中药天然药物长期毒性技术指导原则

中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则二OO五年三月指导原则编号:【Z】GPT3-1目录一、概述二、基本原则（一）实验管理（二）具体问题具体分析（三）整体性（四）试验设计三、基本内容（一）受试物（二）试验动物（三）给药途径（五）给药期限（六）给药剂量（七）观察指标染（八傻）观辫察指台标的起时间痒和次郑数尼（九仅）结三果及膜分析阳（十跑）综已合评侦价纽（十季一）纷其他揉考虑岩四、泳不同善情况苹的中舌药、弊天然桨药物舱长期族毒性妇试验训的要渡求畜五、偶参考祖文献超六、输附录私（一水）长购期毒得性试笋验的皂给药稍期限必（二胆）长省期毒之性试鞠验中铅一般梦需检批测的梳指标她（三帅）毒孟性药瓣材撕七、爆著者侍中药浮、天泰然药域物长翅期毒包性研纤究技痒术指功导原咱则被一、精概述价：辫长期诵毒性植试验酬是重裁复给谅药的班毒性证试验费的总针称，滨描述典动物规重复众接受纹受试慢物后泼的毒化性特熊征，丙它是览非临唇床安密全性凶评价僻的重始要内貌容。首中华足人民遥共和乔国卫巷生部掩于站19插94僚年颁糕发的龄《中料药新幅药研吸究指阳南》泊和国膜家药喇品监组督管验理局恋1哥99凝9那年颁卵发的孟《中紫药新步药药苗理毒焦理研泼究的绒技术述要求曲》，滤对于挠统一魂、规馅范中加药长平期毒滥性试绸验，厅推动系我国夸中药纯的研晕究和驰开发身起到处了积浸极的但作用销。但咏随着之新药妹研究据手段剪的不鼠断改耕进，逮对中宫药、洗天然瞒药物每认识口的进暴一步炉深入旺，这威些要食求越格来越户表现辰出它长的局烦限性尸。丙长期齐毒性酸试验卷的主液要目隆的应叶包括第以下已五个古方面喘：崇①牧预测柏受试班物可罗能引征起的耗临床准不良榴反应羽，包际括不弦良反驰应的播性质房、程柔度、若剂量姜-联反应才和时拼间尚-存反应气关系询、可站逆性钩等；授②膀推测敌受试途物重康复给各药的凉临床们毒性聪靶器灯官或浪靶组堪织；以③毫预测阻临床幼试验蹄的起尼始剂党量和绘重复腥用药线的安职全剂萄量范矿围；惊④县提示挺临床喉试验规中需部重点坊监测机的指持标；诉⑤赛为临中床试冲验中性的解元毒或越解救惰措施絮提供吨参考天信息碌。扭中药搬在我狼国已辩有几尘千年嚼的应扶用历伤史，镜有丰眼富的乳临床元应用弟经验赏，相遇对化玉学药兰而言暴多数混中药革具有轻毒性拴较低男的特聪点。急但是期，中歪药的桂低毒律和无奔毒是傲相对秒的。扶当前榜，各顷种新问技术腐、新氏工艺早不断兽应用唯于中哪药新冻药的或开发横，而窗且从克中药爸、天傅然药贡物中燕提取器的有大效成自分、勒有效盐部位毛及其班制剂友日益沃增多盖，已弊不完瓶全等财同于介传统茅意义酬上的弯中药壮，因秧此对库其非石临床膀安全惜性评称价应传给予弓足够汪的重饺视。穿长期幻毒性妈试验盾周期帆长，虑耗资蒸高，蛮工作轧量大织，若阁因试晶验设拒计不老合理平，或牲所进垃行的资试验牢未充航分揭耐示中贫药的穷毒性株特征拐，则图会造栽成人游力、道物力连、财托力的用浪费渴，也葡会影肉响新呢药的杆研究围速度沙。充袄分认剥识长遗期毒吩性试锐验的颈重要腐性，羞合理站、科搭学地荷进行鼓长期床毒性永试验寺设计灾，对梢试验屈结果驶进行惭科学春的分劣析，洒是新拿药非拦临床坚安全闷性评猪价的勤基本斑要求富。矿本指牧导原民则是议根据江中药脑、天姥然药肺物的督特点趟，结守合国躁际上伯药物也安全渣性评他价的亏要求择和我胡国药弊物安极全性崇评价途研究伏现状狡而制瞒订的裁。齿本指畏导原晶则适李用于竿中药械、天坟然药狗物的规长期洞毒性皱试验砍研究例。道二、睬基本统原则绸（一款）实拥验管租理：盛根据授《中量华人循民共栋和国蒙药品物管理估法》公，长单期毒趋性试此验必谈须执览行续“少药物醉非临三床研蕉究质光量管劣理规租范爸”梢。此（二翻）具型体问兆题具止体分既析：能中药言、天事然药繁物的兼情况呈复杂耕，本绕文所医提及关的内御容不剃可能誓涵盖副中药滤、天勺然药宝物长堂期毒壁性试扮验的情全部道实际脸情况院，在昼进行嗽中药怒、天侮然药捧物长砌期毒居性研如究时把，应保遵循领“牲具体蛛问题掩具体番分析疯”竖的原饰则。树（三繁）整裳体性谢：药鼓物的得开发扔是一指个连惹续的样、渐柔进的俗系统俊工程筋，长咏期毒开性试塔验是防药物裂开发丧的一躺个有兼机组授成部费分。得长期逆毒性悬试验纷不能模与药阻效学团、药丹代动背力学而和其栽他毒恩理学零研究隶割裂近，试筛验设关计应防充分竹考虑草其他坏药理骆毒理迎研究奉的试旗验设动计和花研究还结果往。长械期毒校性试历验的破结果雄应该役力求刑与其洲他药岗理毒畜理研豪究结手果互揭为印书证、葛说明机和补识充。束（四胆）试塔验设宵计：割试验淡设计铁应符徐合随红机、嗽对照仔、重拨复的劫原则草。巧三、云基本属内容介（一依）受羡试物匠：长选期毒骨性试聪验的悼受试感物应聋能充掀分代框表临味床试兄验受革试物都和上途市药搬品，萄因此品受试蔬物应娇采用萌制备筹工艺弟稳定马、符伯合临兵床试盖用质毙量标鸡准规盟定的祖样品叙，一友般用稀中试墨样品绝，并馆注明盘受试拐物的本名称屯、来稿源、右批号舰、含金量（毫或规享格）浊、保渡存条兵件及惩配制晚方法液等。龙如不忙采用确中试副样品志，应运有充岔分的惩理由塑。如家果由屠于给麦药容章量或集给药谣方法让限制歪，可加采用狠原料汤药进梳行试胸验。蜂试验陷中所壁用溶吴媒和省/前或辅结料应秒标明遵批号脑、规宿格及时生产隔厂家润。翻（二租）试驴验动棒物：肿长期群毒性液试验押一般唱需采狮用两环种动计物进岁行，逆一种搅为啮纱齿类糟，常猎用大铃鼠；安另一僵种为回非啮缩齿类岸，常念用歉Be跨ag牙le割犬或扛猴。畏所用肚动物汤应符枕合国岸家有盼关药达物非敞临床连安全蕉性研撒究的任要求步。西长期守毒性温试验票一般痛选择帽健康勉、体刺重均谜一的收动物代，雌饥性应之未孕挑。必阴要时笑，也标可选讯用疾胸病模周型动始物进俩行试助验。如原则呼上，卧动物交应雌营雄各偷半。乒当临苗床拟勿用于哭单性屋别时劈，可灿采用疫相应泥性别膛的动踢物。挺应根兆据研华究期双限的虹长短膏和受堤试物膝的使窗用人烘群范瓶围确创定动栗物的均年龄屈。一眨般情购况下为，大伐鼠为蔽6炭～雕9跪周龄耗；燥Be托ag倡le泳犬为层6乘～橡12截月龄拣。貌每组畜动物控的数凉量应林能够博满足陆试验余结果吃的分牺析和此评价榜的需啦要。拨一般扇大鼠嚷可为房雌、艳雄各徐10陵～泄30启只，废犬或暂者猴怒可为浸雌、疫雄各医3颗～彼6翁只。搞（三染）给跃药途卷径筐原则端上应些与临闸床拟抓用药赠途径歼相同跳。如军选择姓其他碌的给傅药途屡径，堡应说辰明理派由。勺（四求）给狭药频玻率：垃原则霉上应复每天令给药锯，且框每天忌给药惰时间极相同枯。试趣验周迅期长曾（惨3怀个月辣或以眉上）拨者，犬也可龟采取话每周铜给药月6遥天。哈特殊嫂类型颈的受锦试物略由于丘其毒膝性特大点和图临床密给药汇方案蔽等原者因，惕应根瘦据具流体药材物的飞特点张设计别给药标频率痒。续（五激）给股药期令限：店长期服毒性艘试验庆给药莫期限督的长携短，脉通常引与拟创定的嗽临床虎疗程舰长短胀、临防床适贼应症爱、用黎药人党群相配关，买应充珠分考吹虑预德期临多床的点实际菜疗程朴。枕临床饼单次颠用药抬的药训物，意给药状期限题为刺2来周的畜长期岗毒性所试验骡通常碰可支热持其惩进行吴临床届试验拔和生敞产。桑给药花期限忆为期1黑个月早的长欺期毒沟性试渴验通如常可债支持妈临床议疗程伞不超禁过霸2躁周的微药物艇进行条临床信试验冲。闭临床启疗程西超过比2糊周的角药物亏，可浙以在步临床香前一庭次性滨进行凯支持显药物浸进入蛛II招I铲期临架床试链验的冷长期杆毒性四试验捆。如纠长期纲毒性巾试验扮拟定坚给药势期限侄在三副个月兰以上句，可乞先对超三个奴月中轻期试早验报池告（异应有愚一般盘状况途观察省、血扮液学葬指标屿、血惠液生码化学锯指标刮、体纹温、握眼科涛、尿安液、书心电呆图、侮系统奶尸解树、脏阳器系美数、僵组织动病理糟学等寺检查师）进射行评挡价，光判断扶是否号可进碗行临莲床研馒究。肃但在帆进行堡II笋I录期临轻床试学验前款，必沃须完香成全据程长壳期毒否性试胶验研坛究资秀料。设临床链疗程他超过贼2洒周的枝药物箩，也柔可以放根据湾具体买情况元，以秘不同版给药梨期限基的长秀期毒碗性试挡验来淡分别枯支持已药物耳进入泊I齿期、怨II畏期或孕II经I削期临释床试兼验。问通过储给药腾期限洋较短站的毒牺性研引究获情得的霉信息倍，可喝以为煎给药苹期限禾较长副的毒趁性研敏究设谱计提存供给欲药剂氏量、辉给药政频率叼、检枣测指痕标等赤方面配的参史考；罩另一交方面好，临凑床试派验中出获得纺的信毕息有组助于脑给药兔期限逐较长选的动恼物毒煤性研主究方皆案的尘设计捞，有兰利于绒降低爆药物秩开发展的风姨险。棚一般插药物蝇的长竟期毒灯性试宏验给蚊药期盆限，宰可参滩考附券录（特一）射。鞭以不买同给回药期性限的胶长期础毒性蔑试验蝶来分带别支衫持药娱物进壁入划I别期、事II尤期或偶II饱I称期临未床试冷验时沙，不参同给叮药期辽限的充长期殊毒性艘试验片的内达容不湿应简释化。拐无论责采用渔何种燃模式至，长宇期毒跪性试丙验的蹈内容拴应完伐整、纤规范庭，对番结果醋的分旺析评安价应妖科学弄、合向理。悉当受披试物掏预期忌会长蠢期使甩用，馆或用伯于反因复发痕作性漫疾病框等而皂需经吐常反愤复给鬼药时坚，应喷进行宰最长腿试验谋期限炊的长零期毒户性试沉验。训当功搜能主墙治有末若干锅项的亏，应姜按照轰临床惩最长录疗程销的功鸡能主牲治来耻确定诵长期剑毒性丸试验坟的给蛋药期冲限。妄如临念床给榴药需筒采用奴多个细疗程促，疗绞程之气间间骡隔时吊间不存足以镰使受掌试物壶可能旁对机辰体组角织器乖官造选成的孕损害斑恢复烧，则劝需按涝多个透疗程弱的时启间之劫和作馒为参票照的费临床土疗程氏；如由疗程掠间隔学时间因基本枪可判色断足香以使离受试出物可点能对咬机体相组织蜻器官伪造成鄙的损揉害恢玻复，唯则可揪按单绩个疗却程的佛时间本作为苗参照箭的临荐床疗钻程。贷（六手）给菌药剂圾量触一般殃情况允下，喝至少披应设居3超个剂平量组捞和溶冻媒或贝赋形齿剂对桨照组咳，必作要时性还需爹设立轨空白转对照悼组和殿/会或阳战性对欲照组里。低膛剂量芦组原茧则上管应高匪于动挥物药忠效学罪试验勾的等攻效剂运量或母预期才的临苹床治属疗剂焦量的黄等效螺剂量三。高遮剂量故组原笋则上灵应使舱动物好产生脏明显绣的毒宣性反委应，霞甚至讯可引难起少刘量动赔物死悔亡（坐对于样毒性斑较小架的中状药，潜可尽链量采吹用最森大给筹药量秩）。兵在高牌、低躲剂量寺之间触至少言应再吐设一塞个中仓剂量舰组。缠以上行仅是体剂量薯设计饭的一士般原诸则，挺应根病据实锄际情堆况进摄行合露理的创剂量拘设计总，如诚出现减未预鞋期的睁毒性佩反应农或不俩出现去毒性棍反应惩时，洒可在麦设计运更长递时间世的长旨期毒条性试幻验时克适当妄调整怎剂量辣。编若受纯试物识在饮胡食或孕饮水峡中给驱予时女，应侵能充错分保避证受骆试物吧的均孤一性竿、稳朋定性驻和定拔量摄楚入，泰提供稍相关间的检苦测报毯告，等并应语根据炮动物突生长越和体么重的住变化看情况建而调幻整在孔饮食勤或水箭中的亭剂量延。局亭部给昌药时孟，应夸尽可算能保袭证给快药剂渗量的渔准确童性及此与局缴部充怪分接叹触的划时间艳。肉（七柴）观袋察指泉标亭原则炊上，递除常灶规观瓜察指兄标外仓，还违应根扶据受亡试物歪的特后点、役在其疏他试纳验中驻已观开察到怨的某昂些改参变，反或其求他的惜相关勉信息斧（如食处方墓中组稀成成饿分有帖关毒哲性的史文献窗），浴增加辈相应称的观肆测指毙标。腰以下贵仅列买出常贡规需弟观察侧的指薪标。绸1屈、一肉般状络况观健察：能在试服验期缩间，附应观视察动都物外迫观体刑征、搅行为肌活动丹、腺舱体分歪泌、喜呼吸代、粪蓝便、黄摄食攻量、趣体重偏、给委药局删部反尊应。负2臭、血冷液学拒指标踏：一掠般血妈液学促检测校指标西参见值附录踩（二直）疗1哨，至弱少应难观察央红细管胞计紫数、掌血红延蛋白惜、白虑细胞赵计数埋及其处分类杜、血患小板笼、网膛织红岛细胞毛计数伐、凝肥血酶露原时庙间等色。当穗受试倘物可折能对轧造血辈系统螺有影伟响时扯，应做进一欧步进墓行骨册髓的怕检查揉。慎3萄、血承液生弃化学狸指标还：一绑般血煮液生吓化学邮检测爱指标朋参见副附录短（二卸）肺2蹦。铲4六、体翻温、联眼科折检查瞒、尿解液检巴查、州心电汤图检比查：器非啮弟齿类膨动物饭还应型进行河体温喝、眼霜科检共查、抹尿液劳检查笔、心治电图巨检查坛等。臣尿液温检查涨指标申参见装附录议（二剂）盘3俭。匪5器、系焰统尸附解和后组织未病理把学检盈查立5衰．裳1滚系统绩尸解哀：应绝对所诞有动钉物进攀行尸色解，察尸解紧应全意面细疼致，占为组隶织病型理学亲检查翁提供钉参考刃。具品体脏瓶器、辽组织盯参见宪附录烂（二渴）柴4壮。止5李．注2前脏器穗系数喉：应式对脏许器进承行称率重，蛋并计竟算脏纯器系辜数。堡具体旁脏器涌、组阳织参欣见附讯录（泥二）尾4贼。垂5查．膜3磨组织痛病理菌学检胞查：树当所可用动慎物为壤非啮挡齿类帐动物讯时，撇因动么物数劲较少筛，应破对所研有剂钉量组与、所斯有动水物的技器官缸和组朴织进播行组敏织病线理学氏检查惩。当放所用虑动物谁为啮畅齿类职动物争时，膛应对堤高剂繁量组栋和对雁照组早的器农官和绒组织盯进行判组织川病理闻学检我查，及如果惭高剂胁量组赢出现贝组织筒病理倚学变丢化时赏，更要低剂俩量组榜也应蓄进行仓组织宇病理工学检科查以饱确定酸剂量染-骆反应猾关系事。若瑞在尸县检时片发现翅器官浴和组购织有闲肉眼配可见拾的病桨理变宋化时匆，应川对此郑脏器白或组予织进系行详块细的商组织雅病理司学检慨查。雪应注普意对廊脏器隔和组锻织的养标本愚取材茫保存乒。高祖剂量必组发蛋现有暂异常申病变匆时，们应对窗保存腾的更桥低剂盐量组析的相倚应脏黄器、植组织贝标本管进行习检查余。必使要时菊还应训增加腐其他鸟器官凉组织垃的检死查。堵如发段现有私异常碰变化件，应辜附有别相应糕的组置织病爪理学择照片尼。组拨织病烘理学榴检查屡报告盒应经运检查咽者签木名和毅病理学检查卖单位闭盖章狗。碌有效则成分庄或有送效部观位制棵成的秆制剂伟所需转检查惯的脏迁器和予组织链参考腔附录箱（二膜）糟4狗。疾中药残、天砍然药平物复箩方制没剂，揭成分渣复杂凶，靶融点多易，效辽应广斤泛，武理论备上应脾尽可庸能多柴地进戴行组妙织病城理学劝的检永查，躬以寻尊找可挂能的坐毒性秤作用航靶器腰官、术靶组夜织。铅但是蝇，由前于中号药复膀方制过剂有设中医锯药理驻论的和指导乖，对剩其毒牧性反皂应有影一定秘的临姜床认拢识，液天然那药物蹲复方宁制剂最的组后分也垦可能京有一级定的扛临床肌认识买，如欢有合学理的椒理由欲说明依所申露报的膜中药榨、天此然药哗物复雅方制雕剂有泳一定束的安芬全性悄，所也检查冈的脏柔器和持组织筋可减善少为妖：心鼓、肝扣、脾鞠、肺蝇、肾枯、脑露、胃可、小敌肠、戴大肠禁、垂谢体、峰脊髓致、骨点髓、肤淋巴层结、蚀膀胱方、睾画丸、团附睾勾、子月宫、圣卵巢仙、胸袋腺、臭肾上诵腺及耍给药傅局部汉组织瓦等。乏此外锐，根夕据所帐含中民药的难性、蚀味、懒功效每、主泛治等洗不同割情况令，可信能需震增加编相应弄的组哈织病肆理学宰检查盼；根楚据受脊试物拢特性礼和初材步试宾验结毒果，持也可私能需固要进虫行更腔进一踢步的奇组织绑病理挣学检难查。届（八旁）观优察指逮标的狡时间磨和次遍数：辉应根谢据试犯验期手限的俩长短置和受扰试物黄的特讨点而享确定柴试验满期间朽观察膜指标忍的时雪间和混次数驼，原度则上妻应尽摘早、菌及时摇发现巩出现党的毒便性反鉴应。弄试验跟前，顶啮齿冠类动搬物至走少应不进行三适应疮性观鸭察泊5极天，碰非啮按齿类猴至少智应驯壶养观躁察碎1~喝2东周，决应对配试验她动物像进行汉外观猴体征孟、行傍为活尚动、园摄食抚量和餐体重饼检查执，非贸啮齿押类动咐物还辞至少尺应进校行绣2口次体垂温、术心电漠图、丸有关五血液骄学和露血液鞭生化陕学指联标的易检测捧。此苦外，昏试验凉动物誉相关着指标犹的历积史数验据在叛长期糊毒性思试验厌中也置具有显重要肺的参短考意振义。稀试验绳期间遵，一扎般状时况和净征状菠的观番察，恒应每壳天观靠察一邮次，黄饲料颂消耗漏和体筋重应局每周房记录撇一次餐。大崇鼠体蜂重应奔雌雄员分开牺进行废计算焦。试滑验结畜束时喉应进粗行一烤次全通面的控检测狮。当植给药鼠期限安较长棉时，蚊应根然据受董试物输的特久点选嫁择合好适的匠时间充进行症中期充阶段班性的乳检测向。宾长期移毒性侮试验扬应在羡给药汇结束访时留膜存部酸分动数物进匠行恢歇复期啄观察窗，以谜了解误毒性贺反应改的可涌逆程醉度和佛可能达出现亩的延恒迟性搅毒性饲反应赵。应音根据扒受试真物的序代谢核动力乔学特诞点、贞靶器番官或皂靶组度织的据毒性姐反应躁和恢键复情裕况确左定恢微复期垂的长菌短。肆恢复正期观翼察期袖间除悟不给翅受试商物外罗，其帽他观浓察内绸容与旁给药亮期间洒相同安。野在试晴验期齿间，殊对濒词死或泻死亡扁动物蜘应及只时检迫查并下分析晋原因凳。卸（九威）结矛果及剧分析诉：试杆验报杠告应纹全面慧客观痒反映术整个赤试验棚过程建收集覆的原险始资尿料和杆信息岸，应烘详细棋描述伪毒性括的主直要表屿现、纷大体批解剖闪检查棵和序/注或病驶理组抚织学躬检查盼结果锹等，涂并说供明数拍据处星理的绞统计升学方烦法，耗如用述计算拨机处夹理数宰据，贫应说带明所序用软铜件。尿结果正应以第清楚稼、准肢确的插方式爪来表倚示。萝长期高毒性尾试验瞧的最膀终目驶的在医于预荒测人她体可路能出锅现的酬毒性姥反应房。只照有通幻过对补研究暴结果罪的科且学分壳析和抄评价煮才能份够清俱楚描考述动捕物的毯毒性轨反应雁，并辅推测策其与残人体泽的相迅关性朗，因爹此长食期毒楚性试秃验结型果的炸分析己和评鸭价是弄长期纠毒性规试验斗的必要要组积成部打分。毛分析蝶长期薄毒性累试验简结果尿的目鼻的是秋判断辉动物掘是否娱发生澡毒性攻反应界，描义述毒懒性反龄应的是性质柜和程能度（咏包括警毒性慌起始匀时间豪、程主度、丙持续代时间召以及蔽可逆私性等炭）和寺靶器万官，刘确定就安全甚范围闲，并被探讨三可能际的毒碗性作摇用机乎制。鬼应重旋视对痰动物展中毒漏或死功亡原间因的婶分析获，注麻意观学察毒仔性反搭应出扫现的昆时间恭和恢追复的味时间桂及动同物的蜓死亡抬时间头。应虑对所谁获取钞的数牺据进沈行全扬面和鹊科学兆的分叮析，梢对在恨正常池范围期以外呆的各极实测俭值应强在试耕验结镜果中访详细怀列出唐，对惠异常所数据系予以菊合理羊的分赖析。寸在分斩析长旧期毒硬性试基验结急果时成，应谨正确持理解摔均值隔数据盗和单揉个数无据的计意义遣，综团合考闹虑数月据的维统计垂学意典义和裹生物把学意逗义。飞正确倚利用鹿统计捆学假稳设检养验的夺结果献有助留于确许定试列验结捉果的培生物哥学意脾义，口但具晌有统鹊计学葬意义确并不艳一定坏代表嫌具有货生物固学意妨义。蛛在判阔断生介物学顺意义尽时应贱考虑涛与该冒实验冻室的枪历史早数据叙相比诊较。现根据琴长期除毒性蛮试验钓结果晨，分躁析讨误论需穿在临万床、购质量状可控奏性研袍究中恩注意搅的问书题。诞长期扇毒性猫试验当结果位还应房结合色其他赖相关灯安全仍性试母验及酱药扇/炎毒代引动力口学的渴结果希进行采分析困。橡（十亲）综便合评亲价：寺1垄．应老结合净其他萄安全猜性试盲验的晃毒性落反应哑情况项，判拣断毒芳性反赛应是喷否存铸在种碍属差株异，笛是否诵需进供行进嘴一步睬的研柿究。央2啦．应旬结合摊非临找床药稿效学继试验猜结果瓦和拟塌临床送适应松症，院判断善有效越性与托毒性移反应戴的关归系，朋判断公药物昨对正户常动惨物和望模型邪动物棒的生绘理生鼠化指启标的脆改变溜是否恩相同皆或相当似，杨并注射意提播示临浩床研躬究应牛注意储的问枕题。酷对受紧试物牺引起沿的严渣重毒剑性反陡应，阳应尽忽可能到查找耽产生锡毒性算的原御因，锦根据休相关佣文献斯资料侨或试返验资慕料，武推测鸦可能信的毒材性成调分，语提出烟是否揪需对槐处方末工艺轿及处乳方中但的某撇些药合材或狡某些妨成分岂进行埋特别滋控制缘等。精3揭．结歼合临屑床主舱治（冠适应定症）历，权蝴衡利爷弊，殖考虑裹其开醉发前证景。介（十货一）阵其他载考虑猪某些纠其他驴安全骗性试唉验项议目，吨如一槽般药培理学织研究先中的震心血兔管系宿统等秀指标青的观侄察、季注射棋给药喝局部略刺激质性的鲜观察贪、免票疫毒龙理研模究、巷有依黎赖倾童向受纺试物私的依帜赖性栋观察纱、毒燃代动伶力学倦研究司等均障可结秃合长斧期毒炎性试搏验同如时进白行。藏在所拴进行纽的试俯验中庙，尽零量获遥取更脾多的渡和所毛需要处的信损息。是鼓励移创新己药进追行毒直代动仙力学沙研究尚。锅因有红些中勺药已师有一置定的汁临床泻应用正经验怒，对鸽受试趣物的困长期粘毒性扫试验南可结陶合以支往的蝇临床筝应用饱、文摧献情首况及想其他宽试验匪结果贺进行留综合树评价往。变四、流不同链情况策的中屿药、事天然取药物烘长期等毒性可试验絮的要临求康考虑与到中径药、达天然倡药物完各类也药物冒处方详来源眯、立呀题依峰据等释的不泽同，减在具咱体进季行试款验时编可参索照以苦下要茂求进宋行。赵但这箩些要赠求仅皮是一码般要欣求，司研制渠者应扁遵循赴新药售开发悔的客烟观规孤律，预具体炸试验风时应纺根据负受试备物自制身特蚊点、概具体戴情况悲来进状行设宽计，脉考虑构需进绕行哪思些研报究。图1多．未飞在国耍内上裂市销犯售的因从中海药、鼓天然钳药物征中提累取的姨有效笨成分好及其钱制剂钩，未生在国珍内上普市销搞售的仙来源究于植胶物、固动物脂、矿另物等被药用策物质康制成跌的制妇剂，薯未在朵国内滑上市屋销售猴的中毙药材汪新的书药用裂部位味制成禽的制幸剂，慎未在勒国内升上市即销售溉的从煤中药吨、天歌然药凳物中努提取绿的有好效部悉位制谢成的劝制剂轧，未延在国漂内上亿市销绢售的腐由中冶药、盲天然殊药物尸制成午的注很射剂舌以上扣情况捆，由它于其往物质早基础鬼较传牙统中闻药发赞生了潮明显萍改变复，或皂应用盒经验纠较少租，为痰全面割考察繁受试疮物的件长期罩毒性许反应艇情况低，应借采用刑两种到动物孝进行礼长期阶毒性航试验镇（建侮议为毫啮齿日类和角非啮若齿类泻），批并仔众细分只析产狱生毒式性反淹应的枝原因原。珍2赶．未把在国递内上蜘市销脑售的僚由中嗽药、石天然器药物吨组成猴的非遗注射昂给药础的复尝方制兴剂隙若处溪方中者各味跃药材押均符酷合法睡定标纱准，巡无毒字性药鬼材，脂无十逃八反汁、十芹九畏岸等配恢伍禁船忌，磁又未奴经化浪学处指理（谱水、都乙醇状粗提所除外党），奋急性化毒性插试验肃（采沉用最虹大给宏药容等量、济最大吵给药哀浓度若）未万见明隐显毒倾性反笼应，锯临床眨实际借用药担期为检1协周以芦内者遮，可面免做更长期川毒性榜试验家。转临床隔用药足超过肢一周翁，未懒在国闯内上绑市销赤售的常由中碎药、铜天然晕药物箩组成民的非末注射敲给药弱的复滥方制瓶剂，揪可先跟进行房一种驴动物药（啮紧齿类程）的伏长期排毒性寒试验成，当套发现奏明显猎毒性铜时，渣为进劫一步垄研究精毒性串情况啊，再怀采用捞第二小种动政物（各非啮依齿类堵）进嘴行研真究。巨若该监类处片方中岗含有捕毒性允药材捧（见眨附录毫IV耗）、杜无法逼定标登准药棚材或累有十纯八反毁、十膨九畏钳等配叫伍禁粉忌时箭，则肚应进赛行两煌种动或物（漫啮齿册类和棕非啮忙齿类华）的仍长期撒毒性洁试验舱。册3罢．改迅变国惊内已号上市册销售拖药品螺给药猪途径附（不够包括陕由非嚼注射陶剂改风为注塑射剂过）的核制剂价、不习改变玉给药烟途径锐的非片注射寒给药散改剂顽型制艺剂和衔改工丛艺制唯剂，骆若处扬方中叼各味薯药材贩均符饿合法声定标片准，送无毒皮性药旋材，翻无十腊八反心、十初九畏自等配断伍禁拒忌，茧又未童经化豪学处炸理（赶水、巧乙醇甘粗提额除外阔），赠急毒巩试验息（采贯用最欲大给盘药容朽量、惠最大假给药份浓度怪）未位见明轮显毒蝴性反迹应，萌临床栗实际机用药偿期为董1雾周以筝内者滤，可安免做栏长期挪毒性堡试验愉。傲临床而用药淘超过酱一周遗，建忧议增查设一浸个原爱给药毫途径却、原驴剂型肢或原忧工艺铜的高劈剂量氧对照侮组，楚先进会行一庙种动凯物（寻啮齿损类）电的长除期毒红性试强验。付如发械现与临原给睁药途康径、败原剂法型或渣原工爽艺制生剂不译同的武明显竟毒性令反应胡或更败严重甩的毒娘性反码应，弓应进子行另标一种股动物各（非忙啮齿猜类）痕的长坊期毒毅性试指验研糕究。逐4雅．增程加新伞的适钓应症营或者眯功能咳主治攀的品秆种虾如需宫延长啊用药模周期暑或增往加剂负量者厅，应诵结合办原品痛种的宇申报宿资料摔及处肥方组终成的正情况竟，确虾定是隶否需雕进行对长期寺毒性象试验虹研究跑及长茶期毒捕性试戚验研代究的伞内容亲。眯五、偷参考较文献怠1获.D婶ur剥at沈io装n侦of晕C衰hr登on今ic剩T搁ox宿ic卡it侮y星Te炼st名in搅g堂in受A症ni耽ma扩ls络(丈Ro石de夜nt屑a宫nd尼N萍on炉ro牛de煤nt植T腐ox爹ic糊it与y捏Te狐st袭in门g)女.宝IC三H-慌S4躲A.踪1津99骆9隐2趴．坏No安n-止cl尖in减ic爱al惠s乘af榜et酸y弹st纹ud上ie字s洞fo船r维th朋e然co心nd储uc荣t删of庆h聋um掌an见c菠li未ni键ca脑l灶t舒ri闲al柳s处fo敞r杆ph雾ar山ma书ce贯ut酱ic搏al爆s.斑I种CH弟-M爆3.草1夕99青7察3克．板No皱te匙f险or译g雨ui盯da由nc当e贺on予r泡ep嫌ea荣te膛d圈do前se狭T冻ox含ic珠it古y.战2哗00妄0.万C笑MP垮M荷/S集WP未/1聋04吵2/忌99肿,机EM掀EA角阶4贷．秦陶伯益胜，主病编割.夜新药遮评价伙概论薪（第渔二版串）如.熊北京舰：人僻民卫陪生出呜版社挣，朝19瓣98贵：枕16演3-足17努6立5滑．袁炕伯俊览，王馆治乔锈，主氏编尖.君新药柏临床衣前安锦全性剩评价僵与实芒践柏.钥北京例：军速事医位学科劈学出坡版社杯，毫19湾97董：脆43距-6条2焦6侦．份Ne膏ls苍on炮H肯.W复il齿so安n,抬Je末rr筋y蚊F.瞧Ha宏rd径is公ty振,e摧ta岂l.效Sh虫or羡t-象Te昼rm泽,S威ub三ch辣ro闸ni起c,聚an肌d毙Ch折ro抓ni输c冠To桂xi拜co猎lo走gy旋S牵tu扔di滑es威.A管.W兔al雁la滚ce显H陕ay瓣s.怜Pr夏in爬ci幅pl援es奶a富nd报M素et貌ho暑ds在o递f玉To摔xi捷co兆lo鞋gy仅,构Fo曲ur火th章E远di洪ti拆on美,张ed报it俘ed其b购y凶A.艇Wa悔ll再ac滤e升Ha种ye航s,就Ta跳yl含or映&娘Fr晒an乓ci霜s,严P笋hi怀la杆de愉lp眨hi牌a,右2假00疗1.窗91彻7-望95谁7狠六、腔附录灶（一氏）长耍期毒兔性试鼓验的皇给药滩期限锋药物肺临床遍疗程库长期姓毒性钩试验姿给药熊期限穗啮齿能类动艳物饱非啮谊齿类替动物幅可以司支持钉的临祸床胖研究限阶段踪单次僵给药播2师周汗2逢周淘I希期、键II耻期、厘II掌I淹期真≤浓2饭周摩1仍个月和1篮个月及I岁期、揭II需期、辞II岩I廉期踩>2兄周串*塑1并个月溉1艰个月愁I陷期纵≤蒙1县个月混1枝个月傲1浆个月厦II污期傍3耳个月带3闹个月当II坛I旨期透≤认3猴个月石3晃个月庄3坊个月多II响期蛇6复个月享6叙个月静II溉I藏期杰≤消6晌个月润6妄个月舱6剖个月神II但期在6副个月苗9旅个月嘉II景I特期可＞长6淘个月抖6侄个月程9右个月推II开期延6童个月稳9吩个月喉II辈I驳期司注：很表中档长期运毒性呈试验缓给药国期限攀不包克括恢算复期拜。应俩根据亡具体挨情况恭设计哲不同套的恢准复期丧。馆*哀此处搁是指模临床联疗程监超过菊2悉周的剃药物险，可亲用一溪个月送的长