*T*FHR*/HER2^}ativ«MBC(withprkxCDK4/6i)RandomizedNeratinib♦

Trastuzumab图：SUMMIT研究设计，图源：文献3研究结果显示，所有51例使用N+F+T方案的ER+/HER2mutMBC患者ORR为35.3%,中位DOR为14.3个月，CBR为47.1%,中位PFS为8.2个月；最常见不良反应为腹泻（所有级别发生率为90.2%,3级发生率为51.0%，无4级腹泻发生）。17例使用N+T方案的TNBC/HER2mut患者ORR为33.3%,CBR为38.9%,中位PFS为6.2个月;最常见不良反应也为腹泻（所有级别发生率为88.9%,3级发生率为16.7%,无4级腹泻发生）。ParameterNon-candomized♦RandomizedHR*PrlofCDK4/6I(N*F*T,”51)RandomizedHR*PriorCDK4/6I(F*T.n«7)AftercrossoverfromF*TtoN*F*T(n«4)RandomizedHR*PriorCDK4/61(F,n«7)AftercrossoverfromFtoN*F*T(n-6)Objectiveresponse(confirmedCRorPR)*,n(%)18(35.3)01(250)02(33.3)CR1(2.0)0000PR17(333)01(250)02(33.3)Bestoverallresponse(confirmedorunconfirmedPRorCR),n(%)25(49.0)01(25.0)02(33.3)MedianDORb.months(95%Cl)143(64-NE)Noresponse62(NE-NE)Noresponse63(62-€4)Clinicalbenefit*,n(%)24(47.1)01(25.0)05(83.3)MedianPFSb.months(95%Cl)82(47-12.7)39(1.9-41)825(NE-NE)4.1(1.6-41)NE图：SUMMIT试验乳腺癌ER阳性队列研究结果，图源：文献3SUMMIT研究结果提示，N+F+T对于ER+/HER2mutMBC且既往暴露于CDK4/6抑制剂的患者是一个很有前景的组合。在HER2突变的TNBC中，N+T也表现出令人鼓舞的活性。另一项单臂多队列H期MutHER研究将ER+/HER2mutMBC患者按照氟维司群经治（n=24）或氟维司群初治（n=11）分为两个队列，分别接受奈拉替尼联合氟维司群的方案。TNBC/HER2mutMBC患者在探索性队列中接受奈拉替尼单药治疗（n=5）0研究结果显示，氟维司群经治、氟维司群初治和三阴性队列的临床获益率分别为38%、30%和25%。安全性方面,奈拉替尼或奈拉替尼加氟维司群的安全性特征与既往研究一致。在所有队列中，常见的AE包括腹泻（85%）、恶心（53%）、疲乏（50%）、厌食（35%）和AST升高(28%)O最常见的3级AE为腹泻(25%)0其它AE多为1级和2级，未发生4级AE。MutHER研究结果提示，奈拉替尼和氟维司群对ER+/HER2mutMBC有一定疗效。基于SUMMIT和MutHER研究结果,2023年NCCN指南推荐对于携带HER2突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者，可以考虑推荐含奈拉替尼的治疗方案。另外，国内有一项单臂临床研究入组了10例HER2阴性/HER2mut后线MBC患者(激素受体均为阳性)，接受毗咯替尼单药治疗。研究结果显示QRR为40%,CBR为60%，中位PFS为4.9个月。常见的AE包括腹泻(61.5%)、呕吐(15.4%)、厌食(15.4%)和AST升高(15.4%)。最常见的＞3级AE为腹泻(15.4%)。研究结果提示,叱咯替尼对HER2-/HER2mutMBC可能也会有一定疗效。新型抗HER2ADC类药物T-DXd进一步改善了抗HER2单抗类药物的效率，DESTINY-Breast04研究已经证明，HER2低表达的乳腺癌患者也可以从T-DXd的治疗中获益。而且，DESTINY-LungOI研究也证明，T-DXd可以改善HER2突变NSCLC的预后。对于HER2-/HER2mut的晚期乳腺癌患者,T-DXd是否可以发挥作用值得进一步探索。携带HER2mut的患者比例很低，因此开展大型临床研究的难度较大。希望随着越来越多抗HER2药物的上市，可以关注到这部分人群的治疗，相信随着更多研究的开展，HER2-/HER2mut患者的治疗将会有越来越多的选择。参考文献：1、GS4-10Neratinib+fulvestrant+trastuzumabforhormonereceptor-positive,HER2-mutantmetastaticbreastcancerandneratinib+trastuzumabfortriple-negativedisease:LatestupdatesfromtheSUMMITtrial.2021SABCS2、YiZzRongGzGuanY,etal.MolecularlandscapeandefficacyofHER2-targetedtherapyinpatientswithHER2-mutatedmetastaticbreastcancer.NPJBreastCancer.2020Oct30;6:59.3、JhaveriKL,GoldmanJW,HurvitzSA,etal.Neratinibplusfulvestrantplustrastzuzumab(N+F+T)forhormonereceptor-positive(HR+),HER2-negative,HER2-mutantmetastaticbreastcancer(MBC):OutcomesandbiomarkeranalysisfromtheSUMMITtrial.JournalofClinicalOncology2022;40:1028-1028.4、CollinsDM,ConlonNT,KannanSzetal.PreclinicalCharacteristicsoftheIrreversiblePan-HERKinaseInhibitorNeratinibComparedwithLapatinib:ImplicationsfortheTreatmentofHER2-PositiveandHER2-MutatedBreastCancer.Cancers(Basel).2019May28;11(6):737.5、MaCX,LuoJ,FreedmanRAZetal.ThephaseIIMutHERstudyofneratiniba