脑出血早期降压治疗新进展

脑出血早期降压治疗新进展第一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一自发性脑出血首次卒中患者的10-30%30天内死亡率为30-55%，其中

半数在急性期特别是48小时内死亡6个月时仅有20%有自理能力缺乏有效的治疗方法JoyceSBalami,etal.TheLancetNeurology,11(1):101-118.第二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一血压升高是自发性脑出血的常见临床表现70%以上ICH患者存在血压的急性升高QureshiAI,etal.AmJEmergMed2007;25(1):32-8..(NationalHospitalAmbulatoryMedicalCareSurvey2003)患者比例(%)全部脑卒中缺血性脑卒中颅内出血蛛网膜下腔出血100806040200SBP:<140mmHgSBP:140~184mmHgSBP:185~219mmHgSBP:≥220mmHg美国急诊科血压调查n=563,704急诊卒中患者初始收缩压水平第三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一脑出血患者随血压升高，血肿扩大发生率增高脑出血患者急性期血压升高可以引起持续的活动性出血，导致血肿扩大OhwakiK,etal.Stroke.2004;35(6):1364-1367.血肿扩大率(%)9%30%P=0.025第四页，共五十一页，编辑于2023年，星期一脑出血患者血压升高与不良预后显著相关研究纳入266例脑出血患者，22.9%的出现早期神经功能恶化，且收缩压每升高10mmHg，早期神经功能恶化的危险性增加17%4.LeiraR,etal.Neurology.2004;63(3):461–467.因素OR95%CIP年龄1.030.99-1.070.10性别，男性1.960.88-4.350.09发病时间0.960.90-1.030.29CSS评分1.130.96-1.320.12早期脑出血增长4.341.29-14.50.02脑室出血48小时2.651.40-5.04<0.01收缩压48h每升高10mmHg1.171.02-1.320.03第五页，共五十一页，编辑于2023年，星期一和缺血性卒中不同，ICH患者收缩压水平和

死亡/残疾风险呈正相关Zhangetal.JHypertension2008;26:1446-52缺血性卒中(n=2178)ICH卒中(n=1760)30天内死亡/残疾风险比(OR)30天内死亡/残疾风险比(OR)第六页，共五十一页，编辑于2023年，星期一降低血压

潜在益处:

可能改善局部水肿

可能限制早期血肿增加

潜在危险:

影响脑灌注，加重病灶周围缺血ICH:控制血压Broderick,etal,

Stroke1999;30:905第七页，共五十一页，编辑于2023年，星期一INTERACT1&2研究解读第八页，共五十一页，编辑于2023年，星期一INTERACT1研究：急性脑出血的强化降压治疗多中心、开放、随机对照试验纳入来自中国、韩国和澳大利亚的44家医院的18岁以上的404例经CT诊断的急性脑出血患者，受试者收缩压(SBP)均明显升高(血压测量≥2次且SBP在150-220mmHg之间，每次记录间隔≥2分钟)，均在急性脑出血发作6h内接受降压治疗，并于治疗开始、24h和72h接受CT检查，安全性和临床结局的随访为90天主要终点：24h血肿体积比例变化次要终点：血肿体积测量，安全性和临床评价持续到90天AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.评估急性脑出血的早期强化降压治疗的安全性和可行性404例入选201例随机分配基于指南降压治疗(62例未接受过降压治疗)目标收缩压180mmHg203例随机分配早期强化降压治疗(4例未接受过降压治疗)目标收缩压140mmHg201例疗效和安全分析203例疗效和安全分析1例无ICH172例进行CT诊断174例进行CT诊断第九页，共五十一页，编辑于2023年，星期一急性脑出血早期强化降压治疗可以降低血肿增长基于指南标准血压组*(n=201)早期强化降压组#(n=203)平均血肿增长比例(%)*平均基线体积：12.7mL，SD11.6#平均基线体积：14.2mL，SD14.5组间差异：22.6%,95%CI0.6-44.5%;P=0.04AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.第十页，共五十一页，编辑于2023年，星期一结论2：INTERACT1

研究显示脑出血急性期积极降血压治疗是安全可行的90天内预后指南降压组(n=201)强化降压组(n=203)p72小时神经功能恶化15150.94死亡或残疾49480.81死亡12100.51残疾41360.98修正Rankin评分,均值220.66NIHSS,均值220.97Barthel日常生活能力表,均值95950.77MMSE,均值28270.97EuroQoL,EQ5D,均值,%78750.97CraigSAnderson,etal.LancetNeurol2008;7:391-99第十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一

急性脑出血快速降压试验（INTERACT2）NEnglJMed2013May29急性脑出血患者的快速降压治疗第十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一主要研究者

主要研究者：

CraigAnderson教授（澳大利亚悉尼大学乔治国际卫生研究中心）黄一宁教授(中国北京大学第一医院神经科)王继光教授(中国上海高血压研究所)第十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一国际多中心前瞻性随机对照开放盲法终点评估研究设计第十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期一INTERACT2研究单位分布Australia14centresChina49centresIndia/Pakistan13centresUSA(Rochester)1centreChile6centresArgentina6centresBrazil9centresEuropeAustria,Finland,France,Germany,Portugal,Spain,Switzerland,TheNetherlands,Italy,Poland64centresUK27centresINTERACT2的

研究单位分布21个国家的144家医院第十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期一主要目的治疗策略:早期强化降压组

(目标收缩压<140mmHg)依照指南推荐的‘标准’降压对照组(目标收缩压<180mmHg)

评估早期强化降压在急性脑出血患者中的疗效和安全性标准治疗方案：

由医生选择当地获得的降压药物进行静脉给药(IV)16第十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期一方案概要来自INTERACT1(LancetNeurol2008)和

(IntJStroke2010)由CT/MRI证实为急性自发性ICH发病6小时内收缩压：150-220mmHg无治疗禁忌症住院的患者体征、

NIHSS、GCS

和BP7超过7天以上强化降压组SBP<140mmHg标准降压对照组指南SBP<180mmHg随机化17改良Rankin量表（mRS)独立评定第90天的结果2800例样本量得到90%统计效能，结果中绝对下降7%（相对14%）(常规降压组与积极降压组比较：50%vs.43%)第十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期一主要终点指标：

90天时死亡或残疾（mRS3-6分）的比例

关键次要终点指标：

90天时mRS评分的分布

其他次要终点指标：

全因死亡率、特定病因死亡率、健康相关生活质量、住院时间、90天时在护理中心的比例、7天和28天时死亡或残疾的比例、严重不良事件终点指标第十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期一

患者流程

–招募2839例患者(2008.10-2012.8)1382例患者(98.5%)的初步结果1412例患者(98.3%)的初步结果

2839例随机化共评估筛查28,829例

3例无知情同意

1例无基线资料

2例失访

3例

撤回知情同意12例存活但无mRS数据排除原因(n=3572)39%时间窗之外16%判断不可能获益11%BP在标准以外8%计划较早手术5%拒绝21%其他原因6411例完成筛选日志19强化降压组

1403例

标准降压对照组1436例5例

无知情同意1例无基线资料5例失访4例撤回知情同意9例无mRS数据存活第十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期一基线–人口统计学和临床特征*变量强化降压组(N=1399)标准降压对照组(N=1430)发病至随机化时间，均数(标准差)3.8(1.2)3.8(1.2)年龄，岁，均数(标准差)63(13)64(13)男性64%62%中国人68%68%血压(mmHg)179/101179/101高血压病史72%73%NIHSS评分，中位数(四分位距)10(6-15)11(6-16)GCS评分，中位数(四分位距)14(12-15)14(12-15)ICH体积，中位数(四分位距)mL11(6-19)11(6-20)脑出血深部位置83%83%脑室扩大29%28%20*均无统计学显著差异第二十页，共五十一页，编辑于2023年，星期一变量强化降压组(N=1399)标准降压对照组(N=1430)P值自ICH到开始治疗的时间(h)<0.001中位数(IQR)4.0(2.9-5.1)4.5(3.0-7.0)自随机入组到开始治疗的时间(h)<0.001中位数(IQR)0.1(0.0-0.39)0.3(0.0-2.8)血压-第一个24小时降压治疗患者数(%)任何静脉治疗1260(90.1)613(42.9)<0.001使用单一静脉药物849(60.7)421(29.4)<0.001静脉药物使用类别α-肾上腺素受体拮抗剂454(32.5)191(13.4)钙通道阻滞剂227(16.2)122(8.5)α和β受体阻滞剂202(14.4)83(5.8)硝酸甘油209(14.9)59(4.1)利尿剂174(12.4)94(6.6)硝普钠169(12.1)28(2.0)肼屈嗪82(5.9)50(3.5)其他85(6.1)44(3.1)颅内出血患者的治疗AndersonCSetal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609IQR:四分位距第二十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一颅内出血患者的治疗变量积极降压组(N=1399)常规降压组(N=1430)P值发病开始到7天内的治疗和手术患者数(%)插管96/1379(7.0)93/1400(6.6)0.74进入重症监护病房532/1379(38.6)529/1400(37.8)0.67下肢深静脉血栓形成的预防性治疗306/1379(22.2)304/1400(21.7)0.76压缩袜147/1379(10.7)146/1400(10.4)0.84皮下注射肝素248/1379(18.0)245/1400(17.5)0.74静脉注射甘露醇855/1379(62.0)864/1400(61.7)0.88止血治疗*57/1379(4.1)40/1400(2.9)0.07任何外科干预血肿清除或减压术43/1379(3.1)38/1400(2.7)0.53脑室引流插入41/1379(3.0)44/1400(3.1)0.80决定撤出积极治疗和护理75/1379(5.4)46/1400(3.3)0.005AndersonCSetal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609*止血疗法包括使用新鲜冰冻血浆、维生素K和重组因子VIIa（续表）第二十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一收缩压时间趋势

1小时-Δ14mmHg(P<0.0001)6小时-Δ14mmHg(P<0.0001)收缩压控制情况

强化降压组达标(<140mmHg)在1小时：462(33%)在6小时：731(53%)平均收缩压(mmHg)0110120130140150160170180190200R153045606121824234567标准降压对照组强化降压组////分钟小时天164153150139ampmampmampmampmampmampm15分钟以后P<0.0001Targetlevel23第二十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一

主要临床终点

90天时的死亡或严重残疾(mRS3-6)%(N=1399)(N=1430)52.0%55.6%比值比=0.87(95%CI：0.75-1.01)

P=0.0624在幸存者中比值比=0.85(95%CI0.73-0.99)P=0.05第二十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期一关键次要临床终点

mRS评分(0-6)的序列回归分析偏移比值比=0.87(95%CI：0.77-1.00);P=0.0418.0%18.8%16.6%19.0%

\12.0%8.0%0123456强化降压组严重残疾死亡残疾但尚可能独立生活18.7%15.9%18.1%6.0%21.1%8.1%12.0%7.6%标准降压对照组第二十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期一健康相关的生活质量

EuroQolEQ-5D涉及的‘任何问题’vs.‘无问题’P=0.02P=0.006P=0.05有问题%P=0.13P=0.0126健康效用–强化降压组与标准降压对照组比较：0.6vs.0.55;P=0.002第二十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期一27年龄

<65岁

≥65岁区域

中国

其他至随机入组时间

<4小时

≥4小时基线收缩压

<180mmHg

≥180mmHg高血压病史

是

否基线NIHSS评分

<15

≥15基线血肿体积

<15ml

≥15ml基线血肿位置

深部

其他总体强化降压组340(43.3)379(63.6)431(45.8)288(65.5)435(54.3)284(48.9)372(50.0)347(54.4)524(52.5)194(50.7)393(39.8)324(82.9)285(39.3)383(69.1)568(53.1)100(47.6)719(52.0)标准降压对照组352(46.7)433(65.7)480(49.6)305(68.7)465(56.7)320(54.1)400(53.8)385(57.6)555(54.3)228(58.9)440(44.3)341(83.4)309(42.0)416(73.4)614(56.9)111(49.8)785(55.6)OR(95%CI)0.87(0.71to1.06)0.91(0.72to1.15)0.86(0.72to1.03)0.86(0.65to1.14)0.91(0.75to1.10)0.81(0.65to1.02)0.86(0.70to1.05)0.88(0.70to1.09)0.93(0.78to1.11)0.72(0.54to0.95)0.83(0.70to0.99)0.96(0.67to1.40)0.90(0.73to1.10)0.81(0.63to1.05)0.86(0.73to1.02)0.92(0.63to1.34)0.87(0.75to1.01)P值0.76

0.97

0.48

0.90

0.12

0.48

0.57

0.76

0.51.02.0比值比

(95%CI)强化降压更优标准降压更优事件数

(%)预先设定的亚组和主要终点第二十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期一

安全性-具体的死亡原因,n(%)死亡原因强化降压组(N=1394)标准降压对照组(N=1421)P值原发ICH事件直接作用103(7.4)111(7.8)0.67心血管疾病14(1.0)15(1.1)0.90

ICH0(0.0)2(0.1)缺血/未分类型中风1

(0.1)1

(0.1)急性心肌梗塞(MI)/冠状动脉事件/其他3(0.2)1(0.1)

其他血管疾病2(0.1)2(0.1)

其他心脏病8(0.6)9(0.6)非心血管疾病50(3.6)45(3.2)0.54

肾衰竭2(0.1)2(0.1)

呼吸道感染17(1.2)12(0.8)

脓毒症(包括其他感染)6(0.4)4(0.3)

非血管医疗25(1.8)27(1.9)第二十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期一安全性

-非致命性严重不良事件(SAEs),n(%)严重不良事件强化降压组(N=1399)标准降压对照组(N=1430)P值原发ICH事件直接作用47(3.4)55(3.8)0.49心血管疾病37(2.6)41(2.9)0.72ICH4(0.3)4(0.3)缺血/未分类型的中风8(0.6)8(0.6)急性心肌梗塞(MI)/冠状动脉事件/其他5(0.4)5(0.3)

其他血管病13(0.9)14(1.0)

其他心脏病9(0.6)12(0.8)非心血管疾病160(11.4)152(10.6)0.49

肾衰竭5(0.4)7(0.5)严重低血压7(0.5)8(0.6)0.83

呼吸道感染48(3.4)53(3.7)

脓毒症(包括其他感染)21(1.5)20(1.4)

非血管医疗/损伤132(9.4)125(8.7)第二十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期一早期强化降压治疗是:安全-不增加死亡或损害有效–主要终点边界作用显著次要终点分析

–生存者的躯体功能恢复和健康相关生活质量都得到改善在敏感性分析中直接作用一致

面对不同的患者和疾病特征，治疗效果无异质性INTERACT2研究主要结果

第三十页，共五十一页，编辑于2023年，星期一2007AHA/ASA自发性脑出血指南对ICH患者降压推荐意见1SBP>200mmHg或MAP>150mmHg,建议持续静脉应用降压药物快速降压，需频繁血压监测，5min/次中华神经科杂志，2010，43（2）146-152(IIb类,证据水平C)23SBP>180mmHg或MAP>130mmHg，且可能存在颅内压升高，可考虑监测颅内压，并间断或持续静脉应用降压药物以降压，保持脑灌注压≥60mmHgSBP>180mmHg或MAP>130mmHg,且没有颅内压升高的证据，可考虑间断或持续应用降压药物温和降压（如可降压至160/90mmHg或MAP至110mmHg），监测血压，15min/次第三十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一SBP>200mmHg或MAP>150mmHg,持续静脉应用降压药物快速降压SBP>180mmHg或MAP>130mmHg存在颅内高压，监测颅内压，间断或持续静脉应用降压药物，保持脑灌注压不低于60mmHg.没有颅内高压，间断或持续应用降压药物温和降压2010美国自发性脑出血处理指南2.在收缩压为150-220mmHg的患者，SBP快速降低至140mmHg可能更为安全（ⅡA推荐，B级证据）(新推荐)该推荐基于INTERACT、ATACH等多项研究的证据第三十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一

2015年美国AHA/ASA自发性脑出血诊疗指南1、对于收缩压150-220mmHg的住院患者，在没有急性降压禁忌

证的情况下，快速降压至140mmHg是安全的（I类推荐，A

级证据），并可改善患者的功能预后（IIa类推荐，B级证据，

较上一版指南有修订。）2、对于收缩压>220mmHg的ICH患者，通过静脉输注并持续监

测血压的情况下，进行积极降压治疗是合理的（IIb类推荐，C

级证据，新增推荐内容）

。第三十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一预防ICH复发：1、所有ICH均需控制血压（I类推荐，A级证据较上一

版指南有修订）。2、一旦ICH发生需即刻采取降压措施（I类推荐，A级

证据，新增推荐内容）。3、长期降压目标为130/80mmhg（IIa类推荐，B级证

据，新增推荐内容）。

2015年美国AHA/ASA自发性脑出血诊疗指南第三十四页，共五十一页，编辑于2023年，星期一中国脑出血诊治指南(2014)应综合管理脑出血患者的血压，分析血压升高的原因，再根据血压情况决定是否进行降压治疗(I级推荐，C级证据)。当急性脑出血患者收缩压>220mmHg时，应积极使用静脉降压药物降低血压；当患者收缩压>180mmHg时，可使用静脉降压药物控制血压，根据患者临床表现调整降压速度，160／90mmHg可作为参考的降压目标值(Ⅲ级推荐，C级证据)。在降压治疗期间应严密观察血压水平的变化，每隔5—15分钟进行1次血压监测(I级推荐，C级证据)。第三十五页，共五十一页，编辑于2023年，星期一脑出血后降压药物选择使用方便；起效快，降压平稳；对颅内压影响不大；不降低重要器官的灌注；第三十六页，共五十一页，编辑于2023年，星期一权威高血压指南一致强调：CCBs是高血压患者的一线用药指南建议包括CCBs在内的五大类降压药物均可作为初始和维持用药，应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理使用药物ManciaG,etal.EurHeartJ.

2013

Jul;34(28):2159-219.

中国高血压防治指南2010JamesPA,etal.JAMA.

2014Feb5;311(5):507-20.2013年ESH/ESC高血压治疗指南2014美国成人高血压管理指南（JNC8）中国高血压防治指南2010第三十七页，共五十一页，编辑于2023年，星期一中国高血压防治指南2010年修订版第三十八页，共五十一页，编辑于2023年，星期一第三十九页，共五十一页，编辑于2023年，星期一2014日本JSH高血压指南-脑血管疾病第四十页，共五十一页，编辑于2023年，星期一作为CCBs中重要一类：非二氢吡啶类钙拮抗剂

在心血管疾病中应用的专家建议隆重发布非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议第四十一页，共五十一页，编辑于2023年，星期一

1，多数脑出血患者在血压升高后出现心率增快，地尔硫卓可降低心率；很多脑出血患者可能发生脑心综合征导致的房颤，地尔硫卓对房颤也有很好的疗效。研究显示，地尔硫卓注射剂对颅内压变化影响较小，低于硝酸甘油及尼卡地平，而且不降低血肿周围的血流量。

2，脑出血患者高血压反应是比较常见的，越来越多的证据倾向于急诊早期给予积极降压治疗。积极降压对此类患者是安全的，且可能使患者获益。脑出血患者交感活性往往增强，此时地尔硫卓是不错的降压选择，而且不会对颅内压造成较大影响。CSA&TISC2015]杨中华：脑出血早期降压治疗新进展

第四十二页，共五十一页，编辑于2023年，星期一地尔硫卓注射剂对颅内压变化影响较小对象：实施外科血肿摘除术患者35例药剂：合贝爽注射剂12例，硝酸甘油注射剂13例，尼卡地平注射剂10例方法：各药物用药后，血压变化同等水平（平均降低10mmhg以上）时颅内压的比较NeurologicalResearch.1994;16:97-99第四十三页，共五十一页，编辑于2023年，星期一适中的T1/2控制