受体激动剂作用机制及应用

受体激动剂作用机制及应用第一页，共六十九页，编辑于2023年，星期二右美托咪啶右美托咪定的催眠特性1986年在斯坦福被发现与MikaScheinin共用专利资料恢复本人对Orion-Farmos的专利权本人在斯坦福的实验室获得$250000Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还HospiraOrion,Abbott提供咨询和实验室支持右美托咪定未获准连续输注超过24小时第二页，共六十九页，编辑于2023年，星期二报告内容右美托咪定和可乐定的药代动力学特性右美托咪定催眠作用的药效学特性右美托咪定催眠作用的分子机制右美托咪定催眠作用的神经基质与其他催眠剂的比较右美托咪定在ITU的临床预后研究第三页，共六十九页，编辑于2023年，星期二α-2受体激动剂可乐定右美托咪定选择性:α2:α1200:11选择性:α2:α11620:13t1/2β8小时t1/2β2小时口服,贴膜,硬膜外2静脉3镇痛作用镇静、镇痛美国无静脉用药美国目前唯一的静脉用α-2受体激动剂1.Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349第四页，共六十九页，编辑于2023年，星期二图片第五页，共六十九页，编辑于2023年，星期二右美托咪定在志愿者中引起剂量依赖性觉醒缺失OAA/SVASsed血浆右美托咪定浓度（mg/ml)Ebertetal.2000第六页，共六十九页，编辑于2023年，星期二催眠作用由哪一亚型的α2肾上腺素受体介导？各亚型在整个中枢神经系统广泛分布无亚型选择型配体转基因制剂用于获得功能α2A（α2-C10）α2B（α2-C2）α2C（α2-C4）第七页，共六十九页，编辑于2023年，星期二对右美托咪定反应的转棒疲劳实验图片第八页，共六十九页，编辑于2023年，星期二α2Aα2ARGGGKCa++内流减少由于高极性使活动能力降低+--Ca++Ca++Ca++K+K+K+第九页，共六十九页，编辑于2023年，星期二右美托咪定的催眠作用催眠作用来自蓝斑(LC)通过使胞膜高极性的机制转导使蓝斑神经元激发率降低

哪种神经元基质可引起觉醒缺失?第十页，共六十九页，编辑于2023年，星期二假说α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠第十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期二图片第十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期二通路TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能TMN:结节乳头核

VLPO:脑侧室视前核

LC:蓝斑第十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期二TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能唤醒HIS(+)NE(-)TMN:结节乳头核

VLPO:脑侧室视前核

LC:蓝斑第十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期二TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核

VLPO:脑侧室视前核

LC:蓝斑第十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期二大鼠全身应用GABA

对右美托咪定催眠反应的影响1008060402001426810对照+GBZ右美托咪定剂量(μg/0.2μl)%LORRNelsonetal,NatNeurosci2003第十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期二

Fischer大鼠结节乳头核应用GABA

对右美托咪定催眠作用的影响250200150100500NSGBZ右美托咪定诱导的LORR时间Nelsonetal,Anesthesiology2003第十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期二TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核

VLPO:脑侧室视前核

LC:蓝斑第十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期二右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的神经元活性发生改变Nelsonetal,Anesthesiology2003第十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期二TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核

VLPO:脑侧室视前核

LC:蓝斑第二十页，共六十九页，编辑于2023年，星期二脑侧室视前核损害

可消除右美托咪定的催眠作用表现为慢波脑电图的时间%Nelsonetal,Anesthesiology2003第二十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期二TMNVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能右美托咪定诱导睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核

VLPO:脑侧室视前核

LC:蓝斑第二十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期二安慰剂-右美托咪定图片第二十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期二GABA类似物不产生非快速动眼型改变C-Fos阳性神经元数量Nelsonetal,NatureNS2002第二十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期二GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路5002500结节乳头核双侧注射毒蝇母睡眠时间(min)Nelsonetal,NatureNS2002第二十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期二GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用TMNVLPOLC组胺能结节乳头体核甘丙肽和γ氨基丁酸能脑侧室视前核去甲肾上腺素能蓝斑核GABA(-)gal(-)催眠NE(-)GABA(-)gal(-)毒蝇母皮质皮质下区下丘脑前部基底前脑脑桥第二十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期二安慰剂-咪达唑仑图片第二十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期二解释催眠作用集中在睡眠通路的不同节点α2受体激动剂主要在脑干GABA类似物主要在下丘脑不同催眠反应的定量结果第二十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期二右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较

VennRM,GroundsRM

BritishJournalofAnaesthesia,87:684-690,2001“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如理疗,X线检查),无烦躁”第二十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期二在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被

噪音唤醒并完成任务的能力比较%采样数第三十页，共六十九页，编辑于2023年，星期二图片第三十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期二穹隆周核食欲素能神经元

在唤醒过程中起关键作用睡眠清醒“关”VLPOeVLPO“开”LCTMNRapheNE,His,5-HTPeF(ox)LDGg/PPTg第三十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期二与催眠等剂量的全麻过程中

食欲素能神经元的活性****

c-Fos-ir核食欲素能神经元%第三十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期二解释右美托咪定的催眠作用与自然睡眠相似,且具有有效的唤醒系统第三十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期二自然睡眠的潜在益处避免睡眠不足认知功能障碍谵妄免疫功能障碍恢复和修复第三十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期二ITU患者镇静的必要性减少焦虑降低氧耗减少紧张反应减少呼吸同步预防精神疾病和沮丧RotondiAJ,etal.CritCareMed2002;30:746-52AWeinertCetal.CurrOpininCritCare2005.11(4):376-380Kressetal.JRespirCritCareMed1996;153:1012-1018第三十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期二ITU催眠和镇痛的另一选择图片第三十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期二ITU催眠存在的问题增加机械通气增加ICU住院时间无法进行神经学检查患谵妄的危险增加Kollef,Metal.Chest,1998;114:541-548Pandharipandeetal.Anesthesiology2006;124:21-6第三十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期二ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处合作对医务人员进行应答镇痛需求物理疗法系统功能的评估呼吸神经系统减少隔离在维持镇静的同时允许唤醒第三十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期二ICU谵妄

诊断治疗的重要性PunBT,ElyEWChest132:624-36,2007第四十页，共六十九页，编辑于2023年，星期二ICU谵妄的危险因素年龄痴呆病史基础疾病炎症凝集(?凝血障碍?)代谢紊乱血氧不足遗传易患性(?)精神活性药物

(苯二氮卓类,阿片类)睡眠缺乏Inouye,JAMA1996;275:852-57Dubois,InternsCareMed2001;27:1297-1304Inouye,NEJM1999;340:669-676Mibrandt,CritCareMed.2005;33:116-9第四十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期二ITU谵妄的后果增加住院费用$15K-25K出院时认知损害的发生率增加9倍6个月死亡危险增高3倍在亚洲,采用相似的方法发现相似的结果MilbrandtE,CritCareMed2004;32:955-962ElyEW,JAMA2004;291:1753-1762Lin,CritCareMed2004;32:2254-59第四十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期二假说

以α2受体为作用靶点

(右美托咪定)与以GABAA受体为靶点的镇静方案(劳拉西泮)相比,对进行机械通气的内外科ICU患者更易达到镇静目的，并缩短谵妄和昏迷时间.第四十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期二MaximizeEfficacyoftargetedsedationandreduceNeurologicalDysfunction

靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍MENDS研究主要结果急性脑功能障碍的持续时间和患病率(谵妄和昏迷)用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平其他结果不用机械通气的日数ICU和医院内入住日数28天死亡率Pandharipandeetal,JAMA2007第四十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期二MENDS研究

随机双盲对照试验MICU/SICU机械通气患者，对镇静剂知情同意对照组劳拉西泮(GABA)+/-芬太尼干预组右美托咪定(α2)+/-芬太尼

Pandharipandeetal,JAMA2007第四十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期二双盲镇静方案5cc剂量1-2cc/小时输注滴定至靶RASS(最大10cc/小时)Pandharipandeetal,JAMA2007;298:2644-53第四十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期二主要终点的评估谵妄+veICU谵妄诊断的意识状态评估法(CAM-ICU)精神状态突然发生改变注意力不集中意识水平和思维无序性改变昏迷RASS>-4(只对物理刺激有反应)纳入超过12天时间

(5天镇静时间+之后7天停止镇静的时间)第四十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期二基线特征人口统计学资料劳拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值年龄59(45,67)60(49,65)0.96男性45%58%0.20APACHEII27(24,32)29(24,32)0.75SOFA评分9(7,11)10(8,2)0.23认可的诊断败血症/ARDS39%37%0.78COPD4%4%0.99肺及其他疾病22%23%0.85第四十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期二基线特征人口统计学资料劳拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值ICU类型内科ICU69%71%0.78外科ICU31%29%0.78机械通气及纳入17h(8,27)22h(14,35)0.18纳入研究前使用劳拉西泮(mg)0(0,3)0.25(0,4.25)0.69第四十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期二镇静效果人口统计学资料劳拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值达到护理目标的日数%67(48,83)80(58,100)0.04达到医生目标的日数%55(8,67)67(50,85)0.008每日平均芬太尼150(0,922)575(140,2206)0.006给药剂量:右美托咪定

-0.74(0.39-1.04)mcg/kg/hr劳拉西泮

-3(2.2,6)mg/hr第五十页，共六十九页，编辑于2023年，星期二镇静效果适当的患者P=0.04Pandharipandeetal,JAMA2007;298:2644-53坐标轴标注看不清楚右美托咪定劳拉西泮第五十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期二过度镇静的患者右美托咪定劳拉西泮Pandharipandeetal,JAMA2007;298:2644-53第五十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期二镇静不足的患者右美托咪定劳拉西泮Pandharipandeetal,JAMA2007;298:2644-53第五十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期二认知结果结果劳拉西泮右美托咪定P值无谵妄/昏迷日数3（1，6）7（1，10）0.01无谵妄日数7(5,10)9(5,11)0.09有谵妄日数4(1,5)2.5(1,5.2)0.71昏迷日数3(2,5)2(0,3)0.003昏迷发生率92%68%0.002谵妄发生率82%79%0.65第五十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期二脑功能障碍024681012P=0.01P=0.09P=0.001右美托咪定劳拉西泮无谵妄/昏迷日数无谵妄日数无昏迷日数PandharipandePP,etal.JAMA2007;298:2644-53第五十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期二其他临床结果结果劳拉西泮(n=50)右美托咪定(n=51)P值不用机械通气时间18(0,23)22(0,24)0.22ICU住院时间9(6,13.5)7.5(5,18)0.31死亡率(28天)27%17%0.18第五十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期二28天生存率02040608010007142128劳拉西泮右美托咪定患者生存率(%)天PandharipandePP,etal.JAMA2007;298:2644-53第五十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期二安全性数据结果劳拉西泮(n=50)右美托咪定(n=51)P值最低收缩压97(88,102)96(88,105)0.58曾有低血压(收缩压<80)20%25%0.51使用血管活性药物日数0(0,3)0(0,2)0.72窦性心动过缓(<60/分钟)4%17%0.03心率<402%2%0.99自己拔管2(2)4(3)0.41第五十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期二解释以α2受体代替GABA受体作为作用靶点可达到靶向镇静的目的增加无谵妄/昏迷日数增加生存日数第五十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期二为什么α2受体激动剂可降低

ICU患者死亡率?α2受体激动剂提供的更加自然的睡眠,是否可以改善败血症患者的预后?败血症是ICU患者死亡的直接原因……第六十页，共六十九页，编辑于2023年，星期二败血症患者的人口统计学资料参数劳拉西泮(N=20)右美托咪定(N=19)P值年龄55(44,65)57(49,66)0.66男性35%53%0.17ICU患者85%84%0.95APACHEII28(25,32)30(24,32)0.86IQCODE(老年认知下降问卷)3(3,3)3(3,3)0.34RASS1级-4(-4,-3)-3(-4,-2)0.24研究药物剂量(单位)3(2,4)0.9(4.5,1.1)NAPandharipandeetal,CriticalCare2008,12(suppl2):P275第六十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期二败血症患者的结果参数劳拉西泮(N=20)右美托咪定(N=19)P值脑功能障碍无谵妄和昏迷日数1.5(1,4)8(4,10)0.002无谵妄日数7.5(4,8)10(8,11)0.007无昏迷日数7(1,9)10(9,12)0.003谵妄发生率70%79%0.52昏迷发生率95%68%<0.03镇静效果RASS达标日数35%(0,60)67%(35,85)0.016每日芬太尼mcg/日-轻22(0,95)396(117,2062)0.004每日芬太尼mcg/日-深225(121,238)3960(3705,4215)0.06Pandharipandeetal,CriticalCare2008,12(suppl2):P275第六十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期二败血症患者的结果劳拉西泮右美托咪定P值不用机械通气日数1(0,22)22(5,25)0.019ICU住院时间8.4(6,16)7.4(5,17)0.8028天死亡率*50%21%0.06事件分析的时间:28天死亡危险比0.3(0.1-0.9).P=0.036Pandharipandeetal,CriticalCare2008,12(suppl2):P275第六十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期二右美托咪定长期治疗研究随机,双盲,多中心研究366例需要镇静>24小时的成人MICU患者镇静方案的目标为RASS评分-2~+1采用该镇静方案直至停药RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialresults.PresentationatSCCM,Feb3rd,2008;Honolulu第六十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期二右美托咪定长期治疗研究MICU机械通气并使用镇静剂2(右美托咪定