药物溶液的形成理论

药物溶液的形成理论第一页，共二十六页，编辑于2023年，星期三第二章药物溶液的形成理论

中山大学药学院胡海燕

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第二页，共二十六页，编辑于2023年，星期三主要内容药用溶剂的种类及性质药物的溶解度药物的溶解速度第三页，共二十六页，编辑于2023年，星期三在新制剂研究发中，溶解度至关重要各类制剂必须在体内溶解后才能透过生物膜而吸收.药品分析有效成分分离提取研究溶解度的重要意义第四页，共二十六页，编辑于2023年，星期三研究溶解度的重要意义1.影响剂型的选择（固体/液体，溶液/乳剂/混悬）2.影响液体制剂的volume体积3.影响药物的absorption吸收<1mg/ml4.影响药物的availability生物利用度第五页，共二十六页，编辑于2023年，星期三FDA关于药物的分类第六页，共二十六页，编辑于2023年，星期三药用溶剂的种类及性质种类水非水溶剂7类，注意适用范围。比如适用于注射、口服、外用？？

醇类（乙醇、丙二醇、PEG400）油类（植物油）第七页，共二十六页，编辑于2023年，星期三介电常数ε（相反电荷在溶液中分开的能力）

溶剂ε越大极性越大。表2-1弱极性溶质在极性混合溶剂中，溶解度与ε呈负相关，极性溶质在弱极性和非极性混合溶剂中，溶解度与ε呈正相关。溶解度参数δ（同种分子的内聚力）

溶剂δ越大极性越大。两溶剂δ越接近越互溶。比如生物膜的δ平均值约为21，很接近正辛醇的δ值，这就是为什么常用其作为药物分配系数的油相。药用溶剂的种类及性质第八页，共二十六页，编辑于2023年，星期三溶解度定义溶解度(Solubility)反映药物溶解性的重要指标，是指物质在饱和溶液中的浓度。表示方法一般的化学手册或溶解度手册用“100g溶剂或饱和溶液中溶解该物质的最大克数”表示咖啡因1.46%注意是，是溶剂还是溶液，注意压力和温度

第九页，共二十六页，编辑于2023年，星期三极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解;极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。近似描述溶解度第十页，共二十六页，编辑于2023年，星期三Highsolubility

在胃肠道相应的pH环境下250ml介质能完全溶解的一日剂量。（1mg/ml，剂量300mg和30mg）第十一页，共二十六页，编辑于2023年，星期三溶解度特性溶解度intrinsicsolubility特性溶解度指纯药物在溶剂中不发生解离与缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。口服药物的IS小于1mg/ml就可能出现吸收问题。表观溶解度apparentsolubility不考虑溶解度受药物的pKa、纯度或溶液中其它成分、同离子效应、药物表面对空气的吸附程度等多种因素的影响，所测得的称表观溶解度第十二页，共二十六页，编辑于2023年，星期三表观溶解度的测定取过量的药物加入到定量溶剂中，在恒定温度（通常为25℃或37℃）振摇，观察药物在溶液中的溶解情况，直至达到饱和,测定药物溶液浓度即得。tcctc******溶解度第十三页，共二十六页，编辑于2023年，星期三特性溶解度的测定在不同过量程度下,测定平衡溶解度,得右图+表示在该溶液中药物发生解离；杂质成分对药物有复合及增溶作用-发生抑制溶解的同离子效应SM+-S0无解离与缔合，无相互作用溶解度tcctc******第十四页，共二十六页，编辑于2023年，星期三影响药物溶解度的因素及增加的方法药物分子结构

分子间作用力氢键作用力可溶性盐引入亲水基团溶剂化作用和水合作用使药物在溶剂中和水中的溶解度降低第十五页，共二十六页，编辑于2023年，星期三影响药物溶解度的因素及增加的方法多晶型

同一药物，由于结晶条件不同(溶剂温度冷却速度)，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，形成不同晶型。其熔点、溶解度和溶解速度都可能不同。其中无定形无晶格结构，无明显晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶大。结晶形<无定形,不同晶型S不同

核黄素有三种晶型,Ⅲ比I型大20倍.

第十六页，共二十六页，编辑于2023年，星期三影响药物溶解度的因素及增加的方法粒子的大小

一般来说药物溶解度与粒子大小无关，但当粒子很小时，对于难溶性药物有下面的特征：

r1>r2

σ表面张力，ρ固体药物的密度，M分子量Ostwald-Freundlich方程,随粒径的减小溶解度增大。第十七页，共二十六页，编辑于2023年，星期三影响药物溶解度的因素及增加的方法pH对于弱碱性药物，有

pH=pKa+lg[S0/(S-S0)]对于弱酸性药物，有

pH=pKa+lg[(S-S0)/S0]pH变化一个单位，表观溶解度呈10倍的变化。同离子效应药物的解离型或盐是限制溶解的组分，加入相关离子会降低药物溶解度，称同离子效应。盐酸黄连素第十八页，共二十六页，编辑于2023年，星期三混合溶剂

与水以任意比混合，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。与种类比例有关。潜溶cosolvency潜溶剂cosolvent90%乙醇是苯妥英钠的潜溶剂影响药物溶解度的因素及增加的方法温度的影响△HS>0吸热第十九页，共二十六页，编辑于2023年，星期三影响药物溶解度的因素及增加的方法第二十页，共二十六页，编辑于2023年，星期三添加物的影响

助溶剂hydrotrope

有机酸及钠盐；酰胺类化合物。与药物形成可溶性络合物、复盐、缔合物等，多为低分子化合物，不包括胶体电解质和表面活性剂。I2+KI≒KI3（络合物）茶碱在水中的溶解度为1:120，用乙二胺助溶形成氨茶碱可达到1:5。

影响药物溶解度的因素及增加的方法第二十一页，共二十六页，编辑于2023年，星期三增溶剂

solubilizer

增溶机理---形成胶束。利用包合技术/固体分散技术环糊精/固体分散体影响药物溶解度的因素及增加的方法表面活性剂第二十二页，共二十六页，编辑于2023年，星期三药物溶出速度溶出速度表示方法溶出过程包括两个连续的阶段，药物在表面溶解成饱和层，然后在扩散作用下形成扩散层。可用Noyes–Whitney方程描述：

C为时间t时的药物浓度，S为固体药物表面积，D为药物扩散系数，h为扩散层厚度，V为溶出介质体积，CS为药物饱和溶液浓度。第二十三页，共二十六页，编辑于2023年，星期三CshC药物溶出速度饱和