肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成详解演示文稿

肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成详解演示文稿当前第1页\共有46页\编于星期四\11点（优选）肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成当前第2页\共有46页\编于星期四\11点肿瘤生长依赖于新生血管形成

1971年，Folkman肿瘤生长两阶段

血管前期血管期当前第3页\共有46页\编于星期四\11点

当前第4页\共有46页\编于星期四\11点血管生成——肿瘤转移关键步骤MVD与肿瘤恶性表型密切相关新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整加快淋巴回流MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预后的重要指标

当前第5页\共有46页\编于星期四\11点Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumor当前第6页\共有46页\编于星期四\11点

当前第7页\共有46页\编于星期四\11点

肿瘤新生血管生成机制当前第8页\共有46页\编于星期四\11点

当前第9页\共有46页\编于星期四\11点

当前第10页\共有46页\编于星期四\11点肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖纤维蛋白胶原渗出血管生成肿瘤持续生长癌基因活化和/或抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制当前第11页\共有46页\编于星期四\11点Cancer-AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis

GeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGFerbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGFbcr-ablVEGFn-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGFvHLVEGFp16VEGF当前第12页\共有46页\编于星期四\11点Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF-OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteine当前第13页\共有46页\编于星期四\11点促血管生成因子

血管内皮细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子血管生成素其他：MMP、PDGF、TGF、TNF-、HGF等当前第14页\共有46页\编于星期四\11点血管内皮细胞生长因子

VEGF5种异构体3种酪氨酸激酶受体促进血管内皮细胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标

当前第15页\共有46页\编于星期四\11点当前第16页\共有46页\编于星期四\11点

当前第17页\共有46页\编于星期四\11点VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3Lymphaticendothelialcells当前第18页\共有46页\编于星期四\11点

当前第19页\共有46页\编于星期四\11点

VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis当前第20页\共有46页\编于星期四\11点

当前第21页\共有46页\编于星期四\11点当前第22页\共有46页\编于星期四\11点当前第23页\共有46页\编于星期四\11点碱性成纤维细胞生长因子

bFGF155个氨基酸，18Kd诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化影响内皮细胞迁移，促进管腔形成刺激内皮细胞分泌胶原酶脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标当前第24页\共有46页\编于星期四\11点血管生成素

Ang4个成员：Ang1-42种受体：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和稳定中起关键作用当前第25页\共有46页\编于星期四\11点VEGF、Ang-1、Ang-2

决定血管形成方向高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2

血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2

血管退化当前第26页\共有46页\编于星期四\11点proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeath

destabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2当前第27页\共有46页\编于星期四\11点血管生成抑制因子血管抑素内皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、TSP－1等当前第28页\共有46页\编于星期四\11点血管抑素

angiostatin纤溶酶原水解产物38kD,350个氨基酸Kringle区是关键结构当前第29页\共有46页\编于星期四\11点Structureofhumanplasminogen当前第30页\共有46页\编于星期四\11点StructureofangiostatinK1–4当前第31页\共有46页\编于星期四\11点Structureofangiostatin4:5当前第32页\共有46页\编于星期四\11点作用机制抑制ATP合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生当前第33页\共有46页\编于星期四\11点内皮抑素

endostatin胶原XⅧC末端酶切产物20kD,184个氨基酸作用机制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖

当前第34页\共有46页\编于星期四\11点

抗肿瘤血管生成基因治疗当前第35页\共有46页\编于星期四\11点

当前第36页\共有46页\编于星期四\11点

当前第37页\共有46页\编于星期四\11点Theangiogenesiscascade

当前第38页\共有46页\编于星期四\11点EC:endothelialcellTC:tumorcellPC:parentalcapillaryNC:newcapillarySitesofactionofantiangiogenicchemotherapeuticagents当前第39页\共有46页\编于星期四\11点抗血管生成VS细胞毒药物毒性低肿瘤内血管不成熟，对药物敏感放大效应内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少200余种抗血管生成药物在研究，40余种进入临床试验阶段

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当前第41页\共有46页\编于星期四\11点Anti