肾上腺皮质类激素七制演示文稿

肾上腺皮质类激素七年制演示文稿当前第1页\共有53页\编于星期四\21点（优选）肾上腺皮质类激素七年制当前第2页\共有53页\编于星期四\21点当前第3页\共有53页\编于星期四\21点肾上腺皮质激素基本结构-甾核

化学结构和构效关系当前第4页\共有53页\编于星期四\21点肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团基本结构为甾核

C3的酮基

C4-5的双键

C20的羰基当前第5页\共有53页\编于星期四\21点盐皮质激素化学结构C17上无-OH,C11上无

O

或有

O与C18相联当前第6页\共有53页\编于星期四\21点

糖皮质激素化学结构

C17上有-OH,C11上有=O

或–OH；C1-2为双键，其抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱当前第7页\共有53页\编于星期四\21点

C9引入–F,C16引入-CH3

或–OH

则

抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱当前第8页\共有53页\编于星期四\21点【构效关系】

1)

共同的结构是:C3的酮基，C4-5的双键，C20的羰基，C17的羟基；盐皮质素C17位上无羟基；

2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；

3)C1-2

为双键时，抗炎作用、对糖代谢作用强；

4)C9

引入F，C16

引入-CH3，抗炎强，

H2O、NaCl代谢弱；由此获得了多种新型药物。当前第9页\共有53页\编于星期四\21点第一节糖皮质激素

(glucocorticoids,GCs)

生理剂量

生理作用，即影响物质代谢及水盐代谢，允许作用。

药理剂量生理作用+四抗(抗炎症、抗免疫、抗休克、抗毒素).当前第10页\共有53页\编于星期四\21点【体内过程】

po、注射均可；肝转化，肾排泄。

无活性的可的松(cortisone)→

氢化可的松(hydrocortisone);

无活性的泼尼松(prednisone，强的松)→

泼尼松龙(prednisolone).

严重肝功能不全的病人只宜用氢化可的松或泼尼松龙。当前第11页\共有53页\编于星期四\21点

无活性的可的松、泼尼松也不宜局部应用或外用。

药物代谢酶诱导剂(苯巴比妥、苯妥英、利福平等)与

GCs合用，加快GCs分解，故需增加其剂量。当前第12页\共有53页\编于星期四\21点

【生理效应】

1.糖代谢肝、肌糖原含量↑,血糖↑.

机制→↑糖原异生；↓葡萄糖

(glucose,G)

分解；↓组织对G的利用。

2.蛋白质代谢↑胸腺、肌肉、骨、皮肤等组织蛋白质分解，抑制蛋白质合成。当前第13页\共有53页\编于星期四\21点

3.脂肪代谢↑分解，抑制合成→↑血胆固醇含量，脂肪重新分布。

4.水和电解质代谢有较弱的盐皮质激素作用→保钠、排钾、降低血钙、利尿(增加肾小球滤过率、拮抗ADH).当前第14页\共有53页\编于星期四\21点5.核酸代谢

GCs对各种代谢的影响，主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现的。

6.允许作用

(permissiveaction)

GCs对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。

(1)

增强儿茶酚胺的收缩血管作用；

(2)

增强胰高血糖素升高血糖的作用。当前第15页\共有53页\编于星期四\21点

【药理作用】1.

抗炎作用强大，能对抗各种原因引起的炎症。

炎症早期→↑血管的紧张性，减轻充血，↓毛细血管的通透性；抑制白细胞浸润及吞噬反应；↓各种炎症因子的释放→↓渗出、水肿；缓解红、肿、热、痛等症状。当前第16页\共有53页\编于星期四\21点

炎症后期→GCs

抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织的增生→防止粘连及瘢痕形成→减轻后遗症。

抗炎机制：基本机制是基因效应。

GCs

易于通过细胞膜进入细胞，与胞浆内的GR(glucocorticoidreceptor)

结合。当前第17页\共有53页\编于星期四\21点

GR存在GRα和GRβ亚型。

GRα活化→激素效应；

GRβ不具备与GCs结合的能力，而是作为GRα拮抗体而起作用。未活化的GRα在胞浆内与热休克蛋白90(HSP90)

等结合成一种大的复合体→防止GRα对DNA

产生作用。当前第18页\共有53页\编于星期四\21点

当复合体与GCs结合后→构象发生变化→HSP90

等成分与GRα分离→

GCs-G-R

复合体易位进入细胞核→与核内特异性DNA位点，即靶基因的启动子序列的GRE

或

nGRE相结合→影响基因转录→相应引起转录↑或↓转录→改变介质相关蛋白水平；进而对炎症细胞和分子产生影响→抗炎作用。当前第19页\共有53页\编于星期四\21点对炎症细胞和分子的影响，具体表现如下

①诱生炎症抑制蛋白脂皮素l;抑制诱生型NO合成酶和环氧化酶2;

②

抑制细胞因子及粘附分子的表达；

③诱导炎细胞的凋亡。当前第20页\共有53页\编于星期四\21点GCs-R

功能区示意图当前第21页\共有53页\编于星期四\21点

G-R由约800

个氨基酸构成。其

C端与GCs

结合；其中央有两个锌指(zincfinger),各结合

4个半胱氨酸；其N端的功能区τ1涉及与DNA

结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合；人的

G-R的结合功能区中还有τ2,它对受体进入核内有重要作用。当前第22页\共有53页\编于星期四\21点GCs

作用机制示意图当前第23页\共有53页\编于星期四\21点GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IP

CBGGC

CBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE转录

基因

nGREGRE

mRNA

转录因子(如转录因子活性蛋白-1,AP-1)与DNA上的nGRE结合后，通过mRNA的作用合成细胞因子而引起炎症反应。GCS与GR结合进入细胞核内，与nGRE结合使AP-1的作用受阻，细胞因子合成减少，缓解炎症。

GCS与GR结合进入细胞核内，与GRE结合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，许多炎症因子的生成减少，因而发挥抗炎作用。当前第24页\共有53页\编于星期四\21点当前第25页\共有53页\编于星期四\21点非经典作用机制—快速效应非基因受体介导效应①快速、短暂，数分钟起效(如大剂量抗过敏)；②与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体。生化效应①改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离;②直接抑制阳离子循环

(不减少细胞内ATP产生).当前第26页\共有53页\编于星期四\21点

2.

免疫抑制作用与抗过敏作用

(1)

对免疫系统的抑制作用

GCs对免疫系统有多方面的抑制作用；且随动物种属不同而有很大差异。当前第27页\共有53页\编于星期四\21点

其抑制作用是通过干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T

淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的聚集等，从而抑制组织器官的移植排异反应和皮肤迟发型过敏作用。对自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。当前第28页\共有53页\编于星期四\21点

抑制免疫的机制

①诱导淋巴细胞DNA降解；

②影响淋巴细胞的物质代谢；

③诱导淋巴细胞凋亡。

(2)

抗过敏作用

GCs能↓组胺、5-HT、过敏性慢反应物质、缓激肽等炎症介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化，减轻过敏症状。当前第29页\共有53页\编于星期四\21点3.抗休克常用于严重休克，尤其是感染中毒性休克的治疗；常用大剂量。

4.抗毒素

↑机体对内毒素的耐受力，对抗内毒素对机体的刺激作用，减轻细胞损伤，减少内热原的释放，缓解毒血症症状。但不能中和、破坏内毒素，且对细菌外毒素无效。当前第30页\共有53页\编于星期四\21点

5.其他作用

(1)

退热作用:常用于严重的中毒性感染，具有迅速而良好的退热作用。但诊断未明前，不可滥用，以免掩盖症状。

(2)

血液与造血系统刺激骨髓造血机能，RBC、Hb↑;

大剂量→↑血小板、↑纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；中性粒细胞入血量↑，但↓其游走、吞噬、消化及糖酵解功能；淋巴细胞↓.当前第31页\共有53页\编于星期四\21点

(3)CNS:中枢的兴奋性↑.

(4)

消化系统：使胃酸和胃蛋白酶的分泌↑,

提高食欲，促进消化；但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。

(5)

骨骼：长期、大量可出现骨质疏松，甚至骨坏死。当前第32页\共有53页\编于星期四\21点

常用GCs

类药物

可的松(cortisone;考的松；皮质素)

氢化可的松(hydrocortisone;

皮质甾醇；氢化考的松；氢化皮质素；氢化皮质酮)

泼尼松(prednisone;

强的松；去氢可的松)

泼尼松龙(prednisolone;

强的松龙；氢化泼尼松；氢化强的松；氢泼尼松)

甲泼尼龙(methylprednisolone;

甲基泼尼松；甲泼尼松龙；甲强松；甲氢泼尼松)当前第33页\共有53页\编于星期四\21点

曲安西龙(triamcinolone;

去炎松；氟羟氢化泼尼松；氟羟强的松龙)

地塞米松(dexamethasone;

德沙美松；氟甲强的松龙；氟甲去氢氢化可的松；氟美松；甲氟烯索)

倍他米松(betamethasone;β-米松；

β-美松；倍氟米松；倍他美松)

氟氢可的松(fludrocortisone;

9α-氟氢可的松)

氟轻松(fluocinonide;

丙酮氟新龙；肤轻松；氟西奈德；仙乃乐)当前第34页\共有53页\编于星期四\21点类别药物对受体的亲和力*水盐代谢(比值)

糖代谢

(比值)抗炎作用(比值)等效剂量(mg)半衰期(min)半效期(h)一次口服常用量(mg)短效氢化可的松11.01.01.020908～1210～20可的松0.010.80.80.825908～1212.5～25中效泼尼松0.050.63.53.55＞20012～362.5～10泼尼松龙2.20.64.04.05＞20012～362.5～10甲泼尼龙11.90.55.05.04＞20012～362.0～8曲安西龙(去炎松)1.905.05.04＞20012～362.0～8长效地塞米松7.1030300.75＞30036～540.75～1.5倍他米松5.4030～3525～350.60＞30036～540.6～1.2外用氟氢可的松3.5125

12

氟轻松1

40

常用GCs

类药物的比较注：*胎儿肺细胞当前第35页\共有53页\编于星期四\21点【临床应用】1.

严重急性感染或预防炎症后遗症

(1)严重急性感染主要用于中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性菌痢、爆发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、猩红热、重症伤寒、急性粟粒性肺结核及败血症.

方法:有效抗菌药物+GCs.当前第36页\共有53页\编于星期四\21点

原因→提高机体对有害刺激的耐受性，减轻中毒反应，为抢救争取到时间。由于目前缺乏有效抗病毒药物，因此，病毒性感染一般不用GCs;以免用后机体防御能力减低而使感染扩散、加剧。对流行性腮腺炎、麻疹、SARS、

严重传染性肝炎和乙型脑炎等，有缓

解症状作用。当前第37页\共有53页\编于星期四\21点

(2)

抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症结核性脑膜炎、脑炎、心包炎或风湿性心瓣膜炎，GCs可减少炎性渗出，减轻增生及粘连，防止后遗症的发生。对眼科的某些炎性疾病也有效。

有角膜溃疡者禁用。

当前第38页\共有53页\编于星期四\21点

2.

自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病

(1)

自身免疫性疾病

严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征，应用GCs

后可缓解症状。

多发性皮肌炎，GCs为首选药。当前第39页\共有53页\编于星期四\21点

(2)

过敏性疾病一般过敏性疾病和过敏性休克等，主要是用AD-R

激动药和抗组胺药抗过敏治疗。

严重病例或应用上述两类药无效时，GCs作为辅助治疗。

(3)

器官移植排斥反应当前第40页\共有53页\编于星期四\21点3.抗休克治疗

(1)感染性休克：有效抗菌药+GCs.

(2)过敏性休克

首选肾上腺素，次选GCs.

(3)低血容量性休克补液、补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量GCs.当前第41页\共有53页\编于星期四\21点

4.血液病急淋白血病→抗肿瘤药+GCs;另可用于粒细胞减少症、再障、血小板减少。

5.局部应用接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣；肌肉、韧带或关节劳损。当前第42页\共有53页\编于星期四\21点6.替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能不全，脑垂体前叶功能减退及肾上腺全切或次全切除。

7.

恶性肿瘤

GCs也是控制晚期和转移性乳腺癌的重要药物。当前第43页\共有53页\编于星期四\21点

【不良反应】

1.长期大剂量应用引起的不良反应

(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征向心性肥胖；女性男性化；水钠潴留；血糖升高。

(2)诱发或加重感染可诱发感染或使体内潜在病灶扩散。当前第44页\共有53页\编于星期四\21点当前第45页\共有53页\编于星期四\21点

其他不良反应还有：负氮平衡、骨质疏松、食欲增加、低血钾、高血糖倾向、消化性溃疡。长期服用GCs后的不良反应示意图当前第46页\共有53页\编于星期四\21点(3)消化系统并发症

诱发或加重消化道溃疡、出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。

(4)心血管系统并发症

钠、水潴留