第六讲治疗中枢神经系统退行性疾病药

指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症

(amyotrophiclateralsclerosis中枢退行性疾病当前第1页\共有51页\编于星期五\23点病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。

当前第2页\共有51页\编于星期五\23点-3-中枢神经系统周围神经系统脑脊髓31对脊神经12对脑神经内脏神经预备知识当前第3页\共有51页\编于星期五\23点-4-突触(Synapse):神经元之间或神经元与非神经元之间形成的传递信息的特化结构。预备知识当前第4页\共有51页\编于星期五\23点突触和神经冲动的传递

突触：神经末梢与下级神经元或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙。

运动终板：运动神经末梢与骨骼肌细胞间的突触。

突触后膜突触间隙受体突触前膜

囊泡递质预备知识当前第5页\共有51页\编于星期五\23点突触和神经冲动的传递

神经冲动→到达神经末梢→突触前膜去极化→Ca2+内流↑→囊泡膜与突触前膜融合→递质释放入突触间隙

突触后膜突触间隙受体与突触后膜受体结合→生物效应与突触前膜受体结合→调节递质释放→神经冲动突触前膜

囊泡递质Ca2+预备知识当前第6页\共有51页\编于星期五\23点递质的类型突触后膜突触间隙受体神经冲动突触前膜

囊泡递质Ca2+预备知识中枢神经系统乙酰胆碱γ-氨基丁酸（GABA）兴奋性氨基酸去甲肾上腺素（NA）多巴胺（DA）5-羟色胺（5-HT）组胺神经肽周围神经系统乙酰胆碱去甲肾上腺素（NA）当前第7页\共有51页\编于星期五\23点项目三帕金森病用什么药治疗当前第8页\共有51页\编于星期五\23点1、帕金森氏病（Parinson’sdisease，PD），又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。2、根据病因不同,可以分为：原发性帕金森病继发性帕金森综合症帕金森叠加综合症

一、帕金森病的病因及症状当前第9页\共有51页\编于星期五\23点3、主要症状震颤肌强直运动徐缓识别、知觉、记忆障碍明显痴呆一、帕金森病的病因及症状当前第10页\共有51页\编于星期五\23点临床体征当前第11页\共有51页\编于星期五\23点4、病因多巴胺缺失学说

兴奋性神经毒性学说氧化自由基学说线粒体功能障碍学说一、帕金森病的病因及症状当前第12页\共有51页\编于星期五\23点多巴胺缺失学说现认为PD是因纹状体内缺乏DA所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。前脑纹状体黒质一、帕金森病的病因及症状当前第13页\共有51页\编于星期五\23点纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－）Ach（＋）DADAAchAch正常人帕金森病人一、帕金森病的病因及症状当前第14页\共有51页\编于星期五\23点根据以上发病机制,应怎样治疗帕金森病？一、帕金森病的病因及症状当前第15页\共有51页\编于星期五\23点拟多巴胺类药（增强DA功能）：

左旋多巴卡比多巴

溴隐亭

金刚烷胺

司来吉兰

拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等二、抗帕金森病药的种类重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。当前第16页\共有51页\编于星期五\23点按作用机制分为1、中枢拟DA药物——左旋多巴3、中枢DA受体激动药——溴隐亭2、左旋多巴增效剂外周脱羧酶抑制剂——卡比多巴单胺氧化酶B抑制剂——司来吉兰（一）

拟多巴胺类药4、影响DA释放和再摄取药——金刚烷胺当前第17页\共有51页\编于星期五\23点

L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。

1、左旋多巴（levodopa，L-dopa）（一）拟多巴胺类药物当前第18页\共有51页\编于星期五\23点（一）拟多巴胺类药物1、左旋多巴

（1）体内过程

口服L-DOPA小肠主动转运其他aa(高蛋白饮食)90%MAO破坏10%L-DOPA分布外周(血液)9%外周AADCDA(外周)不良反应1%L-DOPA进入中枢中枢AADCDA补充纹状体内不足的DA卡比多巴(-)当前第19页\共有51页\编于星期五\23点（2）特点奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后获得最大疗效。对轻症及年轻者疗效好，对重症及年老者疗效差。改善肌僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤疗效好。（一）拟多巴胺类药物1、左旋多巴当前第20页\共有51页\编于星期五\23点（3）临床应用帕金森病治疗:广泛用于各种类型PD病人，对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。肝昏迷辅助治疗:肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质）防碍正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。（一）拟多巴胺类药物1、左旋多巴当前第21页\共有51页\编于星期五\23点[不良反应]①胃肠道反应治疗初期，约80％患者出现恶心、呕吐、食欲减退，偶致胃溃疡出血、穿孔由于DA刺激延脑极后区催吐化学感受区的DA受体所致消化性溃疡患者慎用当前第22页\共有51页\编于星期五\23点②心血管反应轻度体位性低血压心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）。当前第23页\共有51页\编于星期五\23点③神经精神反应a不自主异常活动:张口、咬牙、伸舌或肢体不自主运动b精神障碍:失眠、恶梦、躁狂、扩瞳、幻觉、妄想、抑郁及癫痫等精神病患者、青光眼及癫痫患者慎用当前第24页\共有51页\编于星期五\23点不自主异常运动：如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现，机制尚无完满解释。当前第25页\共有51页\编于星期五\23点（5）药物相互作用①维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。②非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用可阻碍DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。③抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，能对抗左旋多巴的作用。当前第26页\共有51页\编于星期五\23点●卡比多巴与苄丝肼2、左旋多巴增效剂（一）拟多巴胺类药物当前第27页\共有51页\编于星期五\23点不透过血脑屏障[药理作用]单用无效与L-DOPA合用抑制外周组织的多巴脱羧酶的活性减少多巴胺在外周的形成有利于提高脑内多巴胺的浓度使左旋多巴的疗效提高，副作用减少当前第28页\共有51页\编于星期五\23点[配方]

卡比多巴：左旋多巴（1：10）心宁美苄丝肼：左旋多巴（1：4）美多巴当前第29页\共有51页\编于星期五\23点半合成的麦角生物碱3、多巴胺受体激动药●溴隐亭（1）

激动纹状体中DA受体,抗帕金森病疗效与左旋多巴相似（2）激动下丘脑短轴系(结节－漏斗通路)DA受体

(-)催乳素分泌用于产后回乳、泌乳过多

(-)生长素分泌治疗巨人症与肢端肥大症（一）拟多巴胺类药物当前第30页\共有51页\编于星期五\23点4、促多巴胺释放药●金刚烷胺（一）拟多巴胺类药物当前第31页\共有51页\编于星期五\23点1.促进DA释放，并抑制多巴胺的再摄取。2.抗帕金森病的疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。3.见效快而持效短，用药数天即可获得最大疗效，但连用6-8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。[特点]当前第32页\共有51页\编于星期五\23点●苯海索(安坦）

●苯扎托品(苄托品)（二）中枢胆碱受体阻断药二、抗帕金森病药的种类当前第33页\共有51页\编于星期五\23点(－)中枢Ach作用(－)黑质－纹状体通路中Ach功能抗帕金森病[药理作用]当前第34页\共有51页\编于星期五\23点[适应证]1.轻症患者2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者3.与左旋多巴合用4.治疗抗精神病药引起的锥体外系反应（帕金森综合征）当前第35页\共有51页\编于星期五\23点三、抗帕金森病药的选用1、左旋多巴为最常用且有效的抗帕金森病治疗药，很少单独应用。目前应用左旋多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂苄丝肼或卡比多巴组成的复方剂，减少左旋多巴用量或减少其外周副反应。与金刚烷胺、溴隐亭合用亦有协同作用。2、抗帕金森病药物效价从大到小依次为：左旋多巴、溴隐亭、金刚烷胺、抗胆碱能药，临床用药倾向于在早期应用低效价药物（司来吉兰、金刚烷胺、抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂。3、抗胆碱能药物如苯海索适用于早期轻症无认知障碍者或由药物诱发等的帕金森综合症。4、左旋多巴不宜与VB6、单胺氧化酶抑制剂合用，因后者可降低外周多巴胺的代谢，不宜与吩噻嗪类合用。当前第36页\共有51页\编于星期五\23点

思考题1.试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及分类依据。2.试述临床左旋多巴为什么要与卡比多巴合用治疗帕金森病，有何优点？pharmacology当前第37页\共有51页\编于星期五\23点项目四治疗老年痴呆用什么药当前第38页\共有51页\编于星期五\23点老年性痴呆症是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为痴呆综合征,出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴呆。老年性痴呆症简介老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆（Alzheimerdisease，AD）、血管性痴呆（vasculardementia，VD）和混合性痴呆，其中AD最为常见，约占70%。当前第39页\共有51页\编于星期五\23点大脑萎缩脑组织内出现老年斑脑血管淀粉样蛋白沉积海马的组织结构萎缩中枢的胆碱能功能不足AD特征进行性认知障碍和记忆力损害病理特征ACh能神经兴奋传递障碍中枢神经系统内Ach-R变性神经元数目减少等一、AD的病因及症状当前第40页\共有51页\编于星期五\23点当前第41页\共有51页\编于星期五\23点当前第42页\共有51页\编于星期五\23点◆神经纤维缠结则是细胞内异常磷酸化的Tau蛋白相互聚集成为双股螺旋丝所致。◆斑块的形成是细胞外-淀粉样蛋白异常沉积的结果◆由于神经元的死亡，大脑重量减少，体积缩小（萎缩）当前第43页\共有51页\编于星期五\23点胆碱能增强药脑代谢激活药神经保护药（维持正常的信号转导）治疗药物胆碱酯酶抑制药M胆碱受体激动药二、治疗AD药的种类当前第44页\共有51页\编于星期五\23点当前第45页\共有51页\编于星期五\23点（一）胆碱酯酶抑制药第一代：毒扁豆碱选择性低口服F低个体差异大作用时间短不良反应多化学不稳定等第二代：加兰他敏、美曲磷脂具有选择性高且作用时间较长的优点第三代：他克林、多奈哌齐目前治疗AD较常用药物当前第46页\共有51页\编于星期五\23点他克林

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