酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性培训课件

患者，女性，5７岁，2016年８月患者无明显诱因出现发热，体温38.５℃，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血２次，每次米粒大小鲜红色血。无气促，无喘息，无夜间盗汗。于我院PET－CT示“左肺下叶中央型肺癌并阻塞性炎症、肺不张，纵隔及左肺门淋巴结转移”，肺穿刺活检结果示“左下肺低分化腺癌”，EGFR检测为阴性，ALK融合基因检测阳性，诊断为“左下肺低分化腺癌并左肺门及纵隔淋结巴结转移”，遂于2016年９月１日始予克唑替尼（250mgBid）靶向治疗。病例

2016年10月8日查肝功能提示ALT96U/L、AST64U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。病例2016-9-1克唑替尼0.25gbid2017-1-18克唑替尼0.25gqd目录/Contents01背景02相关研究03讨论01酪氨酸激酶抑制剂的研究进展细胞毒靶向格列卫易瑞沙阿瓦斯汀抗肿瘤治疗的演变单药治疗联合治疗靶向治疗以EGFRTKIs进行个体化治疗的开启IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFRTKIs具有敏感性欧洲药品管理局（EMA）批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药发现表皮生长因子受体(EGFR)报告EGFR突变IDEAL-1/2试验(吉非替尼)发表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼)发表十余项临床研究验证了TKI对于相关基因突变阳性患者的疗效是卓越的、一致的研究发表时间分组ORR中位PFSIPASS

2009吉非替尼卡铂/紫杉醇71.2%vs47.3%9.5vs6.3月First-SIGNAL2012吉非替尼顺铂/吉西他滨84.6%vs37.5%8.0vs6.3月WJTOG34052010吉非替尼顺铂/多西他赛62.1%vs32.1%9.6vs6.6月NEJ0022009吉非替尼卡铂/紫杉醇73.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL2011厄洛替尼卡铂/吉西他滨83%vs36%13.1vs4.6月ENSURE2014厄洛替尼顺铂/吉西他滨62.7%vs33.6%11.0vs5.5月EURTAC2012厄洛替尼含铂两药58%vs15%9.7vs5.2月LUX-Lung32012阿法替尼顺铂/培美曲塞56.1%vs22.6%11.1vs6.9月LUX-Lung62013阿法替尼顺铂/吉西他滨66.9%vs23.0%11.0vs5.6月CONVINCE2016埃克替尼顺铂/培美曲塞64.8%vs33.8%9.7vs7.2月TKI相对于传统化疗安全性更高过敏反应骨髓抑制肝毒性胃肠道反应泌尿系统毒性心血管毒性神经毒性传统化疗皮肤毒性胃肠道反应……肝脏毒性TKI……TKI用药相关的肝毒性警示02TKIs肝毒性的相关研究文献纳入排除流程图2016年10月8日查肝功能提示ALT96U/L、AST64U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。在临床使用TKIs的过程中，需对患者肝功能进行定期检查及监护。肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）*①ALT升高≥3级发生率；Arnold等对小细胞肺癌的Ⅱ期研究和Siu等对结直肠癌的Ⅲ期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进行具体说明。③TBIL升高≥3级发生率。AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型Meta分析结果——表现为ALT升高≥3级的肝毒性②AST升高≥3级发生率；CYP3A5*3的基因突变频率为78.AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型亚组2（TKI+化疗VS.是个体间CYP3A活性差异的最主要因素，其亚组1（TKIVS.服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位②AST升高≥3级发生率；试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。５℃，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；Meta分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。纳入研究基本信息*①ALT升高≥3级发生率；②AST升高≥3级发生率；③TBIL升高≥3级发生率。亚组1亚组2纳入研究质量评价图纳入研究的方法学质量较高，结果具有良好的参考价值。Meta分析结果——表现为ALT升高≥3级的肝毒性亚组1（TKIVS.安慰剂）[OR=5.68，95%CI(2.81,11.48)，P<0.000]，试验组患者ALT升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI+化疗VS.安慰剂+化疗）[OR=1.62，95%CI(0.47,5.57)，P=0.44]，试验组患者ALT升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。Meta分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性亚组1（TKIVS.安慰剂）[OR=7.21，95%CI(3.03,17.16)，P<0.000]，试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI+化疗VS.安慰剂+化疗）[OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P<0.000]，试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。Meta分析结果——表现为TBIL升高≥3级的肝毒性亚组1（TKIVS.安慰剂）[OR=2.28，95%CI(0.87,5.99)，P=0.09]，试验组患者TBIL升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。亚组2（TKI+化疗VS.安慰剂+化疗）[OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P=0.59]，试验组患者TBIL升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。

现有的证据表明肿瘤患者使用TKIs发生肝毒性的风险显著升高。在临床使用TKIs的过程中，需对患者肝功能进行定期检查及监护。

探讨TKIs肝毒性的机制以避免肝毒性的发生有重要临床指导意义。结论

化疗本身对肝功能造成影响其他影响因素可能是由于化疗本身也会对肝功能造成影响的缘故。亚组2中，联用的化疗方案包括吉西他滨加铂类（顺铂或卡铂），培美曲塞加顺铂，阿糖胞苷加多柔比星。亚组1的OR值比亚组2更高肿瘤类型，肝转移的情况对患者的肝功能造成影响Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。Arnold等对小细胞肺癌的Ⅱ期研究和Siu等对结直肠癌的Ⅲ期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进行具体说明。肝功能的储备情况不一致克唑替尼2011年在美国获得FDA上市批准，2013年在中国获得SFDA批准，用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗是目前国内唯一一个用于治疗局部晚期或转移的ALK阳性非小细胞肺癌的药，客观缓解率为50%到61%肝毒性III期临床研究PROFILE1007提示Crizotinib的转氨酶升高发生率为38%，3级-4级发生率为16%，与非中国患者相比，中国患者转氨酶升高更多见机制研究——选取药物克唑替尼假设克唑替尼肝毒性CYP3A基因多态性相关？*有研究表明，亚洲人群中，CYP3A5被认为是个体间CYP3A活性差异的最主要因素，其中CYP3A5*3突变频率最高，且具有功能意义入组条件：（1）组织病理学或细胞学证据的IIIb期-IV期NSCLC（国际肺癌研究协会第7版NSCLC分期标准为据）；（2）经VentanaIHC或荧光原位杂交技术（fluorescenceinsituhybridization，FISH）或RT-PCR基因检测ALK重排融合基因阳性；（3）按标准剂量口服克唑替尼胶囊200~250mg，每日两次。如果患者在服用克唑替尼之前就有肝功能异常，则排出入组。详细记录患者的性别、年龄、身高、体重等一般资料，病理类型及分期，是否肝转移，是否有肝炎病史，服用克唑替尼的剂量、时间，以及用药后监测肝功能的相关指标：ALT，AST，TBIL及ALP。肝毒性按常见不良反应事件评价标准CTCAE

4.0版标准进行评价。实验设计83%vs36%试验组患者TBIL升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。安慰剂+化疗）[OR=2.TKI导致肝毒性的后续治疗报道较少，只有少数的回顾性报道或个例报道。Meta分析结果——表现为ALT升高≥3级的肝毒性②AST升高≥3级发生率；TKI导致肝毒性的后续治疗（2）经VentanaIHC或荧光原位杂交技术（fluorescenceinsituhybridization，FISH）或RT-PCR基因检测ALK重排融合基因阳性；2011年在美国获得FDA上市批准，2013年在中国获得SFDA批准，用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗②AST升高≥3级发生率；③TBIL升高≥3级发生率。Meta分析结果——表现为ALT升高≥3级的肝毒性机制研究——选取药物克唑替尼*①ALT升高≥3级发生率；CYP3A5*3的基因突变频率为78.21，95%CI(3.91，95%CI(1.*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。一般资料共21例患者，其中9名男性，12名女性，中位年龄44.5岁，病理诊断1例为腺鳞癌，其他均为腺癌，分期3例为Ⅲb期，其他均为IV期，5例患者在服药时即有肝转移，5例患者有乙肝病史。克唑替尼为一/二线治疗的各占8例，为三线治疗的有5例。*两组患者年龄、性别、身高及体重等比较，差异均无统计学意义（P>0.05）肝功能损伤情况21例患者中8例出现以血清转氨酶或胆红素或碱性磷酸酶升高为表现的肝毒性。肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。*肝功能指标按常见不良反应事件评价标准CTCAE4.0版标准进行评价肝功能损伤例数分布*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤各组间CYP3A5*3基因型GG：CYP3A5*3/*3，突变纯合型GA：CYP3A5*1/*3，突变杂合型AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型CYP3A5*3的基因突变频率为78.57%。关联分析CYP3A5*3突变与克唑替尼肝毒性的发生无显著性关联。03讨论剂量依赖性细胞毒性服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位免疫过敏机制服用小剂量克唑替尼仍然导致肝毒性的人群中占主导地位克唑替尼的肝毒性机制剂量依赖性细胞毒性机制和免疫过敏机制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。具有*3/*3的3例再次发生了肝毒性联用CYP3A4抑制剂对其的影响8例患者发生肝毒性4例服用了CYP3A4抑制剂，减量处理1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性这是一项回顾性研究，部分患者在入组时已经停止使用克唑替尼了，所以没有药动学/药效学的研究。我们也没有通过肝活检来测定药物在肝脏内的浓度和CYP酶的活性。不足：回顾性研究TKI导致肝毒性的后续治疗报道较少，只有少数的回顾性报道或个例报道。这些报道建议减少剂量，更改治疗策略，如与化疗序贯，或转换为另一种TKI。TKI导致肝毒性的后续治疗谢谢纳入研究基本信息*①ALT升高≥3级发生率；②AST升高≥3级发生率；③TBIL升高≥3级发生率。亚组1亚组2Meta分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性亚组1（TKIVS.安慰剂）[OR=7.21，95%CI(3.03,17.16)，P<0.000]，试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI+化疗VS.安慰剂+化疗）[OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P<0.000]，试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。肿瘤类型，肝转移的情况对患者的肝功能造成影响Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。Arnold等对小细胞肺癌的Ⅱ期研究和Siu等对结直肠癌的Ⅲ期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进行具体说明。肝功能的储备情况不一致肝毒性按常见不良反应事件评价标准CTCAE4.是目前国内唯一一个用于治疗局部晚期或转移的ALK阳性非小细胞肺癌的药，客观缓解率为50%到61%在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。联用CYP3A4抑制剂对其的影响共21例患者，其中9名男性，12名女性，中位年龄44.Meta分析结果——表现为ALT升高≥3级的肝毒性TKI导致肝毒性的后续治疗亚组1（TKIVS.WJTOG34052016年10月8日查肝功能提示ALT96U/L、AST64U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。*①ALT升高≥3级发生率；试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。以EGFRTKIs进行个体化治疗的开启AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型Meta分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性TKIs肝毒性的相关研究试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。4例服用了CYP3A41例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性Meta分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性肝功能损伤例数分布*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤剂量依赖性细胞毒性服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位免疫过敏机制服用小剂量克唑替尼仍然导致肝毒性的人群中占主导地位克唑替尼的肝毒性机制剂量依赖性细胞毒性机制和免疫过敏机制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血２次，每次米粒大小鲜红色血。５℃，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；亚组2（TKI+化疗VS.③TBIL升高≥3级发生率。肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）５℃，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；发现表皮生长因子受体(EGFR)4例服用了CYP3A4安慰剂）[OR=7.克唑替尼为一/二线治疗的各占8例，为三线治疗的有5例。（3）按标准剂量口服克唑替尼胶囊200~250mg，每日两次。Meta分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。21，95%CI(3.91，95%CI(1.CYP3A5*3的基因突变频率为78.现有的证据表明肿瘤患者使用TKIs发生肝毒性的风险显著升高。试验组患者TBIL升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。联用CYP3A4抑制剂对其的影响亚组1（TKIVS.是目前国内唯一一个用于治疗局部晚期或转移的ALK阳性非小细胞肺癌的药，客观缓解率为50%到61%试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。*①ALT升高≥3级发生率；安慰剂）[OR=2.Arnold等对小细胞肺癌的Ⅱ期研究和Siu等对结直肠癌的Ⅲ期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进行具体说明。Meta分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤是目前国内唯一一个用于治疗局部晚期或转移的ALK阳性非小细胞肺癌的药，客观缓解率为50%到61%Meta分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性Meta分析结果——表现为AST升高≥3级的肝毒性试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。安慰剂）[OR=7.亚组2（TKI+化疗VS.亚组2（TKI+化疗VS.*①ALT升高≥3级发生率；安慰剂）[OR=5.Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。*①ALT升高≥3级发生率；试验组患者TBIL升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。CYP3A5*3的基因突变频率为78.2016年10月8日查肝功能提示ALT96U/L、AST64U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。③TBIL升高≥3级发生率。肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）4例服用了CYP3A468，95%CI(2.③TBIL升高≥3级发生率。是目前国内唯一一个用于治疗局部晚期或转移的ALK阳性非小细胞肺癌的药，客观缓解率为50%到61%③TBIL升高≥3级发生率。TKI导致肝毒性的后续治疗*发生1级