恶性肿瘤分子靶向治疗课件

恶性肿瘤分子靶向治疗优选恶性肿瘤分子靶向治疗概念针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。

是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。狭义的定义:

肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗细胞毒药物1靶向性：高度特异性靶向性差高度选择性高度亲和作用2非细胞毒性，副反应轻细胞毒性，副反应重3疗效/毒性比高疗效/毒性比低4个体化程度高个体化治疗较难实施5对肿瘤细胞起调有杀伤和抑制作用节和稳定作用分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类：1.信号转导途径抑制剂；2.新生血管抑制剂；3.环氧合酶抑制剂；4.叶酸抑制剂。按药物特点可分为二类：小分子化合物()smartdrugs)单克隆抗体（Mab）

小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂3.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑剂制4.多激酶抑制剂2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型Avastin+Gemzar阻断VEGFR和PDGFR-β的活性。疗效评价标准Proliferation/

maturation（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用EGFRsignaltransductionintumourcells亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。能手术切除的病人占很小一部分近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。靶向治疗细胞毒药物肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。HER2/neu(+++)病人西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）单克隆抗体（monoclonalantibodies）1.抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux爱必妥）

2.抗HER-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）3.抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）4.抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗：贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）大分子单克隆抗体（Mab）

1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984年的诺贝尔生理或医学奖。

单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。

健康细胞基本不受影响。2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）1、治疗复发转移的或者Ⅳ期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的中晚期肾细胞癌。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。EGFRsignaltransductionintumourcellsBevacizumab（贝伐单抗）VEGF强表达肿瘤:提高分子靶向药物的特异性吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）Proliferation/

maturation人/鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等主要与flt-1及flk-1/KDR）结合及常见药物举例

单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，在提供有效治疗的同时减少毒副反应。

靶向治疗药物的作用机制及常见药物举例肿瘤侵袭转移的分子机制

⑴基因调控与肿瘤转移⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素粘附因子的种类和作用钙连接素免疫球蛋白粘附因子选择素⑶血管生成和肿瘤转移：VEGF、EGF、和FGF通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率⑷纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移TextText肿瘤发展的机制1.肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF)2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用受体、配体结合受体活化，构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移刺激血管生成丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2抗EGFR单克隆抗体如:C-225（爱必妥）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂如:埃罗替尼及吉非替尼.目前，两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证并广泛应用于临床

举例：Gefitinib（Iressa，易瑞沙）吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）分子靶向+化疗

Avastin+IFL或CPT11(单药)吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.靶向治疗药物的作用机制单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是一种针对CD20的主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素可选择性抑制bcr-abl、近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。Avastin+Gemzar2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。3.Angiogenesis曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）化疗+H---RR80%⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素高度选择性变态反应或者其他过敏反应。吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用机制：

一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物)。临床应用：

目前Iressa主要用于治疗NSCLC。主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹

。

TextVEGF4种cDNA克隆:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及VEGF-D。VEGF受体有VEGFR-1（c-fms样酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎儿肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）（二）VEGF在肿瘤发展中的作用VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量；2.VEGFR-2，相应配体为VEGF-A、D，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成3.VEGFR-3，相应配体为VEGF-C、D，分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移

VEGF旁分泌、自分泌方式主要与flt-1及flk-1/KDR）结合激活酪氨酸激酶导致DNA合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移

VEGF强表达肿瘤:乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。人类VEGF/VPF引物含有四个功能强大的AP1位点，它是ras基因信号转导途径的关键部分,所以突变的ras基因通过VEGF/VPF直接的转录控制而上调血管形成的活性。第1个抗血管形成的抑制剂被美国FDA批准通过bevacizumab:化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。Bevacizumab:化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌其它sorafenib和sunitinib，已被美国FDA批准分子受体酪氨激酶抑制剂（RTKIs）单药治疗转移性肾细胞癌证明有效sorafenib单药治疗肝癌有效，

故被美国FDA批准用于治疗原发性肝癌。常见靶向治疗药物ConceptTextTextAvastin+GemzarBevacizumab（贝伐单抗）⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素Avastin+Gemzar（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。1997年11月美国FDA批准治疗转移性直肠癌可选择性抑制bcr-abl、⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）刺激血管生成Endostar作用机制包括作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，直接阻断VEGF；影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。举例：Bevacizumab（

Avastin贝伐单抗）作用机制：

Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应

STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.阻断VEGFR和PDGFR-β的活性。影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。合，导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋选择素过敏反应：静脉输注开始几分钟。附表部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志能手术切除的病人占很小一部分单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表生长刺激信号传至细胞核阻断VEGFR和PDGFR-β的活性。磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）分子靶向治疗本身的问题2.曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）分子受体酪氨激酶抑制剂（RTKIs）针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）⑷纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移Bevacizumab（贝伐单抗）临床应用：2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。主要用于一线治疗晚期结直肠癌。不良反应：高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。

举例：Endostar，恩度作用机制：

一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。Endostar作用机制包括作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，直接阻断VEGF；能结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。

举例：索拉非尼（Sorafenib多吉美

）

multikinaseinhibition作用机制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型B-Raf的活性。阻断VEGFR和PDGFR-β的活性。Diagrameeeeeeee索拉菲尼适应症1、治疗复发转移的或者Ⅳ期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。其他临床常见靶向药物举例：

Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。Proliferation/

maturationSTI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、化疗+H---RR80%两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）伊立替康(irinotecan)/乐沙定/CF+西妥昔单抗Angiogenesis红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂c-Kit和血小板衍生生长激发MAPK、PI3K通路分子靶向+中医药治疗

Iressa+中医辩证施治

分子靶向+放疗

IMC-225+放疗过敏反应：静脉输注开始几分钟。靶向治疗药物的作用机制索拉非尼在HCC中的应用

第一个用于HCC治疗的靶向药物索拉非尼治疗肾细胞癌疗效其他临床常见靶向药物举例：

Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）作用机制：

一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶，属小分子化合物。

Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）临床应用：慢性粒细胞白血病（CML）恶性胃肠间质瘤（GIST）特发性嗜酸粒细胞增多综合征

胃肠间质瘤（GIST）

指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。特点:CD117阳性

CD34阳性胃肠间质瘤2特异的表达c-kit3超过30％是恶性的（即转移性或浸润性）4对常规化疗和放疗抗拒5能手术切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特点1占胃肠道肿瘤10%西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）作用机制：

针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖诱导癌细胞的凋亡减少基质金属蛋白酶抑制血管内皮生长因子的产生。

西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）临床应用：

单用西妥昔单抗伊立替康(irinotecan)/乐沙定/CF+西妥昔单抗治疗转移性直肠癌

其他临床常见靶向药物举例：

Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等人/鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结EGFRsignaltransductionintumourcells目前Iressa主要用于治疗NSCLC。主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹。⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素靶向治疗药物的作用机制Proliferation/

maturation伊立替康(irinotecan)/乐沙定/CF+西妥昔单抗应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。主要用于一线治疗晚期结直肠癌。年的诺贝尔生理或医学奖。⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）单用H---RR15%举例：Gefitinib（Iressa，易瑞沙）HER2/neu(+++)病人曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）作用机制：是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌细胞。

HER2/neu(+++)病人

单用

H---RR15%化疗+H---RR

80%

曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）1998年9月美国FDA批临床应用：准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对HER2阳性的转移性乳腺癌患者。与紫杉醇联用，可作为HER2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为TAX、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）作用机制：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合，导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）临床应用：1997年11月美国FDA批准

CD20阳性的B细胞性NHLCLL及毛细胞性白血病肿瘤分子靶向诊疗的基本程序

（一）治疗靶点的确定手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材常规病理免疫组化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）确定组织分子病理标志附表部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志

乳腺癌ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等前列腺癌PSA、PSMA等GISTCD117、Ki67、CD34等淋巴瘤CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等肺癌CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等胃肠腺癌EGFR、Her2/neu、VEGF、CEA、ER、PR等

附表常用分子靶向治疗模式及举例

（联合或序贯的常用模式）

分子靶向+免疫治疗

Iressa+CIK/IL-2

分子靶向+内分泌治疗

Herceptin+TAM

分子靶向+中医药治疗

Iressa+中医辩证施治

分子靶向+放疗

IMC-225+放疗

分子靶向+化疗

Avastin+IFL或CPT11(单药)Avastin+Gemzar

IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、

Herceptin+Taxol或NVB

CD20McAb+CHOP

常用模式举例（三）疗效的评价

化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。目标可能是长期带瘤存活。影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。GenetranscriptionSTI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGI