降压联合治疗方案理论与实践课件

降压治疗与心血管危险控制基本观点

长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率。降压治疗的益处主要来自血压降低。益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标水平、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的影响。提高高血压药物治疗的

合理性、技巧性是当务之急我国高血压的知晓率为44.7%，治疗率为28.2%控制率仅8.1%原因不在于无法获得药物，而应归咎于治疗不力！

未治疗30.8%治疗69.2%单药治疗80.82%两药联合15.03%3种以上药物具体不详达标6.82%未达标93.18%

国家10.5攻关子课题

高血压患者中降压情况的分析N=9000血压控制目标值高血压患者：140/90mmHg糖尿病患者：<130/85mmHg肾病患者>1g/d：≤120/70mmHg单药常规药量治疗可能的有效%钙离子拮抗剂40~70%血管转换酶抑制剂25~60%血管紧张素II受体拮抗剂35~64%β-受体阻滞剂30~60%利尿剂35~62%单药治疗的顺应性的%BloomBSClinTher1998;20(4):671-681利尿剂(n=5226)64%58%50%43%38%B-阻断剂(n=4994)氯沙坦(n=567)ACEI(n=5842)CCB(n=5094)P<0.007药效与副作用之间的模式

疗效

副作用

随着剂量的增加，疗效增加，但副作用也增加。钙离子拮抗剂、利尿剂是这种作用模式对于单纯收缩期高血压患者应用氯沙坦和氨氯地平为基础的降压比较疗效和耐受性研究氯沙坦50mg/HCTZ12.长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率。3、逆转已损害的相应靶器官；+β受体阻滞剂VolpeetalVol.单药治疗和联合治疗的情况比较（HOTStudy）8年随访周期,随访44,119病人年多数需要联合用药。潮红 5 (1%) 23(5%) <0.高血压合并高脂血症ComparisonoftheBloodPressure-LoweringEffectsandTolerabilityofLosartan-andAmlodipine-BasedRegimensinPatientswithIsolatedSystolicHypertension长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率。校正后危险性下降24.复方罗布麻(胍乙啶-肼苯达嗪-HCD)心血管死亡、中风、心肌梗塞的复合终点阿替洛尔组血压降低：29.06.DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.校正后危险性下降24.药效与副作用之间的模式疗效

副作用

随着剂量的增加，疗效增加，但剂量到了一定程度，则疗效不增加，反而副作用增加。ACEI是这种作用模式100806040200100806040200有效性

(%)不耐受性

(%)剂量高血压治疗窗Manin抰VeldAJ.JHypertens.1997;15(suppl7):S27-S33.高血压药物治疗的新趋势1、将血压达到靶目标水平；2、减少或避免增加危险因素；3、逆转已损害的相应靶器官；4、减少心、脑血管病的发生和死亡。

同时减少药物不良反应及不良的相互作用。

血压直接机制(自动调节)肾上腺素能机制(，)盐机制(氯化钠)体液/激素机制(血管紧张素II、去甲肾上腺素、内皮素)维持血压的主要机制DirectAdrenergicSaltHumours降压药物联合治疗单药治疗只能控制30-40%病人的舒张压达到目标水平，联合治疗可达到90%以上单药治疗只干预一种升压机理，联合治疗干预多种机理

减少或抵销不良反应不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间增强逆转靶器官损害的效果容量-RAS两极学说与降压药联合利尿剂b-受体阻滞剂

ACEI CCBARB利尿剂β受体阻滞剂AT1-受体阻滞剂a受体阻滞剂钙离子拮抗剂ACEIESH/ESC:合理的降压联合治疗方案联合药物的原则

CambridgeAB/CD法则

ACEI A 抑制肾素系统活性 AIIA

B -阻滞剂

C CCB 激发肾素系统活性

D 利尿剂两药联合——A（或B）+C（或D）三药联合——A+C+DLancet1999;353:2008-13.

HOTstudy:目标血压大多数能够逐步达到，但多数需要联合用药。单剂治疗(30%)两种药物联用(40%)3种或3种以上药物联用(30%)

136/80133/79132/78单药治疗联合治疗44%39%24%140/8126%80mmHg142/8332%85mmHg144/8537%90mmHg单药治疗和联合治疗的情况比较（HOTStudy）收缩压/舒张压mmHg全球亚洲收缩压/舒张压mmHg目标血压越低,合并用药率越高UKPDS38.BMJ1998;317:703-7131个药物(29%)2个药物(44%)3个以上(27%)0或1个药物(69%)控制不严格严格控制血压3个以上(8%)UKPDS:需要多少药物控制血压

2个药物(23%)抗高血压药物联合治疗的途径处方临时联合固定剂量联合合理的联合用药1、降压作用要叠加；2、减少及并不增加不良反应合理的联合用药利尿剂：+ACEI(ARB)+β受体阻滞剂+钙拮抗剂阿米洛利或氨苯喋定+HCT钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂阿替洛尔(N=3979)氨氯地平/氨氯地平+利尿剂组总胆固醇(mmol/L) 6.A 抑制肾素系统活性UKPDS:需要多少药物控制血压β-受体阻滞剂30~60%降压治疗的益处主要来自血压降低。1096患者到达首要终点未校正危险性下降14.阿替洛尔组血压降低：29.发生首次事件的患者比例(%)处方临时联合可能的问题降低脉压高血压患者中降压情况的分析+β受体阻滞剂4、减少心、脑血管病的发生和死亡。06.脑血管疾病 8% 8%校正后危险性下降13.合理的联合用药钙拮抗剂：+ACEI(ARB)+β阻滞剂+利尿剂合理的联合用药α受体阻滞剂：+β受体阻滞剂+ACEI

在肥胖、高脂血症、中年舒张压升高等是很好的配伍。合理的联合用药二氢吡啶类+非二氢吡啶类钙拮抗剂

作用在细胞膜该通道的不同部位（外侧及中、内侧）协同降压作用合理的联合用药硝酸酯类与ACEI(ARB)、钙拮抗剂、利尿剂

老年收缩期高血压明显降低收缩压降低脉压不合理的降压药联合治疗方案CCBs+阻滞剂非二氢吡啶类CCBs+阻滞剂不太合理的降压药联合治疗方案ACEI+ARB阻滞剂+ACE抑制剂处方临时联合可能的问题1、不合理临床联合应用、不能达到协同降压，反增加副作用（B-受体拮抗剂+非2氢吡啶钙拮抗剂）2、降压叠加或协同效应受给药顺序影响。（钙离子拮抗剂+利尿剂）3、治疗方案较复杂，病人服用不方便，降低依从性4、费用较高（钙离子拮抗剂+ACEI）合理的固定剂量复方制剂治疗

对高血压可能的益处控制率高副作用少良好的依从性更优越的效价比肾病患者>1g/d：≤120/70mmHg3、谷/峰比值升高（从原62%提高值85%）；ComparisonoftheBloodPressure-LoweringEffectsandTolerabilityofLosartan-andAmlodipine-BasedRegimensinPatientswithIsolatedSystolicHypertension坐位谷值收缩压降低(mmHg)不良作用少，耐受性好复方罗布麻(胍乙啶-肼苯达嗪-HCD)VolpeetalVol.潮红 5 (1%) 23(5%) <0.上呼吸道感染 32 (7%) 25(6%) NS单药治疗只能控制30-40%病人的舒张压达到目标水平，联合治疗可达到90%以上JHypertens.不良反应减少，至少不叠加上呼吸道感染 32 (7%) 25(6%) NS年龄55-80岁BloomBSClinTher1998;20(4):671-681恰当的费用/效益比值不太合理的降压药联合治疗方案高血压患者中降压情况的分析合理的剂量配伍，多层次设计(FactorialDesign)和效应面分析(ResponsesurfaceAnalyses)总胆固醇(mmol/L) 6.固定剂量复方降压药研制产生叠加或协同降压效应不良反应减少，至少不叠加药物之间相互无干扰，不影响吸收和生物利用度合理的剂量配伍，多层次设计(FactorialDesign)和效应面分析(ResponsesurfaceAnalyses)国内已有的固定剂量复方制剂海捷亚（科素亚ARB-HCTZ)复方卡托普利(ACEI-HCTZ)复方降压片(利血平-肼苯达嗪-HCTZ)复方罗布麻(胍乙啶-肼苯达嗪-HCD)降压0号(利血平-肼苯达嗪-HCTZ-氨苯喋定)

固定复方制剂

特点之一

降压疗效增加，更易达到靶目标值海捷亚(科素亚50mg+双氢12.5mg)1、降压速度变快（从3周提前至1周）；2、降压幅度增加；3、谷/峰比值升高（从原62%提高值85%）；4、治疗顺应性好。ComparisonoftheBloodPressure-LoweringEffectsandTolerabilityofLosartan-andAmlodipine-BasedRegimensinPatientswithIsolatedSystolicHypertension

VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489对于单纯收缩期高血压患者应用氯沙坦和氨氯地平为基础的降压比较疗效和耐受性研究研究设计和剂量剂量滴定，直至收缩压<140mmHg周4周0周18安慰剂氯沙坦50mg氨氯地平5mg氯沙坦50mg+HCTZ12.5mg(海捷亚1片)氯沙坦100mg+HCTZ25mg（科素亚1片+海捷亚1片）氨氯地平10mg(5mgX2片）氨氯地平10mg(5mgX2片)+HCTZ25mg周6周12VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489（科素亚1片）发生首次事件的患者比例(%)4、费用较高（钙离子拮抗剂+ACEI）C/E比值＝净成本（治疗费用减去因减少心血管并发症所节约的费用）÷增加的获得的生命年数JHypertens.钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂AE:AdverseExperience06.复方卡托普利(ACEI-HCTZ)海捷亚(科素亚50mg+双氢12.阿替洛尔组血压降低：29.副作用A 抑制肾素系统活性AIIAβ阻滞剂二氢吡啶类+非二氢吡啶类钙拮抗剂两药联合——A（或B）+C（或D）单药治疗只能控制30-40%病人的舒张压达到目标水平，联合治疗可达到90%以上AdaptedfromMVolpeetalClinicalTherapeuticsVol25No.06.单药治疗只干预一种升压机理，联合治疗干预多种机理研究结束时用药情况用药组第6周第12周第18周氯沙坦/海捷亚组病例数（%）氯沙坦50mg432(100)151(35)124(28.7)海捷亚1片氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg280(64.8)155(35.9)海捷亚2片氯沙坦100mg/HCTZ25mg1(0.2)153(35.4)氨氯地平/氨氯地平+利尿剂组病例数（%）氨氯地平5mg425(100)183(43.1)157(36.9)氨氯地平10mg240(56.5)147(34.6)氨氯地平10mg+HCTZ25mg2(0.5)121(28.5)VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489AdaptedfromMVolpeetalClinicalTherapeuticsVol25No.520031469-1489两组血压控制：降幅相当坐位谷值收缩压降低(mmHg)-氯沙坦-氨氯地平-海捷亚-氨氯地平2片-海捷亚2片-氨氯地平2片+25mgHCTZN=432N=425周DBPSBP临床研究表明：海捷亚起效迅速，大部分患者的降压作用在第一周即能体现-25-20-15-10-500123456789101112周舒张压收缩压血压下降(毫米汞柱)平稳的血压控制临床研究表明：海捷亚每日一次给药，能提供24小时平稳、高效的降压保证AdaptedfromMacKayJHetalArchInternMed156:278-285,199612周时，坐位舒张压的平均改变值(毫米汞柱)n=114T/P=85%固定复方制剂

特点之二

不良作用少，耐受性好氯沙坦HCTZ尿酸:防止血钾丢失尿酸:血钾:海捷亚氯沙坦平衡

低剂量利尿剂的代谢影响的作用两组的耐受性差异显著VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489AE:AdverseExperience*DeterminedbytheInvestigatortobepossibly,probablyordefinitelydrugrelated.P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001患者%NS0102030405060708090>1种AE*药物相关的AE*严重的AE因AE停药因药物相关的AE停药氨氯地平+HCTZ氯沙坦+HCTZMVolpeetalClinicalTherapeuticsVol25No.520031469-1489两组的主要不良事件发生率 LosartanAmlodipineP-value疲劳 25 (6%) 15(4%) NS干咳 29 (7%) 24(6%) NS眩晕 59 (14%) 42(10%) NS水肿 2 (1%) 36(9%) <0.001潮红 5 (1%) 23(5%) <0.001头痛 50 (12%) 40(9%) NS下肢水肿 14 (3%) 112(26%) <0.001上呼吸道感染 32 (7%) 25(6%) NS*Incidence>5.0%inoneormoretreatmentgroupsregardlessofrelationship

tostudydrug.

固定复方制剂

特点之三

简化治疗、便于依从性的提高简便的服用方法适用于联合用药治疗的高血压患者起始及维持剂量可在饭前或饭后服用疲劳 25 (6%) 15(4%) NS520031469-1489自基线的平均改变(%)脑血管疾病 8% 8%UKPDS:需要多少药物控制血压目标血压越低,合并用药率越高高血压患者：140/90mmHg0%inoneormoretreatmentgroupsregardlessofrelationship

tostudydrug.益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标《中华心血管病杂志》2003年3月第31卷第3期－－治疗高血压的药物经济学评价复方卡托普利(ACEI-HCTZ)不太合理的降压药联合治疗方案校正后危险性下降24.校正后危险性下降24.2、降压叠加或协同效应受给药顺序影响。UKPDS:需要多少药物控制血压传统β阻滞剂有增加新发糖尿5mg(海捷亚1片)钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂ISH：单纯收缩期高血压固定复方制剂的简化治疗

方便于老年高血压患者固定复方制剂

特点之四药物经济学（1）成本测定（2）最低成本（3）成本－效果分析（CEA）治疗高血压的经济学评价

C/E比值＝净成本（治疗费用减去因减少心血管并发症所节约的费用）÷增加的获得的生命年数（4）成本－效益分析（5）成本利用

目前联合用药已成为治疗的新趋势，联合用药虽使药物的治疗成本增加，但血压控制率也较单一用药明显增高，此外低剂量药物联合还可减少药物的不良反应。因此，药物联合的效益可抵消处理单药治疗失败的部分额外费用（用于药物转换、随诊、监测、不良反应处理等）

《中华心血管病杂志》2003年3月第31卷第3期－－治疗高血压的药物经济学评价海捷亚具有好的C/E比值The

Losartan

Intervention

ForEndpointReduction

inHypertensionStudy氯沙坦高血压患者生存研究

DahlöfBetal2002;InPress

一项里程碑研究9193名合并左心室肥厚的高血压患者，年龄55-80岁平均4.8年随访周期,随访44,119病人年7个国家的945个研究中心1096患者到达首要终点*Definedas>160/<90mmHg前瞻性、双盲、活性药物对照、依治疗意愿的、以社区为基础的研究基线特征

氯沙坦 阿替洛尔

(n=4605)(n=4588)病史(%)糖尿病 13% 13%ISH(160/<90mmHg) 14% 15%冠心病 17% 15%脑血管疾病 8% 8%总胆固醇(mmol/L) 6.06.1 血糖(mmol/L) 6.06.0 数据为平均值ISH：单纯收缩期高血压DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.*TitrationencouragedifSiDBP>90mmHgorSiSBP>140mmHgbutwasmandatoryifSiBP>160/95mmHg**OtherantihypertensivesexcludingACEIs,AIIantagonists,betablockersDahlöfBetalAmJHypertens1997;10:705713.设计/剂量调整天14天7天1月1月2月4月6年1年1.5年2年r2.5年3年3.5年4年5*调整剂量至达到目标血压:<140/90mmHg安慰剂氯沙坦50mg阿替洛尔50mg氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg*氯沙坦100mg+氢氯噻嗪12.5mg*氯沙坦100mg+氢氯噻嗪12.5mg+其他**阿替洛尔50mg+氢氯噻嗪12.5mg*阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪12.5mg*阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪12.5mg+其他**相似的降压效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收缩亚舒张压平均动脉压mmHg阿替洛尔145.4mmHg氯沙坦144.1mmHg阿替洛尔80.9mmHg氯沙坦81.3mmHgDahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.阿替洛尔102.4mmHg氯沙坦102.2mmHg氯沙坦组血压降低：30.2/16.6mmHg阿替洛尔组血压降低：29.1/16.8mmHg0246810121416发生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、中风、心肌梗塞的复合终点氯沙坦阿替洛尔主要复合终点研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降13.0%,p=0.021未校正危险性下降14.6%,p=0.009DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.危险病人数脑卒中氯沙坦阿替洛尔校正后危险性下降24.9%,p=0.001未校正危险性下降25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例(%)LVH自基线的逆转情况-18-16-14-12-10-8-6-4-20CornellProductSokolow-Lyon自基线的平均改变(%)氯沙坦阿替洛尔p<0.0001DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.10.2%9.0%15.3%4.4%p<0.0001依治疗意愿新诊断糖尿病氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危险性下降25%,p<0.001未校正危险性下降25%,p<0.001B.DahlöfattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到达终点比率鉴于固定复方降压制剂的特点建议：1、对轻、中度高血压患者，按药物的适应症，首先采用小剂量的单药制剂治疗、逐渐增加剂量直至常规治疗量，力图达靶目标血压水平。2、或联合用药或选用合理的固定复方制剂。3、不同的固定复方制剂适应于不同的高血压患者，要根据高血压患者的危险因素、相关疾病的状况选用相应的固定复方制剂。

更合理的降压治疗合理的血压目标水平适宜的降压药物最佳的联合治疗方案恰当的费用/效益比值

高血压合并糖尿病首选阻断RAS:ACEI/ARB钙拮抗剂吲哒帕胺长期及大量应用噻嗪类利尿剂及传统β阻滞剂有增加新发糖尿病的危险

高血压合并脑血管病钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂

ACEI(ARB)+噻嗪类利尿剂

高血压合并冠心病及心衰逆转左室肥厚：依次为ACEI(ARB)、钙拮抗剂、利尿剂、β阻滞剂充血性心衰及心梗后：ACEI+β阻滞剂稳定型心绞痛：ACEI+β阻滞剂，可用钙拮抗剂不稳定型心绞痛及充血性心衰：慎用钙拮抗剂

高血压合并高脂血症

ACEI+钙拮抗剂吲哒帕胺

α受体阻滞剂大剂量利尿剂及β传统受体阻滞剂可是甘油三酯升高及HDL下降阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897老年收缩期高血压阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897UKPDS:需要多少药物控制血压+ACEI(ARB)坐位谷值收缩压降低(mmHg)MVolpeetalClinicalTherapeuticsVol25No.ComparisonoftheBloodPressure-LoweringEffectsandTolerabilityofLosartan-andAmlodipine-BasedRegimensinPatientswithIsolatedSystolicHypertension临床研究表明：海捷亚每日一次给药，能提供24小时平稳、高效的降压保证高血压合并高脂血症AdaptedfromMVolpeetalClinicalTherapeuticsVol25No.1、不合理临床联合应用、不能达到协同降压，反增