非小细胞肺癌多学科治疗的趋势生物靶向治疗联合化疗课件

概述两个学科联合：抗肿瘤治疗+靶向治疗基于肿瘤化疗发展处于平台阶段（瓶颈）MST7.4月-10.3月；1年生存率26%-43%；RR15%-36%（SWOG9509,ECOG1594,LCP[,TAX,JMDB）仅近50%的患者可以接受二线治疗（PS，心理，器官状况）肿瘤生物基因学的高度发展，靶向药物的问世，以有效、低毒、优势人群闻名

使人萌发了化疗联合靶向治疗的意念单克隆抗体联合化疗小分子靶向药物联合化疗PC(444)卡铂:AUC=6;泰素:200mg/m2

（每3周）×6周期

PCB(434)PC×6周期+Bevacizumab:15mg/kg（每3周）－疾病进展（PD）贝伐单抗（Bevacizumab）在非鳞NSCLC患者的Ⅲ期临床研究：ECOG4599（N=850）入选标准:

无咯血史非鳞癌患者无中枢神经系统转移不同的变量放疗V未放疗ⅢB、Ⅳvs复发体重下降<5%vs>5%可测量病灶vs不可测量病灶AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.

ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NSCLC(非鳞型)PCB组MST:12.3月;PC组MST:10.3月治疗后的生存情况95%CI,0.67to0.93;p=0.003

PC(N=392)PCB(N=381)1年生存率44%51%2年生存率15%23%缓解率15%35%**p<0.0001ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NSCLC(非鳞型)AlanSandler,etalNEnglJMed2006;355:2542-50.治疗前血VEGF水平与生存期不相关(P=0.15)ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NSCLC(非鳞型)PCB组PFS:6.2月;PC组PFS:4.5月治疗后的PFS95%CI,0.57to0.77;p<0.001AVAiL:Bevacizumab联合GP方案在非鳞NSCLC的III期临床研究；N=1044入选标准：非鳞癌PS0-1无脑转移RandomizationGemcitabine/CisplatinPlacebo7.5/15mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin7.5mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin15mg/kgJCOMar102009:1227-1234PFS明显延长Month随访时间不够，未能进行生存分析JCOMar102009:1227-1234恩度Ⅲ期临床试验设计NSCLC初治或复治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全国24

个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治=2：1试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长了5个月（14.9月VS9.9月,延长5.0月，P<0.0001），1年生存率提高31.29%(P<0.0001)。两组意向性治疗患者的PFS意向性治疗人群治疗2周期后,试验组和对照组患者的肿瘤进展率曲线开始发生分离,试验组肿瘤进展率明显低于对照组Flex–西妥西单抗联合顺铂/长春瑞滨(CV)与单用CV一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机,多中心的III期临床研究NSCLC湿性Ⅲb/Ⅳ表达EGFR化疗+C-225化疗C-225直到PD或不能耐受毒性化疗C-225顺铂80mg/m2D1初始剂量400mg/m2D1NVB25(30)mg/m2D1,8然后250mg/m2weeklyEvery3weeks,upto6cyclesASCO2008MonthsOverallsurvival(%)MedianOS1-yearsurvivalCT+cetuximab

(n=557)11.3mo47%CT

(n=568)10.1mo42%HR=0.87(95%CI;0.76–1.0)p=0.04PirkerR,etal.Lancet2009;373:1525–31FLEX:总体生存期CT,chemotherapy;HR,hazardratio;OS,overallsurvivalFLEX

有效率,无进展生存,治疗失败时间

化疗+西妥昔单抗

化疗P值有效率无进展生存治疗失败时间36%4.8M4.2M29%4.8MHR0.943[0.825-1.077]3.7MHR0.860[0.761-0.971]0.012ns

0.01510.3

months(n=540) CTMonthsOverallsurvival(%)15.0months

8.8

monthsCI,confidenceinterval;CT,chemotherapy;HR,hazardratio;OS,overallsurvivalGatzemeieretal.JTO2008;3(Suppl.4):S265(Abstract8)HR=0.631(95%CI:0.515–0.774)

p<0.001Anygrade:CT+cetuximab

(n=290)Grade0:CT+cetuximab

(n=228)第一周期皮疹与生存第一周期皮疹与生存OS,overallsurvivalGatzemeieretal.JTO2008;3(Suppl.4):S265(Abstract8)患者数中位生存期Grade1-329015.0Grade2-312014.7Therewasnograde4肿瘤生物基因学的高度发展，靶向药物的问世，以有效、低毒、优势人群闻名38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58Gemcitabine/Cisplatin影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：3化疗+西妥昔单抗PFSat24wks(%)未出现无法预料的毒性反应Placebo(n=451)AVAiL:Bevacizumab联合GP方案在非鳞NSCLC的III期临床研究；达到了主要终点和联合主要终点，降低了29%疾病进展风险（P<0.随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验Time(months)Bev+PlaceboAvastin+

安慰剂6周期吉西他滨(d1,8)+顺铂(d1)/卡铂(d1)+安慰剂疾病控制持续12周以上的患者明显增加（40.Log-rankp<0.仅近50%的患者可以接受二线治疗（PS，心理，器官状况）,Abstract#8001Time(weeks)FLEX研究预测因子FLEX研究表明，不管何种病理类型，cetuximab联合一线化疗均可带来生存获益目前的资料表明未见预测生物标记物（不管KRAS突变或者EGFRFISH拷贝数)临床标记第一治疗周期出现的皮疹是预测生存期延长(中位生存期为15个月)的临床标记物，但疗效与皮疹严重程度无关First-lineAsianSequentialTarcevaplusChemotherapyTrial(FAST-ACT)

研究设计安慰剂Tarceva150mg/day初治的IIIb/IVNSCLC(n=150)R11PD6周期吉西他滨(d1,8)+顺铂(d1)/卡铂(d1)+

安慰剂6周期吉西他滨(d1,8)+顺铂(d1)/卡铂(d1)+Tarceva(d15–28)PD根据研究中心、分期、组织学分型和吸烟史分组治疗维持治疗筛选研究结束吉西他滨1250mg/m2(d1,8);顺铂75mg/m2

或者

卡铂AUC

5(d1);Tarceva150mg/day(d15–28)MO1863316周无进展率两组16周无进展率差异明显优势比1.77(95%CI0.88–3.57);p=0.109965.8%53.8%80.3%76.9%3.3%11.94%无进展率(%)0102030405060708090100厄罗替尼

8周安慰剂8周厄罗替尼

16周安慰剂16周客观缓解率*36.8%24.4%*所有部分缓解率厄罗替尼组疾病缓解率更高优势比1.85(95%CI0.91–3.76)缓解率(%)01020304050厄罗替尼安慰剂Progression-freesurvivalLog-ranktestp=0.01751.00.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Time(weeks) 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 5823.731.3GC-EGC-PHR=0.5795%CI:0.38–0.84LiaoMLetal,Presentedat2008ChigagoIASLCmeetingFASTACT:研究结果一线化疗联合厄罗替尼序贯给药可明显延长PFS(31.3vs23.7周;p=0.0175)序贯给药可以提高疾病控制率(36.8%vs24.4%;p=0.089)序贯给药组的8周和16的无进展率有所提高，但无统计学差异未出现无法预料的毒性反应准备进行随机III期临床试验SATURN:

不可手术的NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III期临床研究TITAN或退出研究(n≈850)未接受化疗的IIIb/IVNSCLC患者n=1,940Non-PD根据EGFRIHC状态分组4周期含铂两药联合的标准一线治疗方案PD安慰剂PD肿瘤组织样本(必需条件)厄罗替尼150mg/dayPD11研究状态:入组病例中StudyBO18192PI:DrFCappuzzo(Italy)主要终点PFS*:所有患者

PFSprobability1.00.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5340PFSat24wks(%)3117*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)联合主要终点PFS*:IHC+患者1.00.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.69(0.58–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=307)Placebo(n=311)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5440PFSat24wks(%)3218*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)PFSprobabilityOS:所有患者 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time(months)OSprobability1.00.20Erlotinib(n=438)Placebo(n=451)11.012.0HR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.0088F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：3Gemcitabine/Cisplatin因AE而调整剂量或中断治疗(%)FLEX研究表明，不管何种病理类型，cetuximab联合一线化疗均可带来生存获益Time(weeks)LiaoMLetal,Presentedat2008ChigagoIASLCmeeting（每3周）×6周期化疗+西妥昔单抗0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96First-lineAsianSequentialTarcevaplusChemotherapyTrial(FAST-ACT)

研究设计StudyBO18192中位PFS,月(95%CI)因AE而调整剂量或中断治疗(%)初治的IIIb/IVNSCLC(n=150)29%(P<0.未出现无法预料的毒性反应2月;PC组PFS:4.Overallsurvival(%)影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：3Gemcitabine/CisplatinEGFR

野生型患者的OS

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.20Time(months)OSprobabilityErlotinib(wild-type)n=199Placebo(wild-type)n=189HR=0.77(0.61–0.97)Log-rankp=0.024310.211.3F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)Erlotinib

(n=443)Placebo

(n=445)因AE而退出

(%)52因AE而调整剂量或中断治疗

(%)163在

>10%患者中发生的Aes

皮疹

(%)

Grade3/4(%)

腹泻

(%)

Grade3/4(%)

60

9

20

2

9

0

4

0ASCO2009–Cappuzzoetal.,Abstract#8001研究结果安全性SATURN：结论特罗凯维持治疗比较安慰剂组：所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态达到了主要终点和联合主要终点，降低了29%疾病进展风险（P<0.0001)提高肿瘤缓解率和疾病控制率(12%vs.5%；60.6%vs50.8%)所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态疾病控制持续12周以上的患者明显增加（40.8%vs27.4%）无预期以外的毒副反应F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)ATLAS:一线新的标准治疗后关于Tarceva+Avastin联合维持治疗的III期临床试验Avastin+

安慰剂未接受化疗的IIIb/IV非鳞型NSCLC患者TarcevaNon-PDAvastin15mg/kg每3周;Tarceva150mg/天*卡铂/紫杉醇，卡铂/吉西他滨，卡铂/泰素帝退出研究Avastin+

TarcevaPD退出研究(n≈800)PD1:1Avastin+化疗*PD或

毒性反应难以耐受主要终点=PFS研究状态:进行中(预计入组病例n=1,150)373142582715630370178814320631No.ofpatientsatrisk:Bev+PlaceboBev+Erlotinib无进展生存0369121518210.00.81.0ProportionWithoutEventHR=0.722(0.592-0.881)Log-rankP=0.0012Progression-FreeSurvival(months)Bev+Placebo(n=373)Bev+Erlotinib(n=370)V.A.Miller.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstrLBA8002)无进展生存贝伐单抗

+安慰剂(n=370)贝伐单抗+特罗凯(n=373)中位PFS,月(95%CI)3.75

(2.83,4.04)4.76(4.14,5.52)无进展生存率,%(95%CI)

3月53.4

(47.5,58.9)67.7

(61.9,72.7)6月28.4

(23.0,34.1)40.3(34.2,46.3)

V.A.Miller.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstrLBA8002)ATLAS研究结论特罗凯联合贝伐单抗维持治疗相比贝伐单抗提高了无进展生存PFS(HR0.722,p=0.0012)各亚组均能获益（包括性别，组织学类型，年龄和吸烟状态OS数据预计将在2009年下半年公布没有发现预期外的安全性事件化疗联合靶向治疗小结研究例数对象药物方案OSP值PFSP值ECOG1594850ⅢB或Ⅳ期；一线；非鳞患泰素/卡铂+/-贝伐单抗12.3月：10.3月0.00312.3月：10.3月<0.001Avail1043ⅢB或Ⅳ期；一线；非鳞患者健择/顺铂+/-贝伐单抗7.5mg/KG;15mg/KGNS6.8月：6.6月:6.2月0.0030.0456恩度研究486（1：2）ⅢB或Ⅳ期NSCLC；一线NP+恩度/安慰剂14.87月：9.9月；1年生存率62.78%：31.46%0.0000MTTP6.3月：3.6月0.0000FLEX1125Ⅳ期（IHC一个阳性）NP+/C22511.3月：10.1月；1年生存率47%：42%0.044<0.001均4.8月NSFastAct(II期)154ⅢB或Ⅳ期NSCLC健择/顺铂序贯特罗凯/安慰剂NS23.7月：31.3月0.002SAUTURN850ⅢB或Ⅳ期NSCLC，含铂化疗4周期未PD特罗凯或安慰剂11月：12月0.00881年53%：40%2年31%：11%<0.001HR=0.71Atlas800IIIb/IV非鳞型NSCLC患者，Avastin+化疗后未PDAvastin+特罗凯或安慰剂尚未报道3月53.4%：67.7%；6月28.4%：40.3%0.001HR=0.722影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：1肿瘤血管正常化的认识肿瘤微环境差（缺氧，酸中毒），通过下调VEGF得以改善，提高了化疗对肿瘤的敏感性。不同药物肿瘤血管正常化窗时间开放与维持长短时间不一致，如荷人胶质细胞瘤鼠使用VEGFR受体-2抗体处理其血管正常化窗时间持续6天，AZD2171在复发胶质瘤Ⅱ期试验中发现血管正常化始于用药的第一天，可持续28天管正常化影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：2细胞动力学影响EGFREGFR-TKI的作用周期为G1期，和化疗同时使用影响化疗对M期的作用对KRASEGFR阴性的A549细胞，先用泰索帝后用特罗凯可以明显加强泰索帝凋亡作用，反之则较少凋亡，提示用药顺序和疗效有关恩度Ⅲ期临床试验设计两组患者生存Kaplan-Meier曲线JCOMar102009:1227-1234（每3周）×6周期3月;PC组MST:10.随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验5mg/m2+NS250mlIVgtt因AE而调整剂量或中断治疗(%)Overallsurvival(%)因AE而调整剂量或中断治疗(%)检测到ADCC时C225浓度为0.13):5057s–62sGemcitabine/CisplatinIIIb/IV非鳞型NSCLC患者，Avastin+化疗后未PD肿瘤组织样本(必需条件)Ⅳ期（IHC一个阳性）ATLAS:一线新的标准治疗后关于Tarceva+Avastin联合维持治疗的III期临床试验etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)Placebo(n=447)StudyBO18192泰素帝可抑制M期细胞，并诱导其凋亡，Tarceva可加强这种促进细胞凋亡的效应细胞凋亡Tarceva可抑制G1期细胞,阻断泰素帝在M期的活性Tarceva泰素帝泰素帝TarcevaG1MSG2细胞周期细胞凋亡G1MSG2细胞周期细胞凋亡GandaraD,etal.ClinCancerRes2005;11(Suppl.13):5057s–62s重要因素：厄罗替尼和化疗的序贯治疗影响化疗联合靶向治疗的可能因素分析：3生物标记物：肿瘤细胞内EGFR突变阳性或ERCC1,RRM1阳性，分别对EGFRTKI与铂类、健择耐药TRIBUTE研究中化疗+特罗凯或安慰剂研究显示KRAS突变率分别为19.32%和1.5%，阳性者TTP与生存期分别以单化疗组为好，这值得进一步研究TRIBUTE研究中K-ras突变情况与生存K-ras突变缓解率TTP生存期联合治疗

单化疗联合治疗

单化疗联合治疗

单化疗阳性8%23%3.4月6月4.4月12.5月阴性5.3月5.4月12.1月11.3月EGFRTKI&mAbEGFRmAb抗肿瘤作用西妥昔单抗结合促使EGFR的内化与降解-----信号终止FLEX研究中两组PFS无明显差异，但是OS有区别，四篇META分析也见同研发结果，使人考虑到除靶向治疗以外的作用，根据以下几点提出是否为ADCC作用使得OS获益，有待进一步深入研究西妥昔单抗与曲妥珠单抗（赫赛汀）和利妥昔单抗（美罗华）相似，均具有人IgG1骨架，有诱导免疫和抗肿瘤作用有介导抗黑色素瘤的ADCC活性的报告实验证明西妥昔单抗介导的抗A549细胞的ADCC活性在低浓度达0.000025ng/ml时已能检出，在0.25ng/ml时足以启动最大ADCC活性在低EGFR表达中也可能发生ADCC毒性，化疗后影响ADCC不大西妥昔单抗介导ADCC对A549作用西妥昔单抗介导的ADCC和NK活性

健康人血PBMCs(E/T)PBMCsE/T=20:1

E/T:效应细胞/靶细胞C225检测到ADCC时C225浓度为0.000025ug/mlADCC饱和时C225浓度为0.25ug/mlThankyouThankyou

ECOG4599:Bevacizumab用于晚期NSCLC(非鳞型)PCB组MST:12.3月;PC组MST:10.3月治疗后的生存情况95%CI,0.67to0.93;p=0.003etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)Placebo(n=451)Time(weeks)Gemcitabine/Cisplatin泰素:200mg/m2Gemcitabine/CisplatinStudyBO18192*卡铂/紫杉醇，卡铂/吉西他滨，卡铂/泰素帝达到了主要终点和联合主要终点，降低了29%疾病进展风险（P<0.未出现无法预料的毒性反应Overallsurvival(%)JCOMar102009:1227-1234意向性治疗人群治疗2周期后,试验组和对照组患者的肿瘤进展率曲线开始发生分离,试验组肿瘤进展率明显低于对照组631(95%CI:0.PirkerR,etal.PCB组MST:12.贝伐单抗+安慰剂(n=370)3月;PC组MST:10.Time(months)Overallsurvival(%)AVAiL:Bevacizumab联合GP方案在非鳞NSCLC的III期临床研究；N=1044入选标准：非鳞癌PS0-1无脑转移RandomizationGemcitabine/CisplatinPlacebo7.5/15mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin7.5mg/kgGemcitabine/CisplatinAvastin15mg/kgJCOMar102009:1227-123410.3

months(n=540) CTMonthsOverallsurvival(%)15.0months

8.8

monthsCI,confidenceinterval;CT,chemotherapy;HR,hazardratio;OS,overallsurvivalGatzemeieretal.JTO2008;3(Suppl.4):S265(Abstract8)HR=0.631(95%CI:0.515–0.774)

p<0.001Anygrade:CT+cetuximab

(n=290)Grade0:CT+cetuximab

(n=228)第一周期皮疹与生存客观缓解率*36.8%24.4%*所有部分缓解率厄罗替尼组疾病缓解率更高优势比1.85(95%CI0.91–3.76)缓解率(%)01020304050厄罗替尼安慰剂Progression-freesurvivalLog-ranktestp=0.01751.00.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Time(weeks) 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 5823.731.3GC-EGC-PHR=0.5795%CI:0.38–0.84LiaoMLetal,Presentedat2008ChigagoIASLCmeetingSATURN:

不可手术的NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III期临床研究TITAN或退出研究(n≈850)未接受化疗的IIIb/IVNSCLC患者n=1,940Non-PD根据EGFRIHC状态分组4周期含铂两药联合的标准一线治疗方案PD安慰剂PD肿瘤组织样本(必需条件)厄罗替尼150mg/dayPD11研究状态:入组病例中StudyBO18192PI