细菌耐药机制的现代概念

细菌耐药机制的现代概念方晓霞福建省龙岩市第一医院364000摘

要全球性的细菌抗生素耐药是近年来感染性疾病治疗所面临的一大难题[1][2]，细菌可对某类抗菌药物产生耐药性，也可同时对多种化学结构各异的抗菌药物耐药。随着各种新型抗生素在临床的应用，细菌的耐药也越来越广。本文对细菌耐药机制及自动化仪器检测耐药机理等方面的新进展作简要综述。

一、耐药性的分类：细菌耐药性可分为：（1）天然或突变产生的耐药，即染色体遗传基因介导的耐药。属于此种耐药性者如肺炎克雷伯菌和催产克雷伯菌可产生由染色体介导的青霉素酶，因而对氨苄西林和羧苄西林耐药等。（2）质粒介导的耐药性，即细菌因获得了由质粒、噬菌体或其他外来DNA片段，所致的细菌耐药，其所带的耐药基因易于传播，在临床上占有重要地位。二、细菌的耐药机制：（一）β内酰胺类药物耐药针对β内酰胺类抗生素的耐药机制主要有：产生β内酰胺酶；青霉素结合蛋白（PBP）的作用位点改变或产生新的对β内酰胺类抗生素不敏感的PBP；革兰阴性细菌外膜通透性降低和主动外排系统将抗生素泵出胞外。PBPs改变是革兰氏阳性菌耐β－内酰胺类抗生素的最主要机制，β－内酰胺酶是革兰氏阴性杆菌耐β－内酰胺类抗生素的最普遍的机制。（二）β内酰胺酶介导的细菌耐药β内酰胺酶早在β内酰胺类抗生素应用于临床前便已发现，它并不是细菌生长所必需的，因为它的唯一功能是水解β内酰胺。革兰阳性菌的β内酰胺酶分泌到细胞外，而革兰阴性菌的β内酰胺分泌到胞周间隙[3]。最近Bush更新的版本，结合酶的分子结构、抑制特性及水解底物特征来进行分类。见下表（1）β内酰胺的作用机制：β内酰胺是结构类似于细胞壁前体肽聚糖肽酰－D丙氨酰基－D－丙氨酸未端的类似体，能与PBPs和β内酰胺酶互相反应，β内酰胺结合物，PBPs和β内酰胺酶经过连续的酰化作用和脱酰基作用反应，β内酰胺环发生亲核攻击使环打开，并形成通过脂键相连的乙酰酶中间体；通常PBP和β内酰胺酶的主要区别在于酰基化的速率不同，这主要是因为它们对水分子的依赖性不同。对β内酰胺酶来说，水分子是有效的亲核攻击分子，它能迅速水解乙酰酶中间体的脂键使酶再生，并释放β内酰胺部分，细菌产生耐药性。而对PBP来说，乙酰酶中间体对水分子的亲和攻击不敏感，因而乙酰酶中间体不能被水解或水解的速率很慢，从而使PBP失活。（2）革兰阳性菌β内酰胺酶介导的细菌耐药：在青霉素G应用于临床不久，β内酰胺酶便在葡萄球菌中广泛分布。目前90％以上的金黄色葡萄球菌中的β内酰胺酶属于Bush分类的2a组。与革兰阴性菌β内酰胺酶不同，尽管面临着对β内酰胺酶稳定的抗生素的选择性压力，几十年来金黄色葡萄球菌中的产β内酰胺酶、对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌仍然对半合成青霉素（如苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林等）、头孢菌素及碳青酶烯类抗生素敏感。金黄色葡萄球菌β内酰胺酶的产生通常是可诱导的，共涉及至三个基因：blaⅠ、blaR1和blaR2。blaⅠ编码一种抑制因子，对β内酰胺酶结构基因blaZ的转录进行负调节；blaR1编码的蛋白BlaR1包括一个细胞外的区域用来感受β内酰胺类药物，一个细胞内区域负责产生一种信号导致blaZ的去抑制；blaR2基因下调β内酰胺酶的表达，其机制不明。（3）革兰阴性菌β内酰胺酶介导的细菌耐药：尽管革兰阴性菌种发现了多种酶，TEM－1和SHV－1分别是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中最主要和最多见的酶。这些分布广泛的酶属于Bush分类2b组，由质粒介导，通过接合、转化和转导等形式使耐药基因在细菌中扩散，可有效地水解青霉素和窄谱头孢菌素酶，但不能水解广谱的氧亚胺头孢菌素、头霉素和碳青酶烯类抗生素，即使这些酶过度表达也不能介导细菌对上述抗生素的耐药，但可导致细菌对酶抑制剂的耐药。20世纪80年代初，随着三代头孢菌素的临床应用，多年来一直稳定的TEM－1和SHV－1酶突然加快了突变的步伐，短短几年由于这两种酶的某些位点的突变而形成的各种超广谱β内酰胺酶在世界各地不断被发现；这些酶介导的细菌对青霉素和一、二、三代头孢菌素以及单环菌素耐药，但对头霉素、碳青酶烯及酶抑制剂敏感，属于Bush分类2b组。从ESBL的分子结构看，其活性作用位点丝氨酸－70位于由四段氨基酸保守序列围成的催化腔底部，β内酰胺类抗生素只有进入催化腔的底部才能被酶水解。ESBL的突变位点一般位于上述保守序列的周围，目前已发现的几十种ESBL其突变位点主要集中在TEM－104、－164、238、－240位点和SHV－179、－238、－240位点，其中164、179、238位点中任一点的突变都将导致催化腔体积的增大，使分子结构较大的三代头孢菌素能够进入；在此基础上104、240等位点的突变将酶对三代头孢菌素的亲和力增强，从而进一步提高其水解效率。另外突变的位点不同其水解效率也不同，如238位点的突变主要促进酶对头孢噻肟的水解，而240、104等位点的突变主要促进酶对头孢他啶的水解，所以抗生素的使用情况不同，ESBL的类型在不同国家和地区是不同的。XTX－M系列ESBL是近年来在世界各地被发现的非TEM和非SHV起源的ESBL，包括CTX－M1－10、Toho－1和Toho－2，它们的主要特征是对头孢噻肟水解力强，而对头孢他啶水解力弱，因此体外药敏试验中产生此酶的菌株常对头孢噻肟耐药而对头孢他啶较敏感。三代头孢菌素的广泛使用引起细菌产生多种新的β内酰胺酶，其中以超广谱β内酰胺酶最具重要意义，主要由肠杆菌科细菌，尤其大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产生；大多由编码TEM－1基因和SHV－1基因突变而形成；多数可为β内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸，三唑巴坦及舒巴坦）所抑制。它可以水解青霉素类、一代、二代、三代头孢菌素和氨曲南，导致细菌对第一代、第三代头孢菌素、替卡西林、哌拉西林和氨曲南耐药，有趣的是，这些酶大多数可被棒酸及舒巴坦抑制，克雷伯菌例外，头霉菌素和碳青霉烯不受影响[3][13][14]。由于其可传播性和对三代头孢菌素表现敏感而引起误导治疗问题，被认为是革兰氏阴性杆菌中最危险的耐药形式[15]，且它的产生使治疗更加困难，抗菌药物的选择范围更窄，目前多选用亚胺培南治疗，ESBL阳性的革兰阴性杆菌应在报告注明，提示医生勿用β－内酰胺类药物。ESBL主要在肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中出现，然后又在假单胞菌、不动杆菌、流感嗜血杆菌和奈瑟菌中发现[13][16][17]。当怀疑产ESBL或经验用药治疗失败时，应考虑ESBL产生，避免使用除头霉菌素、卡巴培能以外的其它头孢菌素[18]。退尿Am这pC滥酶的棚耐药仰机制抵：朝薯Am甘pC锄酶是帖由染赵色体辉介导止的β称内酰疯胺酶渔，属范于B晓us镜h分圾类1洲组（贫C类千），洞在自唐然状厨态下援细菌检产生弹此种消酶的夕量很固少，享但某澡些细逗菌如朵阴沟寄肠杆惠菌、誓弗氏节枸橼柴酸杆出菌等脊在β规内酰攻胺类董抗生纽素（呼尤其朱是头残孢西麻叮、黑亚胺丹配能野和克羞拉维涛酸）纠的作证用下圣可大蒸量诱骗导A捞mp产C酶拴的产理生，悄而且盐其调垄控基嘴因的陵突变技率很巧高，炉突变不后将普使酶妄持续内大量地产生装，导敢致细烘菌对射除碳皂青酶漂烯类匆之外萝的所女有β膛内酰拨胺类绞抗生属素耐僻药。肆Am规pC匆酶的降诱导良机制陵很复赴杂，仍共涉洽及四稿个连懒续基衬因，炎即a普mp复C、去am剧pR醒、a扯mp箱D和估am糊pG亦，并播与细颤菌细哑胞壁纠肽聚扣糖的辆循环它合成鸡有关踏。近们年来笑此耐数药基源因已印开始泉向质迁粒扩听散，叹给临叼床带斜来更馋严峻载的挑何战。泼近年扯也有税少数偿质粒丙介导席的A疫mp旗C酶莫在不梁同国攻家被农发现魄。A某mp蜡C酶总属于芝Cl何as厦s除C类预酶傲[3爪]劲又称厦头孢淋菌素缺酶，痒它是煤Bu惰sh笼1类京β内迈酰胺蝇酶的蜡典型仁代表烟，能羡水解败青霉印素类脉，一趋代、驶二代慢和三弄代头锯孢菌园素类替和单避环类戴，不蜡被克项拉维抗酸抑唱制，闭体外林试验钉尚能歪诱导垦细菌珍产A馆mp尤C酶匙[1丸9]掘，舒届巴坦东和他旨唑巴批坦的辟抑制怨效果匀非常戚有限乞[2你0]墓，但岂硼酸君类化博合物析和氯次唑西事林体绵外有晌较好骗的抑炎制作集用。坝Am句pC灰酶可趟分为仰诱导错型，刊去阻汇遏持搜续高爹产型桂和质还粒型镜。绝均大多承数革它兰阴淡性杆校菌都搂具有谢产生毛Am锻pC库酶的削能力她，通舰常情驾况产俗酶量渡很少蜓，在若临床较上并管不形刻成耐评药，监但一押旦细浩菌阻冬遏A鲁mp宪C酶分产生池的基成因发臭生突侮变，变细菌堪就可理持续冲高产耕Am敲pC垫酶，茂出现折对绝狮大多梦数β标内酰眠胺抗低生素眼的耐圆药。回此外嘱还应替注意纪到在族传统季认为鞠只产汉Am忘pC驳酶的亮肠杆均菌属名细菌利中，奏ES醒BL管可能蜓并不毁少见页，细穴菌一霞旦同婚时具印有高蛛产A读mp揭C酶冷及产雀ES蚊BL僵的能债力，斤其耐符药性忌将极射其严出重。饮绪诱导首型A凉mp浮C酶息：当政细菌钻未接拜触有沉诱导挨力的这β内困酰胺貌类抗取生素渣时，帮染色林体的迈am循pC安基因布被基皮因阻腹遏子卖抑制锯，产丛酶处巧于基新线水颈平。本当使妹用有肥诱导炒力的祥抗生硬素治代疗时动，产候生了亭暂时佣的去暴阻遏米现象遍。A层mp盈C基客因自梅由表贵达，杨使得狗细菌贱暂时完产生盆过量猴的β熊内酰退胺酶倚。一绪旦去迎除抗毕生素常，大绞多数娱情况西下产遣酶水慌平水悲逐渐徐恢复锅到基扒线水痛平。惩临床练应用择β内已酰胺卫类抗宰生素脉阻断汇了细休菌细求胞壁堤五肽查交朕贯桥连戏接，附引起劫肽聚迅糖合宏成紊较乱，乓产生撞大量挎肽聚撞糖片辱断，燕当革戏兰阴须性菌短周质家间隙虚或胞膀浆中吨肽聚菜糖片装段的探量超毙过A麻mp丰D蛋更白循当环利斯用能蛇力时笨，感失受器灾或跨活膜转跳运系准统A控mp保G蛋秋白可姥传递火或摄婚取肽浮聚肽胆聚糖厅片段双的刺水激信吼号，锅使A灶mp筐R蛋鄙白形拆成激书活子鞭，激纷活a愧mp覆C基盒因转职录及强am烦pR榴基因哨自我撤转录嘴，诱酒导细山菌产荡生A纺mp乎C酶哄。大逝肠埃岗希菌纱的A堆mp死C酶送低水哥平表查达，蛇它缺甲少a敞mp菜R基纸因而案不能书诱导撕产酶室[2取1]聪。反急去阻织遏持臣续高逼产A文mp呢C酶饿：在义产诱夕导型希Am洲pC际酶的肚革兰蝶阴性刮菌中足，可干发生裤较高往频率骄的调爷节基巧因自根发突坡变，酷调节种基因铸的作酸用受冻到抑虚制趋[2践2]肾，A岭mp辅D调芳节基省因突舰变产汽生有肚缺陷棒的A缎mp礼D蛋竹白，率使菌柏株去私阻遏推持续汪高产的Am城pC替酶，民亦可象产生泊高诱址导型宵或温晌度敏波感型丧Am狸pC学酶槐[2刑3]隶。及阅质粒依型A葵mp哗C酶弟：2撇0世昆纪8并0年旁代以颗前，纳Am址pC非酶多尸数报墓道为名染色椅体型晋，2完0世潮纪8曾0年醒代后鄙有许鼻多文您献证喂实大灰量使汽用三样代头诸孢菌塘素与业Am咏pC虑酶的猾产生内有密娃切关钥系。性质粒址型A油mp抵C酶奏的出甲现与愤头霉仓菌素便（如乌头孢拦西丁槽和头揭孢替捆坦）辟，加仿β内铅酰胺览酶抑治制剂枝复合慰抗生爽素使扬用量绸增多食产生且的选土择压同力有你一定粥的关巧系，灯从分扬子大险小、舌结构阵、等压电点城、生挺化特汪性等住非常萌类似俘于染佣色体欠酶，瓜这种淋酶较墓超广块谱β息内酰拴胺酶腹有更抗广泛球的耐仆药谱捞，又波不能恼酶抑绿制剂蜂类破钓坏务[2望4、躁2驴5]佩。泻崇19絮88烈年，只Pa郑pa狡ni认co秋la识ou混等首研次在书肺炎否克雷门伯菌唯的质寒粒上抗捕获垂到头伸孢菌套素酶崖，这昌种耐振药性太可以颜转移威，并狂与阴恳沟肠存杆菌崭am维pC付基因齐同源勒。1必99箱4年央，在葵弗劳予地枸流橼酸绸杆菌渴中发如现携券带头散孢菌荣素酶蹈的耐榜药质萄粒，决可以梨转移育至大舅肠埃浮希菌鸟和肺惩炎克鹅雷伯绣菌中酬，并研编码舟产生惩Am择pC便酶，同形成还质粒将型A报mp疑C酶炒，增王加了竭传播趋力。同目前男质粒剩介导冲的A爬mp眼C酶焰种类蝇也在封不断牲地增研加，形现已碧发现披了2梢6种暮质粒升Am败pC穴酶笛[2阔5]喘。户妻随着淘20闯世纪络80晌年代废早期派以来彼新的堵β内租酰胺宣酶类园抗生攻素的神广泛棵使用动，产亭Am肤pC角酶的迁革兰啄阴性播杆菌宿已逐折渐成局为医据院感雁染的猜流行海菌抬[4栽]螺。1泛97车8年栽首次肿报道活了应翅用新高的β悔内酰踩胺类知抗生和素过骑程中决筛选惹出产包生高弃水平津染色劳体酶迈的变链异株最[2欠6]叹，它蔑几乎厌对当敏前所则有的丽β内认酰胺选类抗淡生素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