淋巴瘤的规范治疗课件

淋巴瘤的规范治疗56、死去何所道，托体同山阿。57、春秋多佳日，登高赋新诗。58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴理荒秽，带月荷锄归。道狭草木长，夕露沾我衣。衣沾不足惜，但使愿无违。59、相见无杂言，但道桑麻长。60、迢迢新秋夕，亭亭月将圆。淋巴瘤的规范治疗淋巴瘤的规范治疗56、死去何所道，托体同山阿。57、春秋多佳日，登高赋新诗。58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴理荒秽，带月荷锄归。道狭草木长，夕露沾我衣。衣沾不足惜，但使愿无违。59、相见无杂言，但道桑麻长。60、迢迢新秋夕，亭亭月将圆。淋巴瘤的规范治疗

2008年NCCN淋巴瘤治疗指南

第二版NHL诊断体格检查淋巴结肿大活检必须有足够的组织切除活检(最佳)多点针吸活检也可以接受不宜进行细针穿刺适当的免疫表型石蜡切片的免疫组化流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常FISH=荧光原位杂交NationalComprehensiveCancerNetwork.PracticeGuidelinesinOncology.v.2.2006.基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型StaudtLM.NEnglJMed.2003;348:1777-1785.患者活检mRNA荧光cDNADNA微点阵扫描的微点阵bcl6IRF-4分层聚类根据RNA表达模式对肿瘤进行分类基因表达谱的分析方法高基因表达水平低A. 非监督的模式识别B. 监督模式识别分层聚类基因肿瘤活检标本肿瘤活检标本生存增加基因A基因B肿瘤活检标本StaudtLM.NEnglJMed.2003;348:1777-1785.监督聚类鉴别与特别参数(如，治愈与非治愈)高度相关的RNA表达975个基因617个样本ABCDLBCLGCBDLBCL滤泡性淋巴瘤Burkitt’sRFH/MALTMCLPMBCLPTLD/SMZLCLL/SLL将来的诊断?免疫表型是现代诊断的关键

免疫组化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(细胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式细胞学CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30诊断方法方法发现常规组织学研究形态学分类免疫过氧化酶染色谱系，根据蛋白表达确定亚型流式细胞学谱系，对细胞表面蛋白的主要评估分子生物学方法(Southernblotting、PCR)根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH)包括易位在内的染色体异常NHL分期胸、腹部和盆腔CT对某些患者进行PET检查骨髓活检对Burkitt’s淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查LDH(乳酸脱氢酶)功能成像用于诊断反映肿瘤生物学特征的成像PET(FDG或其它放射性药物)67镓MRI/MR波谱(1H、32P)AnnArbor分期系统

I期累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位II期累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累III期累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或部位局部受累

IV期弥漫累及≥1个淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累修饰字E(淋巴外扩散)X(肿块≥10cm)ListerTAetal.JClinOncol.1989;7:1630-1636.分类系统Kiel分类根据与正常细胞的关系国际工作分类(IWF)1982年提出根据预后和形态学修订的欧美淋巴瘤分类(REAL)1994年提出根据细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征和临床特征世界卫生组织(WHO)1999提出在REA基础上更新FisherRI.SeminOncol.2003;30(2suppl4):3-9.EvansLS,HancockBW.Lancet.2003;362:139-146.美国德国南非阿联酋印度香港台湾小淋巴细胞淋巴瘤/CLL71181531滤泡性淋巴瘤31183371586套细胞淋巴瘤7810532边缘区淋巴瘤694441021弥漫性大B细胞淋巴瘤28302859334647Burkitt和Burkitt样淋巴瘤23213422前T细胞白血病/淋巴瘤2124641外周T细胞淋巴瘤，非特异型34825109间变大细胞性淋巴瘤2137434结外NK/T细胞，鼻型00000.584主要NHL亚型的地域变化弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL：诊断和预后诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/PanB)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、MUM1

或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20某些情况下有助于诊断的项目进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型石蜡切片：细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138

分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14)BCEL-1诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyer’s环，以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全血细胞计数(CBC)，白细胞分类，血小板计数LDH全套代谢指标检查尿酸胸部X线，正侧位片胸部/腹部/盆腔CT一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)±骨髓涂片计算国际预后指数(IPI)测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查)或超声心动图β-2微球蛋白(2B类)乙型肝炎相关检测在某些情况下有助于诊断的检查PET扫描(首选)，在无法做PET时，用67镓加倍剂量延迟显像扫描(二维和SPECT)代替颈部CT头颅CT或MRI讨论生育问题和精子储存HIV腰椎穿刺，如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤BCEL-1国际预后指数(IPI)因素不良指标年龄>60岁体力状态评分≥2LDH>正常结外受累部位≥2分期III-IV危险度分组存在的危险因素的数目5年DFS(%)5年OS(%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;329:987-994.因素不良指标体力状态评分≥2LDH>正常分期III-IV危险度分组存在的危险因素的数目5年OS年龄>60(%)5年OS年龄≤60(%)低05683低/中14469高/中23746高32132经年龄校正的经年龄校正的IPI(mIPI)

(年龄>70y)组成部分

年龄>70KPS<80%LDH>正常值上限

结外受累部位>1III/IV期危险度分组#因素%患者%3年EFS%3年OS低0-12777*86*低中22866*74*高中32947*58*高4-51628*36*Advani,R.et.al,ASH2006FFS:OS:低危vs低中危

p=0.007*p=0.048*高中危vs高危p=0.006*p=0.010*IPI与m-IPI：3年总体生存标准IPI经校正的-IPILHHILILLIHIHI、II期存在的不良危险因素：

LDH升高

II期年龄>60岁

体力状态评分≥2非巨块型(<10cm)RCHOP6~8周期+局部放疗(受累淋巴区30~40Gy)(1类)见放疗前评估(BCEL-3)分期诱导治疗BCEL-2巨块型(≥10cm)RCHOP6~8周期±局部放疗(30~36Gy受累淋巴区)（放疗2B类）或RCHOP×3周期+局部放疗(30~36Gy)不存在不良危险因素RCHOP×3周期+局部放疗(30~36Gy)或如有放疗禁忌，则予RCHOP6~8周期注意预防肿瘤溶解综合征利妥昔单抗治疗早期DLBCL

一些人提问(合理的)：R-CHOP治疗早期疾病的数据是什么短程R-CHOP+IFRT(受累区域放射治疗)的SWOG0014初步研究根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸CHOP联合放疗治疗早期DLBCLGlickJetal.ProcAmSocClinOncol.1995:391.MillerTPetal.NEnglJMed.1998;339:21-26.HorningSetal.Blood.2001;98:724a.Abstract3023.FilletGetal.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG试验(GlickJ等；HorningS等)

I期巨块型和II期CHOP(6-8个周期)达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT)vsCHOP治疗10年时，

CHOP-RT组的DFS(无病生存)和TTP(至进展时间)更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为81%

SWOG试验(MillerTP等)I和II期，非巨块型CHOP(3个周期)+RTvsCHOP(8个周期)9年时，CHOP-RT组的DFSandTTP更佳，且毒性更低，但OS(总体生存)相似GELA试验(FilletG等)老年，IPI=0CHOP(4个周期)+RTvsCHOPCR、5年EFS或5年OS均无改善SWOG0014：R-CHOP-RT治疗组织学呈侵袭性的局限性病变经分期校正的IPI年龄≥60岁分期：非巨块型II、IIELDH>正常体力状态评分≥2与IPI的区别无CSI/II与III/IV无无结外受累部位≥2被删除SWOG8736：根据分期校正IPI统计的总生存036912登记后年数0369120危险因素1或更多危险因素N121280死亡

141175-年的估计值94%71%01N121280141175-

94%71%2040608010020406080100百分率0无进展生存SWOG-0014登记后年数风险例数复发或死亡2年估计值S001462 6 94%SWOG0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较SWOG0014SWOG8763测量2年

CHOP(3)+放疗+利妥昔单抗(n=62)CHOP(3)+放疗(n=68)PFS94%85%OS95%93%复发例数410死亡例数35SWOG0014：组织学呈侵袭性的局限性病变

结论CHOP(3)+放疗中加入利妥昔单抗改善最初2年的预后降低复发降低死亡不增加毒性值得进一步研究

I、II期：放疗前评估，复查所有阳性结果。如果PET/镓扫描阳性，再次活检完全缓解或Cru(未证实的CR)部分缓解未缓解或疾病进展完成既定疗程完成高剂量放疗(40~45Gy)或自体干细胞移植或临床试验(可包括异基因干细胞移植)见复发后进一步治疗(BCEL-5)或对不适宜化疗的患者进行放疗放疗前评估后续治疗BCEL-3DLBCL：晚期III、IV期＋年龄校正(aa)IPI低/低-中危(aaIPI0-1)见中期再次分期(BCEL-4)分期诱导治疗BCEL-2中-高/高危(aaIPI≥2)RCHOP6~8周期(1类)临床试验(首选)或RCHOP6~8周期(1类)注意预防肿瘤溶解综合征推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案

利妥昔单抗+CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）（1类）剂量密集RCHOP14方案（2B类）利妥昔单抗+EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）（2B类）一线巩固治疗大剂量化疗联合自体干细胞补救（2B类）BCEL-BDLBCL的标准治疗R-CHOP-21是DLBCL患者的标准治疗－对于年龄60岁以上的患者，该结论基于三个随机试验：GELA、ECOG/CALGB4494、HOVON

－对于年龄60岁以下的患者，该结论基于MINT试验并用于低危的患者－没有随机研究支持R-CHOP-21作为标准治疗用于<60岁的高危的患者Coiffieretal.ASCO2007.Abstract8009.CHOP±利妥昔单抗治疗DLBCL

(GELA试验)改进传统治疗的方法备选的剂量方案以克服耐药增加剂量密度CHOP-14±利妥昔单抗增加剂量的序贯治疗静脉持续输注：DA-EPOCH-R假说静脉持续输注可以克服增殖的不良影响利妥昔单抗可以克服活化B细胞(ABC)表型肿瘤的相对耐药Wilson,ASH20061369121518DA-EPOCH：利妥昔单抗：DA-EPOCH-R方案未接受放疗Wilson,ASH2006中位随访：43个月无进展生存率

82%总体生存率79%0123456720100806040年存活率

**************ooooooooooooDA-EPOCH-R：结果Wilson,ASH2006剂量密集治疗：CHOP-14±R对DLBCL患者进行化疗(德国研究)Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:626.随机分组CHOP-21q3w×6(n=176)CHOP-14

q2w×6(n=172)评估年轻患者，低和低中危DLBCL(N=710)CHOEP-21q3w×6(n=185)CHOEP-14

q2w×6(n=177)老年、初治，DLBCL患者(N=689)年轻DLBCL患者的化疗(德国研究)：EFSPfreundschuhetal.Blood.2004;104:626.EFSOS老年DLBCL患者的化疗(德国研究)：EFSPfreundschuhetal.Blood.2004;104:634.月EFSOS年轻DLBCL患者CHOPvsCHOEP

(德国研究)：总结在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳：87.6%对79.4%；P=0.003在CHOP方案中加入依托泊苷，5年EFS率更佳：69.2%对57.6%；P=0.004治疗间期从21天减为14天，OS提高；P=0.05Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:626.老年DLBCL患者化疗(德国研究)：

总结在这群患者中，在CHOP方案中加入依托泊苷，缓解率、EFS或OS没有提高在接受CHOP方案治疗的患者中，治疗间期从21天减为14天，CR、EFS(P=0.003)和OS(P<0.001)提高Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:634.6xCHOP-14+30-40Gy(肿块，结外)随机2x2析因设计8xCHOP-14+30-40Gy(肿块，结外)8xCHOP-14+36Gy(肿块，结外)+8x利妥昔单抗6xCHOP-14+36Gy(肿块，结外)+8x利妥昔单抗CD20+DLBCLI-IV期61至80岁RICOVER-60数据由Pfreundschuh提供RICOVER-60：结果即使是CHOP14天方案，利妥昔单抗也改善了预后R-CHOP-14周期较R-CHOP-148周期有显著的OS获益，可能与患者的迟发毒性反应有关EFSOS数据已经Pfreundschuh允许CHOP-14±R：结论对年轻和老年患者，缩短治疗间隔均改善了OS加入利妥昔单抗进一步改善了老年患者的预后(年轻患者未评估)对老年患者予R-CHOP-14方案治疗时，治疗6周期的OS优于8周期继发于非淋巴瘤死亡R-CHOP-14不能克服IPI(国际预后指数)根据疾病风险调整的序贯治疗：MSKCC01-142MSKCC01-142：DLBCL：根据疾病风险调整治疗

CSIIX、III或IV期疾病，经年龄校正的IPI1、2或3个危险因素，适合移植前瞻性的，活检对照判定“阳性PET”治疗间期2周第4周期后10-14天行PET检查根据活检、而不是PET调整治疗除了睾丸病变，不允许放疗有aaHR、副鼻窦、睾丸、骨髓受累时，鞘内注射甲氨喋呤R-C1000HOuncappedP-14x4再次活检ICEX2RICEx1然后进行

HDT/ASCTICEX3以后进行观察PET+-活检-活检+MSKCC01-142：结果无进展生存总生存结果总结例数中高/高危5年EFS5年OS克服IPI克服Ki67说明R-CHOP-21202160%52%53%否不详年龄60-80岁，随机DA-EPOCH-R7240%82%79%否是所有年龄CHOEP-1417733%62%79%否不详年龄18-59岁，随机CHOP-1417843%44%53%否不详年龄60-80，随机R-CHOP-1461042%260%70%否不详年龄60-80岁，随机R-CHOP>ICE9879%82%78%是否3年龄18-65岁1GELA试验数据，其余一些研究也支持该数据2予泼尼松和长春新碱预处理，排除预后差的患者3Ki67

>80%的PFS仍为~60%预后改善一些方法似乎能改善预后，但需要在随机试验中证实：正在进行的：GELA：R-CHOP-21与R-CHOP-14CALGB：R-CHOP-21与DA-EPOCH-R需要被评估的：R-CHOP-14ICE与R-CHOP-14(或R-CHOP-21)能优化常规治疗从而改善DLBCL患者的预后吗?是！虽然需要做更多的工作来证实这点!在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月治疗结束时再次分期初始疗效(在诱导化疗结束后)BCEl-3完全缓解部分缓解未缓解或疾病进展复发，见进一步治疗(BCEL-5)III、IV期：在3~4周期后，复查所有阳性结果。如果PET阳性，在某些特定情况下需要再次活检继续RCHOP方案直至达6~8周期中期再次分期后续治疗BCEL-4完全缓解或CRu(未证实的CR)部分缓解未缓解或疾病进展继续RCHOP方案直至达6~8周期或临床试验见复发后进一步治疗(BCEL-5)或对不适宜化疗的患者进行放疗在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月治疗结束时再次分期初始疗效(在诱导化疗结束后)BCEL-4完全缓解部分缓解未缓解或疾病进展如果复发，见进一步治疗(BCEL-5)FDG-PET在淋巴瘤评估中的可能作用?分期评估残留肿块疗效评估治疗结束中期PET用于随访鉴别惰性和侵袭性NHLFDG-PET用于淋巴瘤：建议分期有限的分期上调

如果准备评估疗效，基线时的PET是有价值的大概限于可治愈的疾病：DLBCL、HL(霍奇金淋巴瘤)在早期HL、DLBCL、FL(滤泡性淋巴瘤)、MZL(边缘区淋巴瘤)中，有利于排除全身性疾病评估残留肿块治疗结束时，PET扫描阳性与DFS(无病生存)差相关由于存在假阳性，活检对于强烈的治疗干预是必须的

FDG-PET用于淋巴瘤：建议疗效评估如果诊断性CT是正常的，则其作用有限已提出在侵袭性NHL和HL中作为修订后的疗效标准的一部分预后的中期评估研究性的假阳性率高PET用于随访资料有限没有经证实的生存优势可能对一些病变部位罕见的患者有益鉴别惰性和侵袭性NHLSUV(标准摄取值)截点高于13有高度特异性，但不是非常敏感用于指导对最可疑的部位进行活检，而不是仅根据SUV进行治疗

滤泡性淋巴瘤诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/PanB)、CD3、CD5、CD10、CD21、CD23、bcl-2、bcl-6、Ki-67、cyclinD1

或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD123、CD10某些情况下有助于诊断的项目分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2

细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(8;14)BCEL-1FollicularLymphoma(grades1-2)BCEL-1FollicularLymphoma(grades1-2)诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyer’s环，以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全血细胞计数(CBC)，白细胞分类，血小板计数LDH全套代谢指标检查胸部/腹部/盆腔CT乙型肝炎相关检测骨髓活检计算国际预后指数(IPI)测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查)或超声心动图在某些情况下有助于诊断的检查颈部CTBeta-2-微球蛋白PET或PET/CT扫描尿酸讨论生育问题和精子储存丙型肝炎相关检测BCEL-1FollicularLymphoma(grades1-2)初次治疗I、II期局部放疗(首选)或免疫化疗±化疗或化疗±放疗或观察(选择病例)完全缓解或部分缓解1年内每3个月随访1次，之后每3-6个月随访一次疾病进展见转化治疗II期大包块或腹部肿瘤III-IV期初次治疗治疗指征入选临床研究有症状威胁器官功能淋巴瘤继发的血细胞减少大包块持续进展病人意愿无指征观察1年内每3个月随访1次，之后每3-6个月随访一次疾病进展见转化治疗FollicularLymphoma(grades1-2)分期BCEL-1FollicularLymphoma(grades1-2)初次治疗组织学向DLBCL转化临床试验或放射免疫治疗或化疗±利妥昔单抗或受累区域放疗或支持治疗之前未接受或接受过很少治疗FollicularLymphoma(grades1-2)组织学向DLBCL转化之前接受过多种治疗方案蒽环类为基础的化疗±放疗或化疗±利妥昔单抗治疗治疗有反应考虑高剂量治疗及自体/异体造血干细胞移植完全缓解部分缓解无缓解或疾病进展考虑高剂量治疗及自体/异体造血干细胞移植或临床研究或观察考虑高剂量治疗及自体/异体造血干细胞移植或临床研究临床研究或放射免疫治疗或姑息或最佳支持治疗FollicularLymphoma(grades1-2)GELF标准累及>=3个淋巴结，每个直径>=3cm任何淋巴结或结外肿块>=7cmB症状巨脾胸水或腹水血细胞减少(白细胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L）白血病（>5.0×109/L恶性肿瘤细胞)

FLIPI标准年龄＞60岁AnnArbor分期Ⅲ或Ⅳ期血红蛋白12g/dlLDH>超过正常值上限侵犯淋巴结数量5FLIPI评分低危0-1中危2高危3推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案

利妥昔单抗+CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）（1类）HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)利妥昔单抗+CVP（环磷酰胺、长春新碱、强的松）（1类）MarcusR,etal.Blood2005;105:1417氟达拉滨+利妥昔单抗利妥昔单抗+FND（氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）利妥昔单抗放射免疫治疗（2B类）或CHOP接放射免疫治疗（2B类）[强烈推荐对该方法进行前瞻性研究]一线治疗老年体弱的患者首选利妥昔单抗GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416-23烷化剂单药治疗FollicularLymphoma(grades1-2)推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线长期治疗

利妥昔单抗维持治疗（2B类[强烈推荐对此方案进行前瞻性研究]GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416-23二线治疗和后续治疗高剂量化疗+ASCT挽救治疗高剂量化疗+异基因移植，在高度选择性的病人中免疫化疗（如一线治疗）放射免疫治疗见DLBCL二线方案二线长期治疗利妥昔单抗维持治疗（1类）vanOersMHJ,etal.Blood2006;108:3295-3301FollicularLymphoma(grades1-2)随机6-8xCHOP

6-8x美罗华+CHOPCR,PRCR,PR随机干扰素维持治疗干细胞移植干扰素维持治疗<60岁60岁CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:研究设计(GLSG2000)HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:缓解率(GLSG2000)

CHOP

(n=205)(%)

R

-CHOP(n=222)(%)

pvalue

CR完全缓解

35(17%)

44(20%)

PR

部分缓解

150(73%)170(77%)

MR

微小缓解

11(5%)

4(2％)

PD

疾病进展

7(3%)2(1%)

OR

总缓解

185(90%)214(96%)

0.005

HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:治疗失败时间(TTF)(随访4年)ProbabilityCHOP：中位29月R-CHOP：中位60月p<0.0001年Buske,etal.Blood2006:482CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:无进展生存时间(PFS)(随访4年)ProbabilityCHOP:38%R-CHOP:62%p<0.0001Buske,etal.Blood2006:482CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:总生存(OS)(随访4年)Buske,etal.Blood2006:482ProbabilityCHOP:81%R-CHOP:90%p=0.03995%90%CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:小结Buske,etal.Blood2006:482

美罗华＋CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐美罗华＋CHOP

是一线治疗FL的首选方案R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.011CR20％17％中位无失败生存时间60月29月＜0.0114年总生存率90%81%0.039HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:研究设计(M39021) 321位滤泡性NHL (IWFB,C,D)

III–IV期

平均53岁

未接受过治疗

可测量病灶

组织学回顾随机CVPx4周期(每3周)美罗华+CVPx4周期(每3周)再分期CVPx4周期(每3周)美罗华+CVP

x4周期

(每3周)SD,PD退出CR,PR美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2005;105:1417MarcusR,etal.Blood2005;105:1417CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:患者分析(M39021)

CVP(n=158)R-CVP(n=162)平均年龄5352III–IV期(%)9999滤泡性(%)

1/2度89903度89LDH升高(%)2626B症状(%)3240巨大包块(%)4639结外病灶>1(%)1717IPI>1(%)5452骨髓受累(%)6464

缓解率CVP,%

(n=159)R-CVP,%

(n=162)pvalueCR830–CRu311–

(CR/CRu)1041p<0.0001PR4740–OR(CR+CRu+PR)5781p<0.0001CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:缓解率Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350R-CVP:中位34月CVP:中位15月probabilityp<0.00011.00

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:疾病进展时间(TTP)(随访53月)Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350probabilityp=0.05531.00

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60月

CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:总生存(OS)(随访53月)p=0.029R-CVP:89％CVP:81％CVP:77％R-CVP:83％Marcus,etal.Blood2006:Abs.481CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:安全性MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87)

发生例数(%)

CVP(n=158)美罗华+CVP(n=162)血红蛋白减少3(1.9)1(0.6)粒细胞减少23(14.5)39(24.0)血小板减少02(1.2)白细胞减少14(8.8)19(12.0)感染7(4.4)7(4.3)CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤

:小结显著提高缓解率显示生存益处美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短

Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR81％57％0.0001CR41％10％0.0001中位疾病进展时间34月15月

<0.00013年总生存率83％77％0.029GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23PD退出

随机美罗华维持治疗组

(375mg/m2

每2月1次,最多4次)滤泡性淋巴瘤(n=202)初治/复发美罗华(375mg/m2

/周x4)SD

PR

CR观察组评估

(第12周)

SAKK35/98研究

美罗华诱导治疗后美罗华维持治疗初治/复发FL:方案GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423月1.0Probability000.4484236302418126观察中位:11.8月美罗华维持中位:23.2月p=0.0244剂诱导治疗+

4剂维持治疗4剂诱导治疗无事件生存时间延长11月

SAKK35/98研究

美罗华诱导治疗后美罗华维持治疗初治/复发FL:EFSGhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23FL（n=465)均为复发CHOP每21天1次,最大6个疗程美罗华+CHOP

每21天1次，最大6个疗程随机化观察美罗华维持*美罗华*375mg/m2

每3个月1次持续2年或直至复发CR

PR

EORTC20981研究

CHOP±R后美罗华维持治疗复发FL:方案

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353美罗华维持

中位:51.6月观察

中位:14.5月012345p<0.0001

EORTC20981研究

CHOP±R后美罗华维持治疗复发FL:中位PFS无进展生存时间延长36月

Probability1.00.20

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年美罗华维持3年85.1%观察

3年77.1%01234560102030405060708090100Overallsurvivalp=0.011

EORTC20981研究

CHOP±R后美罗华维持治疗复发FL:OS

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353年观察美罗华维持CHOP诱导治疗p<0.0001年 012345p=0.004R-CHOP诱导治疗年中位PFS:42.0月中位PFS11.6月中位PFS:23.1月中位PFS:51.9月 012345

EORTC20981研究

中位PFS:根据诱导治疗分组分析1.00.201.00.20ProbabilityProbability

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353vanOersMHJ,etal.Blood2005;106:107a(Abstract353)EORTC20981研究

CHOP±R后美罗华维持治疗复发FL:不良事件研究患者类型诱导治疗方案维持治疗方案/疗程中位PFS(维持:观察)SAKK35/98初治/复发4xR1xR/2月x4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4疗程61月：15月EORTC20981复发6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8疗程51.6月：14.5月美罗华维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤HochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349

vanOers

al.Blood2005;106:Abs.353GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.

慢性淋巴细胞淋巴瘤/小淋巴细胞淋巴瘤诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/PanB)、CD3、CD5、CD23、cyclinD1、CD10

或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10、CD38细胞遗传学或FISH检测t(11,14)、17p-、t(11q;v）、13q缺失、+12某些情况下有助于诊断的项目分子遗传学检测抗原受体基因重排和/或免疫球蛋白可变区基因突变

流式细胞仪或免疫组化检测CD38和/或Zap70表达BCEL-1CLL/SLLBCEL-1CLL/SLL诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyer’s环，以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全血细胞计数(CBC)，白细胞分类，血小板计数LDH全套代谢指标检查预期用利妥昔单抗的患者进行乙型肝炎相关检测测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查)或超声心动图在某些情况下有助于诊断的检查免疫球蛋白定量网织红细胞计数和Coombs’试验治疗前进行胸/腹/盆腔CTBeta-2-微球蛋白PET或PET/CT扫描尿酸抗血小板抗体单侧骨髓活检讨论生育问题和精子储存CLL或SLL(AnnArborII-IV期）低/低-中危(aaIPI0-1)SLL/局限性(AnnArborI期）诱导治疗BCEL-2CLLRai高危治疗指征：适合临床研究自体免疫性血细胞减少反复感染有症状威胁器官功能血细胞减少大包块疾病持续进展患者意愿组织学转换注意预防肿瘤溶解综合征CLL/SLL局部放疗进展CLLRai中危SLLCLL(17p)缺失无指征有指征见诱导治疗观察见推荐方案见推荐方案BCEL-1FollicularLymphoma(grades1-2)初次治疗CLL(17p)缺失见推荐的联合治疗方案诱导治疗CLL/SLL治疗指征：适合临床研究自体免疫性血细胞减少反复感染有症状威胁器官功能血细胞减少大包块疾病持续进展患者意愿组织学转换年龄<70岁年龄≥70岁CRPR观察或考虑大剂量化疗加ASCT强烈考虑大剂量化疗加ASCT无反应阿来组单抗(如果淋巴结直径<5cm)Alemtuzumab如有反应，考虑大剂量化疗加ASCTBCEL-1FollicularLymphoma(grades1-2)初次治疗CR或PR临床研究或观察疾病进展治疗指征入选临床研究有症状威胁器官功能淋巴瘤继发的血细胞减少大包块持续进展病人意愿组织学转化有指征见推荐治疗方案或考虑高剂量化疗加ASCTCLL/SLL诱导治疗后反应疾病进展无指征观察推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案

老年患者伴17p缺失基因突变的患者:阿来组单抗氮芥(脉冲式或持续给药)±强的松±利妥昔单抗(利妥昔单抗为2B类)环磷酰胺±长春新碱±强的松±利妥昔单抗不能耐受氟达拉滨治疗的患者:CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)±利妥昔单抗嘌呤类似物的治疗(推荐)氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗氟达拉滨±利妥昔单抗喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗二线治疗方案阿来组单抗化疗(如上)±利妥昔单抗或阿来组单抗BCEL-BCLL/SLL氟达拉滨CLL/SLL:预后信息预后良好预后不良DNA序列Vh突变2%突变2％流式细胞仪CD38阴性阳性不良中性良好t(11q;v）11q缺失17p缺失正常＋1213q缺失(为唯一的正常)细胞间期的遗传学(FISH）免疫球蛋白可变区突变和外周血中的替代物CLL/SLL:分期分期描述危险度0淋巴细胞增生，外周血淋巴细胞>15,000/mcL以及骨髓中淋巴细胞>40%低危I0期伴随淋巴结肿大中危II0-I期伴随有巨脾和/或肝脏肿大中危III0-II期伴血红蛋白<11.0g/dL或红细胞压积<33%高危IV0-III期伴血小板<100,000/mcL高危分期描述A血红蛋白>=10g/dL和血小板100,000/mcL和<3个肿大区域B血红蛋白>=10g/dL和血小板100,000/mcL和>=3个肿大区域C血红蛋白<10g/dL和血小板100,000/mcL和任何数量肿大区域Binet分期Rai分期

胃粘膜相关淋巴瘤诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/PanB)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、kappa/lambda、CD21或CD23、cyclinD1、ki67、bcl-6

或流式细胞学分析的细胞表面标志：CD19、CD20、CD5、CD23、CD10HP染色某些情况下有助于诊断的项目分子遗传学检测抗原受体基因重排；RTPCRt(11;18)

流式细胞仪或FISH检测t(11;18),[t(1;14),t(14;18)],t(3;14)(p14.1;q32)BCEL-1GastricMALTLymphomaBCEL-1GastricMALTLymphoma诊断必查项目体格检查：注意非胃区（眼睛，皮肤)体力状态全血细胞计数(CBC)，白细胞分类，血小板计数全套代谢指标检查LDH非侵袭性的HP检查(粪便抗原检测，尿素氮呼气试验，血清抗体检测）预期用利妥昔单抗的患者进行乙型肝炎相关检测治疗前进行胸/腹/盆腔CT，供日后对照测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查)或超声心动图在某些情况下有助于诊断的检查超声内窥镜骨髓活检±抽吸解刨学多点活检部位内窥镜检查讨论生育问题和精子储存BCEL-1FollicularLymphoma(grades1-2)初次治疗GastricMALTLymphomaIE或II期HP(-)放疗(30-33Gy)(推荐)或利妥昔单抗(如放疗禁忌)IE期,HP(+)III或IV期(晚期少见)内窥镜重新分期以下指征需治疗适合临床试验上消化道出血有症状危及脏器功能大包块逐步进展患者意愿无以上情况有以上情况诱导化疗(单药或联合)或特别情况局部放疗观察近期接受抗生素抗HP治疗

内窥镜检查评估抗HP治疗结果

内窥镜重新分期如果疾病复发，参见FL治疗分期初次治疗3个月内窥镜/活检重新分期(检查HP和淋巴瘤)如3个月内出现症状可提前进行分期再观察3个月或局部放疗HP(-)淋巴瘤(-)有症状观察无症状HP(-)淋巴瘤(+)HP(+)淋巴瘤(-)HP(+)淋巴瘤(+)放疗疾病稳定疾病进展二线抗生素治疗放疗见6个月重新分期和内镜随访3个月重新分期(检查HP和淋巴瘤)和内镜随访GastricMALTLymphoma6个月重新分期和内镜活检HP(-)淋巴瘤(-)观察HP(-)淋巴瘤(+)HP(+)淋巴瘤(+)既往未放疗行局部放疗或既往放疗，见FL的诱导治疗HP(+)淋巴瘤(-)考虑其他抗生素治疗见FL的进一步治疗第一年每3个月随访一次，后每3-6月随访一次完全缓解放疗后复发抗生素治疗后复发全身复发局部复发放疗无反应既往经过放疗既往经过抗生素治疗局部放疗既往未放疗行局部放疗或既往放疗，见FL的诱导治疗3月后重复内窥镜检查GastricMALTLymphoma6个月重新分期(检查HP和淋巴瘤)和内镜随访套细胞淋巴瘤诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/PanB)、CD3、CD5、cyclinD1、CD10、CD21、CD23、bcl-2、bcl-6、Ki-67

或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10和FISH检测t(11;14）某些情况下有助于诊断的项目分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-1

细胞遗传学或FISH检测t(11;14),t(14;18)BCEL-1MantleCellLymphoma诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyer’s环，以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全血细胞计数(CBC)，白细胞分类，血小板计数全套代谢指标检查LDH一侧或两侧骨髓活检±骨髓涂片胸部/腹部/盆腔CT用于治疗前后对照内窥镜/结肠镜乙型肝炎相关检测测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查)或超声心动图在某些情况下有助于诊断的检查颈部CT尿酸讨论生育问题和精子储存腰椎穿刺头颅CT或MRIβ-2微球蛋白

PET扫描或PET/CT扫描MantleCellLymphomaBCEL-1FollicularLymphoma(grades1-2)初次治疗MantleCellLymphomaI或II期(局部病变表现，少见)III或IV期临床研究或参见推荐方案±放疗或高度选择性病例选择观察参见推荐方案±放疗，包括诱导治疗后干细胞移植巩固治疗或放疗(30-36Gy)

临床研究或二线治疗X线治疗参见推荐方案分期初次治疗复发完全缓解部分缓解疾病进展复发推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案

选择性老年患者，不能耐受高强度治疗:CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)±利妥昔单抗R-高剂量CVAD（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与利妥昔单抗+高剂量甲氨喋呤+阿糖胞苷交替)利妥昔单抗+EPOCH(依托泊甙、强的松、长春新碱、环磷酰胺、红霉素)>65岁老年患者：改良高CVAD方案+利妥昔单抗维持治疗一线巩固治疗高剂量化疗+ASCTMantleCellLymphoma推荐的治疗方案（按英文字母顺序）二线治疗方案

硼替佐米克拉曲滨FCMR(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗)±利妥昔单抗维持治疗FMR(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗)FC(氟达拉滨、环磷酰胺)±利妥昔单抗PCR(喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗)沙利度胺+利妥昔单抗参见DLBCL二线治疗二线巩固治疗高剂量化疗+ASCT（非清髓移植或清髓移植)MantleCellLymphoma外周T细胞淋巴瘤诊断必查项目

至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块的所有切片进行血液病理学检查。如果样本组织不能确诊，需重新活检。仅凭肿块细针穿刺(FNA)不足以做出外周T细胞淋巴瘤的初始诊断。确诊的免疫表型指标石蜡切片：CD20(L26/PanB)、CD3、CD10、bcl-6、bcl-2、MIBI(Ki-67)、CD5、CD30、CD2、CD4、CD6、CD7、CD56、CD21、CD23、EBER、ALK-1或流式细胞学分析的细胞表面标志κ/λ、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2分子遗传学分析检测抗原受体基因重排及其变异及t2;5变异在某些情况下有助于诊断的检查进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型细胞遗传学或FISHTCEL-1T细胞淋巴瘤WHO分类白血病为主型/播散型 前T细胞白血病 T细胞大颗粒淋巴细胞白血病 NK/T细胞白血病/淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤淋巴结为主型 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变大细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤(未特异型)

结外为主型 蕈样霉菌病 Sezary综合征 原发皮肤CD30+疾病 间变大细胞淋巴瘤 淋巴瘤样丘疹病 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 NK/T细胞淋巴瘤－鼻型 肠病型肠内淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤

前体T/NK细胞肿瘤前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤母细胞性NK细胞淋巴瘤外周T/NK细胞肿瘤检查必查项目

体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyer’s环、肝脏和脾脏的大小、皮疹及鼻咽部的情况体力状态B症状全血细胞计数(CBC)，白细胞分类，血小板计数骨髓活检LDH全套代谢指标检查尿酸胸/腹/盆腔CT计算国际预后指数(IPI)确定射血分数：MUGA扫描或超声心动图在某些情况下有用的检查PET扫描颈部CT皮肤活检肝脏活检内镜检查讨论生育问题HIVAILT类固醇单药治疗1mg/kgPTCLNOSALCL7~10天无效，见TCEL-2见诱导治疗TCEL-2TCEL-1时间比例检查失败总数中位数1310235.3320323.0.01.00123456789101112生存FFSOASPTCLATLLAITLALCLALK-EATCLNK/T-鼻型Vose,Weisenburger,etal,InternationalT-cellClassificationProject一致的不良预后结果

（主要为以CHOP为基础的治疗）ALCL：间变性大细胞淋巴瘤AITL：血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤；PTCL：外周T细胞淋巴瘤；ATLL:成人T细胞白血病/淋巴瘤；EATCL：肠病型T细胞淋巴瘤时间比例

检查失败总数中位数1310235.3320323.0.01.00123456789101112生存FFSOASVose,Weisenburger,etal,InternationalT-cellClassificationProject原发于皮肤的间变大细胞淋巴瘤：

总生存和无失败生存

检查失败

总数中位数45327710.4562177.0.01.001234567891011121314

生存FFSOAS时间比例Vose,Weisenburger,etal,InternationalT-cellClassificationProject间变大细胞淋巴瘤，ALK+：

总生存和无失败生存III、IV期＋年龄校正的IPI临床试验(首选)或高强度化疗6~8周在治疗结束时，复查既往所有阳性结果。如PET阳性，考虑再次活检观察或考虑大剂量化疗＋干细胞移植分期诱导治疗TCEL-2完全缓解部分缓解未缓解或疾病进展ALCLALK-1阳性观察

ALCLALK-1

阴性

PTCLNOSAILT复发，见进一步治疗(TCEL-4)T细胞淋巴瘤自体干细胞移植研究类型诊断状态F/UOS(月)EFS(月)Blystad等自体ALCL=14PTCL=20CR/敏感365848Rodriguez,MDACC自体ALCL=7PTCL=20CR/敏感433932Jantunen等芬兰自体ALCL=14PTCL=14CR/PR1=18245446Kewalramani等，MSKCC自体PTCL=1814例复发7例难治363322GELl-TAMO自体PTCL=3531PR,4NR345143Corradini等自体PTCL=2017upfront,3例复发414038Corradini等异基因PTCL=1313例第1次可第2次复发317667FrancineFoss医生提供自体干细胞移植

一线治疗PTCL的局限性54例可评估的患者，中位年龄50岁81%为III/IV期方案CHOPx4-6、DexaBEAM或ESHAP→PBSC采集→CyTBI(环磷酰胺－全身照射)结果39%由于疾病进展未能行移植67%在10个月时完全缓解27%移植后疾病进展Reimeretal,Germany,Lugano2005,abstract904CHOP：环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松；DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑；ESHAP：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂超越CHOP找出该方案何时完全不起作用初治T细胞淋巴瘤前瞻性试验2006年7月芝加哥会议异基因/自体移植的作用其他化疗环磷酰胺－喷司他丁－关闭吉西他滨PEGSGDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）大剂量CVAD标准+生物治疗地尼白介素-白喉毒素-CHOP－正在进行中阿仑单抗-CHOP-4阿仑单抗-ESHAP/DHAP-2阿仑单抗-氟达拉滨贝伐单抗-CHOP硼替佐米硼替佐米-CHOP硼替佐米-ACVBPCVAD:环磷酰胺,长春新碱,多柔比星,地塞米松；ESHAP:依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂;DHAP：地塞米松，顺铂，阿糖胞苷；CHOP:环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松；ACVBP：多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，博来霉素，强的松。T细胞淋巴瘤新药核苷类似物喷司他丁吉西他滨奈拉滨氯法他滨Fodosine类视黄醇组蛋白脱乙酰基酶抑制剂SAHA、Depsipeptide蛋白酶体抑制剂硼替佐米其余药物Pralatrexate环孢菌素A疫苗许多膜相关靶点IL2受体-地尼白介素-白喉毒素CD4CD2CD30（3个不同的分子）CD52-阿仑单抗趋化因子受体其它…