造血干细胞移植的适应症与疗效

内容提要造血干细胞移植适应症造血干细胞移植现状造血干细胞供者选择造血干细胞移植过程造血干细胞移植疗效小结当前第1页\共有86页\编于星期四\13点造血干细胞移植定义经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受体体内的肿瘤细胞和异常克隆细胞，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使受体重建正常造血和免疫功能，从而达到治疗目的的一种治疗手段。免疫重建及移植物抗肿瘤作用。造血重建。当前第2页\共有86页\编于星期四\13点造血干细胞移植分类供体同基因异基因自体干细胞来源骨髓移植外周血干细胞移植脐血移植预处理强度清髓干细胞移植非清髓干细胞移植受供体间HLA相关性HLA全相合HLA不全相合HLA不合当前第3页\共有86页\编于星期四\13点自体造血干细胞移植示意图当前第4页\共有86页\编于星期四\13点异基因造血干细胞移植示意图当前第5页\共有86页\编于星期四\13点HematopoieticCellSourcesTailoredtothePatient

当前第6页\共有86页\编于星期四\13点当前第7页\共有86页\编于星期四\13点造血干细胞移植（受者）的年龄构成当前第8页\共有86页\编于星期四\13点异基因及自体骨髓移植的优点及存在问题自体移植 异基因移植干细胞来源患者本人 正常供者优点不受供者限制

年龄的限制较宽

移植并发症少

不发生GVHD

移植后生活质量好

我国易开展复发率低长期无白血病生存率高治愈某些疾患的唯一方法适应症广泛不需要冷冻和净化技术缺点容易复发骨髓需要冷冻保存缺乏GVL作用骨髓需要净化处理

供者来源有限易发生GVHD,移植并发症多患者(受者)年龄<55岁需要长期使用免疫抑制剂长期存活着生活质量差当前第9页\共有86页\编于星期四\13点自体BMT时必须注意以下几个方面

①肿瘤必须未累及骨髓,移植前骨盆未受过射线照射。

②年龄不宜过大。

③肿瘤必须对放、化疗敏感。

④自体骨髓移植有利于保护骨髓,免受放、化疗影响。

⑤不能防止放、化疗对心、肝、肾等脏器的毒性损害。

当前第10页\共有86页\编于星期四\13点自体BMT时必须注意以下几个方面

⑥自体骨髓成功的关键是：保存造血干细胞的活力和基本功能。骨髓采集后如置于常温下,骨髓在培养液或保存液内最长不能超过72小时。因此大剂量放、化疗须在短时间内完成,或者有时难以忍受。在-196℃长期保存。⑦对缓解期肿瘤(尤其是血液系统的白血病和多发性骨髓瘤)进行BMT,采集的骨髓最好能行体外净化,去除残存的肿瘤细胞,否则移植后复发率极高。

⑧移植后不出现GVHD,就不会出现抗肿瘤效应,故复发率极高。

当前第11页\共有86页\编于星期四\13点造血干细胞移植患者选择年龄：异体移植一般50岁以下；自体移植小于60岁，非清髓性可放宽至65～70岁。对化疗敏感。心肝肺肾等主要器官功能正常。注：乙肝非移植禁忌症，但移植前应抗病毒治疗(如贺普汀)。糖尿病患者移植需慎重。当前第12页\共有86页\编于星期四\13点当前第13页\共有86页\编于星期四\13点异基因造血干细胞移植供者选择HLA相匹配（HLAA、B、DR）无传染性疾病年龄无限制，通常<60岁无精神病无严重器质性疾病，左心室射血指数＞5.0、用力肺活量(forcedvitalcapatity)≥60%、一氧化碳弥散能力(DLCO)≥50%。

(5)血肌酐＜110μmol/L(2mg/dl)和总胆红素＜18μmol/L(＜2mg/dl）。当前第14页\共有86页\编于星期四\13点异基因造血干细胞移植供者选择首选HLA配型相合的同胞兄弟姐妹为供者,如有两个以上供者应选择与患者ABO血型或性别相同者。也可选择单倍型相同的家庭成员作为供者选用HLA表型相同或相似的无关人员作供者,由于HLA的高度多态性,使其概率甚小（1/50000）。

当前第15页\共有86页\编于星期四\13点Allo-SCTHLA配型受者 供者ABCDRDPDQ

ABCDRDPDQABCDRDPDQ

A

B

CDRDPDQLocus Recommendation

HLA-A

Yes,allelelevel

HLA-B

Yes,allelelevel

HLA-C

Yes,allelelevel

HLA-DRB1

Yes,allelelevelHLA-DQA1andB1 当前第16页\共有86页\编于星期四\13点造血干细胞移植适应症恶性肿瘤和克隆性疾病再生障碍性贫血急性白血病重症联合免疫缺陷病慢性髓细胞白血病遗传性疾病多发性骨髓瘤急性放射病恶性淋巴瘤自身免疫性疾病骨髓增生异常综合症器官移植真性红细胞增多症基因治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿乳腺癌神经母细胞瘤当前第17页\共有86页\编于星期四\13点自体造血干细胞移植适应证AL:AMLCR1；≥CR2CML:自体移植疗效不佳，CP期经治疗Ph及融合基因转阴者可试行。MM淋巴瘤CLLMDS对放化疗敏感的实体肿瘤当前第18页\共有86页\编于星期四\13点异基因造血干细胞移植适应证AL:AML:CR1含预后差因素者；≥CR2(APL除外）

ALL:CR1含预后差因素者；≥CR2(儿童标危组除外)CML:异基因移植是治愈的唯一方法SAAMDS伴高危因素原发性骨髓纤维化:主张异基因移植，但疗效不佳淋巴瘤，多发性骨髓瘤：自体较多恶性组织细胞病地中海贫血PNH极重症以上的急性放射病先天性免疫缺陷症

当前第19页\共有86页\编于星期四\13点当前第20页\共有86页\编于星期四\13点当前第21页\共有86页\编于星期四\13点HSCT的基本流程

供者准备详细询问供髓者的病史和全面体检，对血、骨髓及心、肝、肾、免疫功能等进行检查。骨髓检查包括常规分类、粒-单集落形成测定(GM-CFU)、染色体分析,此外还应检查血清巨细胞病毒等病毒抗体滴度和华康氏反应。如为同性供者应查红细胞同工酶和血型(包括亚型),以此作为移植后骨髓是否植入的依据。

另外，供髓前4周开始采用自体血保存法储备自体血600～800毫升。

当前第22页\共有86页\编于星期四\13点HSCT的基本流程BMT须自体输血，移植时须全麻，并提供20ml/kg左右的骨髓液（髂骨，前、后）PBHSCT:外周血干细胞采集前须进行4-5天的动员，移植时采集至少2-6×108/kg个单个核细胞或至少2-6×106/kg个CD34阳性的细胞（造血干细胞）。当前第23页\共有86页\编于星期四\13点HSCT的基本流程受者入无菌室前的准备：各专科检查：口腔科、耳鼻喉科、皮肤科、精神科等，以评估身体状况，在最佳状时进行移植。如以后生育：国外较多，精子或卵子的储存。中心静脉导管的植入（亦可在入室后）。在接受大剂量化疗后常有毛发脱落，因此，入室前必须干净剃发(眉毛、睫毛除外)。当前第24页\共有86页\编于星期四\13点HSCT的基本流程受者入室前胃肠预备：入室前口服各种抗生素及抗真菌药物清除胃肠道细菌及真菌，并一周前开始无菌饮食。入室后与供者“同步化”,即接受各种不同的预处理方案后，于预计的时间输注采集的干细胞液。当前第25页\共有86页\编于星期四\13点HSCT的基本流程预处理的目的1.免疫摧毁2.彻底清除瘤细胞3.腾空骨髓常用预处理方案举例:1.TBI(8-12Gy;分3天/1天照射)+CY(60mg/kg,2天)2.BuCy方案：Bu4mg/kg/日×4天，60mg/kg/日×2天当前第26页\共有86页\编于星期四\13点移植成功与失败的判断

移植成功1.患者的HLA表型全部为供者表型。2.外周血像恢复。3.骨髓增生活跃，各系增生正常。4.免疫功能正常，免疫细胞（T、B）比例正常。移植失败1.诊断：干细胞输注28d以后（常2月左右）ANC＜0.5×109/LorWBC＜1×109/L.2.挽救措施：二次移植；细胞因子当前第27页\共有86页\编于星期四\13点急性髓细胞白血病的遗传学预后分组当前第28页\共有86页\编于星期四\13点不同预后组AML疗效评价CR率低危80~90%高危40~60%5年DFS低危50~70%高危10~20%诱导期死亡率10~20%，随年龄增长而增长CR患者复发率50~80%初治难治率10~20%难治复发者OS率<10%当前第29页\共有86页\编于星期四\13点不同细胞遗传学改变AML的缓解后治疗选择(NCCN）预后良好

a.接受4个疗程的HDAraC(3g/m2/12h,d1,3,5)治疗;b.予HDAraC巩固1疗程后,施行Auto-BMT。预后中等

a.进入临床试验;b.采用HLA相合同胞供体的Allo-BMT或Auto-BMT;c.接受4个疗程的HDAraC(3g/m2/12h,d1,3,5)治疗。预后不良

a.进入临床试验;b.采用HLA相合同胞供体/无关供体的Allo-BMT。

当前第30页\共有86页\编于星期四\13点造血干细胞移植在AML中疗效异基因自身HDCTGIMEMA57%40%24%GOELAM55%45%22%MRC53%35%19%ECOG/SWOG61%48%29%当前第31页\共有86页\编于星期四\13点异基因造血干细胞移植在AML中疗效EBMT

高危组应在CR1后行alloSCTTRMRelapseLFSAllo-CR1(516人）27%25%55%Auto-CR1(598人）13%52%42%Allo-CR2(98人）32%42%39%Auto-CR2(190人）20%63%30%当前第32页\共有86页\编于星期四\13点当前第33页\共有86页\编于星期四\13点当前第34页\共有86页\编于星期四\13点当前第35页\共有86页\编于星期四\13点当前第36页\共有86页\编于星期四\13点ALL的预后因素细胞遗传学：独立的预后因素初诊时白细胞数量:免疫表型:性别：对初次治疗的反应：当前第37页\共有86页\编于星期四\13点成人ALL预后因素中对预后影响最为明显者不利染色体核型:ph,t(9;22)累及BCR和ABL基因,t(4;11),累及MLL基因；t(1;19)；t(10;14)对初次诱导治疗的反应差（＞4周）年龄＞35岁初诊B-ALLWBC＞30×109/L,T-ALL＞100×109/L缓解后有MRD是重要的独立预后因素，常提示疾病进展和复发。当前第38页\共有86页\编于星期四\13点ALL的移植选择成熟B-ALL和胸腺Ｔ-ALL一般选择化疗（0S>50%)CR1期有供者的高危及CR2以上的所有患者应进行allo-PBSCTCR1的标危患者是否行allo-PBSCT尚且不统一当前第39页\共有86页\编于星期四\13点当前第40页\共有86页\编于星期四\13点当前第41页\共有86页\编于星期四\13点当前第42页\共有86页\编于星期四\13点当前第43页\共有86页\编于星期四\13点CML的治疗评价羟基脲/马利兰：很少改善细胞遗传学，不改善病程。IFNα：与HU相比，5-OS提高约15％伊马替尼（Ⅲ期试验，1106例）伊马替尼IFNα/Ara-C

血液学完全缓解97%69%

主要遗传学缓解87％35％完全遗传学缓解76％nr（10％）

当前第44页\共有86页\编于星期四\13点移植VS格列卫

移植伊马替尼优点唯一治愈方法耐受性好，高遗传学缓解率缺点年龄限制20％～30％无效供者限制是否能根治？

TRMDFS？

GVHD耐药继发肿瘤等当前第45页\共有86页\编于星期四\13点allo—HSCT是否应作为CML的首选？

两种倾向伊马替尼：治疗3－6个月，反应良好，继续治疗。失败，allo—HSCT。年龄<45岁有HLA匹配的同胞供者。年龄<35岁有HLA匹配的无关供者。Hasford分类中“预后良好”者年龄上限减少10岁；“预后不良”者年龄上限增加10岁。当前第46页\共有86页\编于星期四\13点CML移植时机选择在诊断后的l2个月内的首次缓解期。但亦有研究表明诊断后24个月内行移植治疗者与l2个月内实施者远期疗效无明显差别。当前第47页\共有86页\编于星期四\13点CML的移植疗效评价患者数量随访时间生存率HLA-matchedrelateddonorCliftandStorb，1996325575%1070%Horowitz，19962,231387%vanRhee，1997373854%Champlin，2000211174%Giralt，2000873370%Ohnishi，200150572%Gaziev，2002881056%Weisdorf，20022,464563%Cwynarski，2003156375%UnrelateddonorHansen，1998196557%Weisdorf，20022062545%当前第48页\共有86页\编于星期四\13点当前第49页\共有86页\编于星期四\13点当前第50页\共有86页\编于星期四\13点当前第51页\共有86页\编于星期四\13点造血干细胞移植治疗CLL当前第52页\共有86页\编于星期四\13点MM的移植选择造血干细胞移植（自体）主要作为大剂量化、放疗的支持治疗，使HDT成为可能。Allo-SCT对年轻MM患者来说是唯一可能治愈的方法。当前第53页\共有86页\编于星期四\13点MM的疗效评价传统化疗：VAD,MP等，有效率为40~60%CR＜5%，中位缓解期2~3年，5年生存约25~30%，10年生存<5%。

Auto-PBSCTConventionalChemotherapyResponserate81%57%Completeresponses22%5%5-EFS28%10%OS52%12%移植与传统化疗方案的对比研究N=200当前第54页\共有86页\编于星期四\13点MM的二次移植二次移植的目的HDT+SCT的目的是为达到移植后CR，以延长EFS及OS，争取分子水平的CR二次移植的优点二次移植可提高CR率，从32%到48%。二次移植的时机二次移植一般在一次移植后6m内进行，最好是3-4m。

当前第55页\共有86页\编于星期四\13点Singleauto-transplantationVS

Doubleauto-transplantation

SingledoubleNumber1992007-EFS10%20%7-OS21%42%NEJM,2003

当前第56页\共有86页\编于星期四\13点影响自体移植的因素β2-MG水平CRP白蛋白浆细胞数细胞学异常：50%患者行FISH有13号染色体缺失低危组：低β2-MG或低乳酸脱氢酶(LDH)及无细胞遗传学异常高危组：高β2-MG伴细胞遗传学异常（亚二倍体/13染色体异常）当前第57页\共有86页\编于星期四\13点MMallo-PBSCT年轻MM患者来说是唯一可能治愈的方法。年龄／供者／高TRM限制了allo-PBSCT的应用。非清髓造血干细胞移植可降低TRM，但用RIC治疗难治及复发的患者复发率仍较高．可用于auto-PBSCT后巩固。当前第58页\共有86页\编于星期四\13点MM清髓性allo—HSCT适应症年龄＜55岁无移植禁忌症具有HLA匹配同胞供者诊断时有预后不良的因素当前第59页\共有86页\编于星期四\13点MMAuto-SCT与Allo-SCT比较EBMT经验：allo-BMT(SCT)1368例vsauto－BMT(SCT)8362例后者生存率，EFS明显优于前者。Allo-SCT治疗相关死亡率高达30-40%。当前第60页\共有86页\编于星期四\13点Auto-SCT与Allo-SCT比较美国单中心研究

BoneMarrowTransplant，2003，32：1145-1151自体异基因病例数166664年OS41%39%4年PFS23%18%４年非复发死亡13%24%4年复发率56%46%当前第61页\共有86页\编于星期四\13点当前第62页\共有86页\编于星期四\13点滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗复发FL对于复发FL患者，ASCT治疗疗效较好，特别是对于移植前再次获得CR的FL患者，ASCT能明显改善DFS和OSJClinOncol，2003自体（34）常规化疗（55）2年－DFS55％26％2年－OS71％46％当前第63页\共有86页\编于星期四\13点滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗CR1的FLASCT能提高CR期患者DFS，但是否能改善其OS还有待进一步研究联合利妥昔单抗(美罗华)净化可提高疗效当前第64页\共有86页\编于星期四\13点当前第65页\共有86页\编于星期四\13点中高度恶性淋巴瘤的治疗选择对60岁以下复发的NHL患者，如果对化疗敏感，应选用APBSCT自体(55)常规化疗(54)5-DFS46%12%8-DFS36%11%5-OS53%22%8-OS47%27%复发率56%89%当前第66页\共有86页\编于星期四\13点中高度恶性淋巴瘤CR1后NHL对于常规化疗5年生存期超过50%的预后较好，进展缓慢的NHL，不主张首先使用造血干细胞移植治疗有不良预后因素的患者，主张尽早施行APBSCT当前第67页\共有86页\编于星期四\13点NHL移植的预后因素

对化疗是否敏感移植前治疗强度其它：LDH水平、全身状况、病理分型和病灶大小等当前第68页\共有86页\编于星期四\13点当前第69页\共有86页\编于星期四\13点当前第70页\共有86页\编于星期四\13点当前第71页\共有86页\编于星期四\13点不同IPSS组MDS预后（<60yspts）Riskgroup MedianOS(年)

Timeto25%riskofAML（年） Low 11.8 >9.4INI-1 5.2 6.9INI-21.8 0.7High 0.3 0.2PeterGreenberg,etal.Blood,1997,89(6):2079当前第72页\共有86页\编于星期四\13点移植用于不同FAB分型患者无病存活概率%复发率%RA/RARS49-730-13RAEB31-4045RAEBt19-2525-61CMML/JMML28-3158IBMTR等

CutlerCS,etal.Blood,2004;104:579–585当前第73页\共有86页\编于星期四\13点当前第74页\共有86页\编于星期四\13点当前第75页\共有86页\编于星期四\13点当前第76页\共有86页\编于星期四\13点

ResultsofSelectedStudiesofSCTforSAAStudyNMedianAgeConditioningMatchGFSurvivalKahletal8125(2-63)Cy

ATGMRD4%15yOS

88%Resnicketal1320(9-55)Cy

Flu

ATGMRD0%5yOS

84%Guptaetal3316(4-45)Cy

AlemtuzumabMRD24%5yOS

81%Kimetal11328(16-50)CyATGProcarbazineMRD15%6yOS

89%Passwegetal18116(1-55)MUD17%5yOS

39%Deegetal6218(1-53)Cy

ATG

TBIMUD1%5yOS

61%Bacigalupoetal3314(3-37)Cy

ATGFluMUD18%6yOS

73%Kojimaetal7917(1-46)MUD8%5yOS

60%当前第77页\共有86页\编于星期四\13点SCT治疗重型再障ResultsofSelectedStudiesofSCTforSAAStudyNMedianAgeConditioningMatchGFSurvivalKahletal8125(2-63)Cy

ATGMRD4%15yOS

88%Resnicketal1320(9-55)Cy

Flu

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AlemtuzumabMRD24%5yOS

81%Kimetal11328(16-50)CyATGProcarbazineMRD15%6yOS

89%Passwegetal18116(1-55)MUD17%5yOS

39%Deegetal6218(1-53)Cy

ATG

TBIMUD1%5yOS

61%Bacigalupoetal3314(3-37)Cy

ATGFluMUD18%6yOS

73%Kojimaetal7917(1-46)MUD8%5yOS

60%当前第78页\共有86页\编于星期四\13点SCT治疗重型再障疗效与年龄年龄