肿瘤的浸润与转移机制

肿瘤的浸润(侵袭)与转移机制Infiltration(invasion）andmetastasisoftumor’smechanism（专题学术讲座）供研究生和八年制学生用1当前第1页\共有65页\编于星期四\11点一、绪论（一）肿瘤(tumor,neoplasm)的概念、发病和预后状况1.概念：在致瘤因子的作用下，局部细胞遗传基因发生改变，细胞异常增生所形成的新生物。（*炎性增生：反应性增生，适应机体需要，增生的组织和细胞无异型性，原因除去增生停止）

2.发病状况：（WHO统计）全世界患者约2200万人，每年新诊患者1010万人，600-700万人/年死（2020年将增倍）。我国：170万人/年死（居死因第1位）；城市：肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和肛门癌；农村：肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌和肛门癌。

3.预后：治愈率约50%；死因：浸润、转移和治疗的并发症。2当前第2页\共有65页\编于星期四\11点3（二）目前主要研究目标1.病因、发病机制；2.浸润、转移机制；3.治疗工程。*目前治疗现状（三）“机制”的复杂性

多因素、多基因、多阶段、多步骤综合作用的复杂病理过程。3当前第3页\共有65页\编于星期四\11点4（四）浸润（侵袭）、转移机制

1.目前尚未发现其仅与某一个或几个基因有关。

2.复杂的综合作用过程，目前机制不清。

*根据我们自己的研究，参考国内外文献，读书报告（仅供参考）。○○○○4当前第4页\共有65页\编于星期四\11点5二、复习有关内容（一）肿瘤的生长1、生长速度(rateofgrowth)：良性肿瘤benigntumor*（时间、速度、大小、恶变、继发出血、感染）恶性肿瘤malignanttumor*（时间、速度、大小、急性炎症、结核）2、生长方式(growthpattern)5当前第5页\共有65页\编于星期四\11点肿瘤的生长方式膨胀性生长：expansivegrowth*（概念、包膜来源、真假包膜、表现、治疗、预后）。

大多数良性肿瘤的生长方式。外生性生长：exophyticgrowth*概念；*良、恶性肿瘤均可呈此生长方式浸润（侵袭）性生长:infiltrativegrowth*（概念：肿瘤生长象树根长入泥土一样向邻近组织侵犯、延伸）。*分界、包膜、表现、治疗、预后*恶性肿瘤常见的生长方式6当前第6页\共有65页\编于星期四\11点膨胀性生长7当前第7页\共有65页\编于星期四\11点外生性生长8当前第8页\共有65页\编于星期四\11点外生性生长9当前第9页\共有65页\编于星期四\11点肠腺癌浸润肌层10当前第10页\共有65页\编于星期四\11点乳腺癌浸润脂肪组织呈蟹足、树根状生长11当前第11页\共有65页\编于星期四\11点

①.概念：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发瘤同类型的肿瘤的过程。（二）肿瘤的扩散(spreadoftumor)直接蔓延（directspread）*原发部位→沿组织间隙、脉管、N囊衣等侵入、破坏邻近组织或器官→继续生长举例：①食管、气管瘘，②阴道直肠瘘。转移metastasis12当前第12页\共有65页\编于星期四\11点（2）恶瘤细胞转移的五个阶段：恶瘤细胞离开母体恶瘤细胞浸润周围组织、管、腔、淋巴管、血管瘤细胞在腔内运行、滞留瘤细胞穿出淋巴管、血管瘤细胞在远处增殖，形成转移瘤*转移瘤又可再浸润、再转移。上述各阶段发生的机制？13当前第13页\共有65页\编于星期四\11点14血管种植淋巴管原发瘤转移瘤③转移途径14当前第14页\共有65页\编于星期四\11点淋巴道转移

lymphaticmetastasis

转移规律、转移灶大小，常见部位*①原发灶小，转移灶大，②转移的淋巴结不一定肿大，肿大的淋巴结不一定有转移。15当前第15页\共有65页\编于星期四\11点原发瘤淋巴结输出淋巴管输入淋巴管16当前第16页\共有65页\编于星期四\11点原发瘤转移瘤17当前第17页\共有65页\编于星期四\11点淋巴结

相互融合，呈姜块状18当前第18页\共有65页\编于星期四\11点淋巴结肿大19当前第19页\共有65页\编于星期四\11点乳腺肿块腋窝淋巴结20当前第20页\共有65页\编于星期四\11点鼻咽癌颈部淋巴结转移21当前第21页\共有65页\编于星期四\11点淋巴结转移性腺癌22当前第22页\共有65页\编于星期四\11点

淋巴结转移性低分化腺癌23当前第23页\共有65页\编于星期四\11点血道转移

hematogeneousmetastasis

规律、转移灶的形态特点（均匀散在多处分布，大小形态较一致，圆形、类圆形、境界较清楚），癌脐(cancerousumbilication)，常见部位*肝细胞癌转移到皮肤24当前第24页\共有65页\编于星期四\11点癌栓25当前第25页\共有65页\编于星期四\11点

多个，散在分布，边界清楚，多靠近器官表面。血道转移瘤的形态特点26当前第26页\共有65页\编于星期四\11点肺转移性癌27当前第27页\共有65页\编于星期四\11点肝转移癌28当前第28页\共有65页\编于星期四\11点脑转移性癌29当前第29页\共有65页\编于星期四\11点骨转移性癌病理性骨折30当前第30页\共有65页\编于星期四\11点种植性转移

transcoelomicmetastasis概念、分类（腔内、手术、穿刺）

Krukenbergtumor31当前第31页\共有65页\编于星期四\11点种植性转移模式图32当前第32页\共有65页\编于星期四\11点腹腔种植性转移33当前第33页\共有65页\编于星期四\11点34当前第34页\共有65页\编于星期四\11点大网膜种植性转移35当前第35页\共有65页\编于星期四\11点胃癌种植于卵巢形成krukenberg瘤36当前第36页\共有65页\编于星期四\11点种植性转移→腹水形成37当前第37页\共有65页\编于星期四\11点脱落细胞学检查（含义、范围和部位）38当前第38页\共有65页\编于星期四\11点39当前第39页\共有65页\编于星期四\11点40（三）肿瘤生长的生物学1.恶性肿瘤自然生长的几个阶段

正常细胞的恶性转化转化细胞的单克隆性增生局部浸润远处转移40当前第40页\共有65页\编于星期四\11点41正常细胞增殖周期有丝分裂间期（90%）G1ADNA合成前期G1BSDNA合成期（30%）G2DNA合成后期有丝分裂期（M）10%前、中、后、末期2.肿瘤生长速度的因素（1）瘤细胞倍增时间（doublingtime）:附：正常细胞增殖周期G1G0G141当前第41页\共有65页\编于星期四\11点42(2)生长分数(growthfraction):*瘤细胞群体连续增值+病理性核分裂。*1个恶瘤细胞经30次分裂可形成1cm3

的肿块，经40次分裂，可形成10cm3的肿块。S期瘤细胞/瘤细胞总数=生长分数≥60%（3）恶瘤细胞的生成与丢失：生成＞丢失*说明：恶瘤细胞的生长动力学在治疗上的意义42当前第42页\共有65页\编于星期四\11点①抗癌药物主要对DNA合成期癌细胞起作用；②高生长分数的肿瘤对化疗敏感；③手术、放疗→瘤体损伤、缩小→残存瘤细胞从G1期进入S期→对放、化疗敏感。43当前第43页\共有65页\编于星期四\11点443.肿瘤的血管形成因子(tumorangiogenesisfactor):（1）来源：瘤细胞及瘤内、外炎症细胞（巨噬细胞）均能产生（2）种类①纤维母细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF）②转化生长因子α(transforminggrowthfactorα,

TGFα)③血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF）④肿瘤坏死因子α（tumornecroticfactorα

TNF-α）⑤血小板衍生的内皮细胞生长因子（platelet-derivedendothelialcellgrowthfactor,PDECGF）44当前第44页\共有65页\编于星期四\11点（3）作用：促进血管增生→血供好→有利瘤细胞生长、浸润和转移。（4）举例如：纤维母细胞生长因子：①促进血管生成。②诱导瘤细胞分泌蛋白分解酶→破坏周围组织→有利瘤细胞生长、浸润、转移。

45当前第45页\共有65页\编于星期四\11点464.肿瘤的演进、异质性和异质化（1）演进(progression)：恶瘤生长过程中变得越来越富有侵袭性（越来越恶）。（2）异质性(heterogeneity)：瘤细胞的不同亚克隆在生长速度、浸润和转移能力、药物敏感性等方面的差异。（3）异质化(heterogeneouschange)：肿瘤能保留适应存活、浸润和转移的亚克隆瘤细胞（优胜劣汰）46当前第46页\共有65页\编于星期四\11点47二、肿瘤的浸润（侵袭）与转移机制Infiltration(invasion）andmetastasisoftumor’smechanism绪言：①.浸润、转移是恶瘤的标志*交界性肿瘤（血管瘤、纤维瘤病）和甲状腺乳头状癌。②.致Ca因子→Ca基因↑→抑Ca基因↓→C癌变→单克隆性↑→浸润→转移→死亡③.浸润与转移的关系④.研究现状和意义（预防+治疗）⑤.有关抑制浸润、转移的基因很多、主要有：①.上皮钙粘连素②.组织金属蛋白酶抑制物③.粘附分子CD44④.nm2347当前第47页\共有65页\编于星期四\11点48（一）恶性肿瘤浸润（侵袭）性生长机制的研究

48当前第48页\共有65页\编于星期四\11点491.恶瘤过度无止境的生长机制：恶瘤细胞膜通透性强→营养物质易进入瘤细胞内→DNA合成增加→瘤细胞增殖快→失去了正常细胞增生性接触抑制→肿瘤不断扩大→促使瘤细胞浸润性生长。

*增生性接触抑制

2.恶瘤细胞之间的粘着力下降*同质型黏附异质型黏附49当前第49页\共有65页\编于星期四\11点50（1）恶瘤细胞表面Ca2+浓度下降(有人测定下降40%)*正常时：钙离子对维护细胞间的粘附和连结十分重要，如果去除细胞外液中的Ca2+，则细胞间连接松散。*上皮细胞钙粘连素（E-cadherin）

功能：浸润、转移抑制基因.将E-cadherin表达腺瘤、高、中、低来分化腺癌，则由高表达→低表达或不表达。表明其与分化和侵袭呈负相关。50当前第50页\共有65页\编于星期四\11点（2）恶瘤细胞间的连接减弱，上皮细胞的紧密连结和裂缝连结的数量减少，减弱，间隙增宽。如：高分化鳞癌与低分化鳞癌的桥粒连接。（3）恶瘤细胞表面负电荷增加，瘤C间静电排斥力增加；与侵袭呈正相关。51当前第51页\共有65页\编于星期四\11点

①历史：50年代就发现恶瘤细胞表面负电荷增加，瘤细胞间静电排斥力增强；70年代提出瘤细胞表面负电荷增加与侵袭呈正相关。②现在：瘤细胞电泳率的大小与侵袭、转移呈正相关。③电泳率：即瘤细胞在单位电场强度（V/cm2）、单位时间内移动的距离。（4）恶瘤组织内水解酶增加→瘤细胞粘着力↓→易离开母体52当前第52页\共有65页\编于星期四\11点533.恶瘤细胞运动能力增强（1）恶瘤细胞失去了正常细胞运动的接触抑制（2）恶瘤细胞具有阿米巴样的运动能力（3）恶瘤细胞能释放趋化因子：补体片断C5、胶原肽*C5的分解产物对恶瘤细胞具有阳性趋化作用。53当前第53页\共有65页\编于星期四\11点（4）前列腺素、层粘连蛋白释放增多，有利于恶瘤细胞运动（5）恶瘤细胞运动相关基因的研究54当前第54页\共有65页\编于星期四\11点55①自泌运动因子(autocrinemotilityfactor,AMF)*恶瘤C自身分泌（一种蛋白质：分子量55000，已能克隆和提纯）*可作为恶瘤检测标志物，是恶瘤C运动特征性的基因产物*作用：运动+趋化*有人测定恶黑、膀胱癌、前列腺癌病人治疗后尿中仍存在AMF，则易复发、转移。②移动刺激因子（migrationstimulatingfactor,MSF）*成纤维C产生，分子量70000，能提纯③分散因子（scatterfactor,SF）*成纤维C产生，使瘤细胞穿过胶原或基底膜，刺激瘤细胞运动。55当前第55页\共有65页\编于星期四\11点564.细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）

的降解（1）细胞外基质的构成：基底膜+间质（basementmembranes,BM）（2）细胞外基质的作用胶原（为主）+弹性蛋白网络蛋白多糖+糖蛋白构成粘弹性蛋白

①为选择性大分子过滤器；②影响细胞的分裂、分化和形态发生；③影响肿瘤细胞的浸润、转移；④起一个屏障作用。｛56当前第56页\共有65页\编于星期四\11点57（3）恶瘤细胞释放多种降解外基质的酶

如：基质金属蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明质酸酶、胶原酶等*作用①降低细胞间粘着力，②分解周围组织，有利瘤细胞的生长、浸润和转移。5.纤维粘连蛋白减少、层粘连蛋白增加57当前第57页\共有65页\编于星期四\11点586.恶瘤细胞产生一些毒性物质，破坏、对抗周围组

织。如：细胞毒性物质、溶解酶等7.肿瘤血管形成因子*①.纤维母C生长因子（FGF）②.转化生长因子α（TGF-α）③.血小板衍生的内皮C生长因子（PDECGF）④.肿瘤坏死因子α（TNF-α）⑤.血管内皮C生长因子（VEGF）*作用：如血管增生→血供好，瘤细胞生长快，易浸润、转移。58当前第58页\共有65页\编于星期四\11点598.恶瘤细胞浸润的三个阶段（或称三个步骤、三个时期）（假说）（1）第一阶段：恶瘤细胞与基质附着*瘤C质膜上的受体+糖蛋白介导+基底膜（2）第二阶段：分泌各种水解酶（3）第三阶段：恶瘤细胞主动运动、移出59当前第59页\共有65页\编于星期四\11点60（二）恶性肿瘤转移

机制的研究60当前第60页\共有65页\编于星期四\11点611.恶瘤浸润（侵袭）机制是其转移机制不可缺少的因素*没有浸润（侵袭），就没有转移！2.与