第五章 新药研究概论1

期中小论文结合自己所学专业，写一篇与药学有关的小论文。包括学习本课程的感想和建议。要求：1、字数：2000-4000字2、药学相关（药化、药剂、药理、药分、药品管制、流通、经营、使用、研究历史等），学以致用。3、结合自己专业内容。大 纲前言文献综述，主要内容提出问题解决问题结论参考文献第五章新药研究概论

OutlineofDrugResearch新药研究概论第一节引言第二节新药开发过程和现状

第三节新药开发管理第四节新药研究开发主要方法

1.1新药申报

新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体NCEnewchemicalentities

首次成为药品的新化学结构第一节引言Introduction《药品注册管理办法》（局令第28号）

国家食品药品监督管理局

附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求附件2：化学药品注册分类及申报资料要求附件3：生物制品注册分类及申报资料要求附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求附件5：药品再注册申报资料项目附件6：新药监测期期限表（说明：除以下情形的新药不设立监测期）以《化学药品注册分类及申报资料要求》为例：注册分类1.未在国内外上市销售的药品：2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。资料分类资料项目注册分类及资料项目要求123456综述资料1++++++2++++++3++++++4++++++5++++++6++++++14++++++15++++++资料分类资料项目注册分类及资料项目要求123456药理毒理研究资料16++++++27+*18*18+*18－临床试验资料28++++++29+++++△30+++++△31+++++△32+++++△1.2新药研发过程简介1、制定研究计划，设计实验方案并实施，获得潜在NCE2、临床前研究，获得IND（investigationalnewdrug）西药临床前27项中药临床前28项1.2新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得NDA（newdrugapproval）药品注册管理办法

PhaseI:20－30例健康受试者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，PhaseIV:>2000例1.3新药研发是一项系统工程，涉及多个学科

分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学

药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学发现I期II期III期IV期政府审批临床前研究临床实验平均约15年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole

辛伐他汀兰索拉唑促红细胞生成素奧氮平艾美拉唑舍曲林塞来考昔关节炎加巴喷丁抗癫痫药

1.4新药研发特点

投资高周期长风险高利润高竞争激烈第二节新药开发过程和现状新药研究目的：1.对健康的追求；2.对经济利益的追求新药研究方法：国家鼓励研究创制新药：立法、建设、人才新药研究的基本过程第一步：选题与论证第二步：立题第三步：设计方案第四步：临床前研究（安全性有效性评价、工艺、质量）第五步：临床试验的申报与审批第六步：临床试验：接触病人，诊治疾病。第七步：生产的申报与审批第八步：转让或保护第九步：投产与销售新药开发的基本过程选题与论证——立题——设计方案——临床前研究——临床试验的申报与审批——临床试验——生产的申报与审批——转让或保护——投产与销售21世纪药物发展的方向

传统：设计合成纯化鉴定结构药理筛选21世纪药物发展的方向传统的合成药物研究的效率《药物与化学》梁晓天一个硕士生一年最多合成几十个化合物。按一般统计，从10万个化合物中才有望筛选出一个药物。21世纪药物发展的方向现在组合化学计算机筛选生物工程基因工程技术纳米技术新药平均研发时间升至14年DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL

全新药物的研发难度加大历年上市上市的全新化学药物数目

制药行业面临的主要挑战

MajorChallengesFacingtheIndustry激烈的市场竞争 Highlycompetitivemarketplace公众以及政治压力 Publicandpoliticalpressure后续产品线中技术突破产品的匮乏 Deficitofbreakthroughproductsinpipelines不断缩短的市场专用权的时间 Decliningmarketexclusivityperiods全球发展策略 Globaldevelopmentstrategies科学和技术的不断进步 Scientificandtechnologicaladvances不断变化的法规环境 Changingregulatoryenvironment研发成本的不断上升 RapidlyrisinginR&Dcosts新药研发现状中国无论是新药研究开发的资金投入、研究水平、研究条件，还是研究人员数量，我国与西方国家都存在很大差距。新药研发现状就整体而言，我国新药创制尚未进入以技术领先性创新为主的创新阶段，必须经历模仿性创新阶段，先易后难，逐步过渡到技术领先性创新阶段。模仿性创新药物(me-toodrug)多指根据已知的药物进行结构修饰，而得到的结构相似的衍生物或同系物。西咪替丁（雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁）以下几种情形的药品国内制药企业可以仿制和销售，不会存在侵权问题：国外上市或没上市没有在中国申请专利没有获得行政保护可以仿制的药品20年的专利保护期保护期满前2～5年允许申报仿制药品申报审理发新药证书，但不发批准文号一旦该品种专利期满，即可进行生产上市。可以仿制的药品申请专利并获得受理停缴年费中止维持已过专利保护期限的药品可以仿制的药品新颖性、创造性和实用性如果每年国外的新专利未能在一年内来我国及时申请中国专利以及没有取得中国专利的药品，则失去了新颖性，将不能再获得中国专利的保护。可以仿制的药品1986到1993年,药品发明专利,行政保护，保护期为7.5年已有仿制，继续仿制保护期内,不得仿制已过7.5年,可以仿制可以仿制的药品目前已过行政保护期的药品有：非那甾胺（Proscar）头孢克肟（Cefixime）帕金宁（Sinemet）第三节新药开发的管理机构：国家食品药品监督管理局StateFoodandDrugAdministrationSFDA新药开发的管理法规：2007年7月10日，国家食品药品监督管理局颁布了《药品注册管理办法》，自2007年10月1日起实施。化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求一、注册分类1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。新药开发的管理2007年4月16日，国家食品药品监督管理局发布了《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》。新药开发的管理2003年8月6日，国家食品药品监督管理局发布了《药物临床试验质量管理规范》。第四节新药研究开发主要方法一、基本知识：1.药品的定义2.药物分子设计3.先导化合物的产生二、药物分子设计的策略基础三、先导化合物的发现策略一、基本知识

1.药品的定义《药品管理法》第一百零二条内涵——是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。药物作用的三个重要阶段给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相2.药物分子设计药物分子设计

—获得潜在NCE

药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。Moleculardrugdesign

创制新药的四要素生物靶标的选择检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的优化Moleculardrugdesign药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学3.先导化合物的产生

Leadcompound概念：简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型，呈现明确药理活性的化合物。Aleadisarepresentativeofacompoundserieswithsufficientpotential(asmeasuredbypotency,selectivity,pharmacokinetics,physicochemicalproperties,novelty,andabsenceoftoxicity)toprogresstoafulldrugdevelopmentprogram。二、药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性Leaddiscovery1.分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选2.分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Leaddiscoveryandoptimization3.分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化1、天然生物活性物质作为先导物2、组合化学3.筛选发现先导物4.基于结构的药物设计5.前药原理：载体连接前药三、先导化合物的发现策略1、天然生物活性物质作为先导物

天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物二、先导化合物的发现策略1.天然生物活性物质作为先导物

天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptotheca

acuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因Procaine天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicillium

citrinum氟伐他汀Fluvastatin天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物

2、组合化学

Combinatorialchemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物岩白菜内酯的生物催化组合库

基于临床副作用观察产生的先导物

作用与作用的分离异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）磺胺家族的发展3.筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选

High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选

VirtualscreeningVirtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。Virtualscreening4.基于结构的药物设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。4.基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物

合理药物设计

Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign4.里宾斯基提出的类药性用于筛选leadLipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准：化合物的分子量小于500道尔顿；化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个；化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配系数的对数值(logP)在-2到5之间；化合物中可旋转键的数量不超过10个。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式

毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建HIVproteaseComplexofHIVproteaseanditsinhibitorACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等5.Mechanism-baseddrugdesignGABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12－25范围，15－20较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化5.从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛生物电子等排Bioisosterism1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体Isosteres，或电子等排体的物理性质相似

N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

生物电子等排Bioisosterism1921,Hückle

1925,Grimm，有机化学具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体生物电子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子

boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理,研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排Bioisosterism50´Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体Friedman’sBioisosteres

I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)生物电子等排Bioisosterism70´Burger

classicalisosteres

nonclassical

isosteresclassicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=

b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-nonclassical

isosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-4.Carbonylgroupnonclassical

isosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroupnonclassical

isosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药同系物变换

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation

交替alternation

翻转inversionabcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l/mol106c.降低水表面张力至50达因/cm2的浓度mol106/ld.25C时蒸汽压

mm104

e.水/棉子油中的分配系数103正第一醇合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环作用增强大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布改变基团的电性诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。双分子孪药基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计基于生物转化发现先导物磺胺的发现前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.

提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.

提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。生物前体（bioprecursor）载体连接前药（carrier-linkedprodrug）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化载体连接前药口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。制备前药的一般方法

醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲