第八章抗心血管病药物

循环系统当前第1页\共有138页\编于星期五\23点SYSTEMICANDPULMONARYCIRCULATIONS当前第2页\共有138页\编于星期五\23点心血管疾病Cardiovasculardiseasereferstoanydiseasethataffectsthecardiovascularsystem,principallycardiacdisease,vasculardiseasesofthebrainandkidney,andperipheralarterialdisease.Thecausesofcardiovasculardiseasearediversebutatherosclerosisand/orhypertensionarethemostcommon.Cardiovasculardiseaseistheleadingcauseofdeathsworldwide,thoughsincethe1970s,cardiovascularmortalityrateshavedeclinedinmanyhigh-incomecountries.Atthesametime,cardiovasculardeathsanddiseasehaveincreasedatafastrateinlow-andmiddle-incomecountries.当前第3页\共有138页\编于星期五\23点心血管病症冠心病和高血压运动猝死心绞痛急性心肌梗死高血脂当前第4页\共有138页\编于星期五\23点生活常识饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸过度摄入（50克）蛋白质缺乏（优质蛋白，克）膳食纤维缺乏（粗粮，水果，蔬菜）盐过度摄取（6克，12克14%，18克27%）当前第5页\共有138页\编于星期五\23点市场状况作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。当前第6页\共有138页\编于星期五\23点心血管药物分类-疾病强心药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药抗高脂蛋白血症药当前第7页\共有138页\编于星期五\23点一，作用于离子通道二，作用于受体和递质三，作用于酶心血管药物分类-作用机理当前第8页\共有138页\编于星期五\23点心脏和电生理心脏是电生理最显著的器官带点离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭当前第9页\共有138页\编于星期五\23点影响离子通道的药物离子通道影响心脏的自律性搏动影响血管扩张和收缩影响离子通道的药物通常用于减慢心率扩张血管抗心绞痛当前第10页\共有138页\编于星期五\23点心脏的自主神经调控当前第11页\共有138页\编于星期五\23点中枢神经系统-受体和递质中枢神经系统对心血管功能有高度的调节多种神经元参与各种神经递质（或化学递质）都起到非常重要的影响类型：中枢的α-受体、咪唑啉受体的药物---降血压植物神经系统对心脏及血管收缩和舒张有影响当前第12页\共有138页\编于星期五\23点酶的影响酶通过合成或者分解化学介质对化学介质传递的信息增大或消弱当前第13页\共有138页\编于星期五\23点酶-药物类型磷酸二酯酶的抑制剂对细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷酸（cAMP&cGMP）具有调节作用血管紧张素II转化酶抑制剂是重要的降血压药物当前第14页\共有138页\编于星期五\23点第一节强心药

（抗心力衰竭药、正性肌力药）当前第15页\共有138页\编于星期五\23点强心药简介亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究开发较困难：有多种疾病可造成心力衰竭；病理过程尚未完全阐明。当前第16页\共有138页\编于星期五\23点当前第17页\共有138页\编于星期五\23点肌肉收缩当前第18页\共有138页\编于星期五\23点当前第19页\共有138页\编于星期五\23点主要内容强心药结构和特点代表药物强心苷发现强心苷结构特征吸收与代谢作用机制不良反应构效关系当前第20页\共有138页\编于星期五\23点强心药特点及其分类特点：结构差别大，作用机制各不相同。强心苷类：地高辛磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农钙敏化药：匹莫苯非特异性β受体激动剂：多巴酚丁胺其它：硝酸酯类，血管紧张素转化酶抑制剂，多巴胺类当前第21页\共有138页\编于星期五\23点强心苷代表药物：地高辛DIGOXINDigoxin地高辛（

3β-O-2,O-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基氧代-12β,14β-二羟基-5β-心甾-20（22）烯内酯狄戈辛异羟基洋地黄毒苷当前第22页\共有138页\编于星期五\23点一、强心苷类药物的发现2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿；用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛。15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭；1785年，W.Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。1814年，认为洋地黄对心脏和血管有直接作用。19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病，如发热、出汗、炎症等。当前第23页\共有138页\编于星期五\23点W.Withering当前第24页\共有138页\编于星期五\23点强心苷类药物的发现提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心苷。20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。20年代，发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物。50年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制。当前第25页\共有138页\编于星期五\23点来源digoxin是强心苷类药物的典型代表。从毛花洋地黄的叶中提取得到。在黄花夹竹桃和万年青等植物中也有此种糖苷类化合物当前第26页\共有138页\编于星期五\23点二、结构特点-含甾体苷元的苷类药物芳香环共边结构存在π键，不能任意旋转当前第27页\共有138页\编于星期五\23点强心苷类药物的结构特点

卡烯内酯(Cardenolide)

蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide)由苷元和糖两部分组成；环A-B和C-D之间为顺式稠合，B-C为反式稠合；分子的形状是以U型为特征；分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β-构型；3位羟基通常与糖相连接12346713111091715当前第28页\共有138页\编于星期五\23点强心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黄毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。糖苷基与配糖基相连的键为α-体或β-体对活性无影响。当前第29页\共有138页\编于星期五\23点强心苷的结构与活性的关系研究

17-位的α,β-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的,饱和的内酯环活性较低，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。2.强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独α,β-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是C-D环的顺式是至关重要的。当前第30页\共有138页\编于星期五\23点3.在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1，C5，C11，12和C16等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。4.C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换19甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。当前第31页\共有138页\编于星期五\23点三、吸收与代谢口服后在小肠上端吸收主要以原形从肾脏排泄约7%经肝代谢

--氢化为二氢地高辛后再被水解成不同产物，包括脱糖等与葡萄糖醛酸结合，经肾排泄当前第32页\共有138页\编于星期五\23点四、作用机制抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+-ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使3Na+个逆浓度梯度主动转运出细胞外，2个K+主动转运进入细胞内；Na+-K+ATP酶受到抑制时，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。当前第33页\共有138页\编于星期五\23点强心苷能升高胞浆内Ca2+(

[ca2+]i)，引起动作电位改变与收缩张力提高平行。心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶连联的关键物质胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。

当前第34页\共有138页\编于星期五\23点五、不良反应安全范围小

--有效剂量与中毒剂量接近。中毒时会引起各种心律失常，使用时需加强血药浓度检测。中毒解救剂多用地高辛抗体临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。当前第35页\共有138页\编于星期五\23点其他天然强心苷类药物

当前第36页\共有138页\编于星期五\23点六、天然及半合成强心苷类药物构效关系当前第37页\共有138页\编于星期五\23点其他类型强心药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺非特异性β受体激动剂钙敏化药当前第38页\共有138页\编于星期五\23点洋地黄毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)当前第39页\共有138页\编于星期五\23点毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

铃兰毒苷(Convallatoxin)当前第40页\共有138页\编于星期五\23点二、磷酸二酯酶抑制剂类氨力农通过抑制位于心肌细胞膜上的磷酸二酯酶，使心肌细胞内的cAMP降解过程受阻，细胞内cAMP含量增加，经过一系列生化反应，产生强心作用。为正性肌力作用药物盐酸多巴酚丁胺为选择性心脏b1受体激动剂。临床用于器质性心脏病所发生的心力衰竭。当前第41页\共有138页\编于星期五\23点

三、β-受体激动剂类作用机理：心肌上的肾上腺素受体多为β1-受体，当兴奋β1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。肾上腺素多巴胺多巴酚丁胺(Dobutamine)当前第42页\共有138页\编于星期五\23点本节主要学习内容重点药物

--地高辛强心药的分类当前第43页\共有138页\编于星期五\23点第二节抗心绞痛药物抗心绞痛药物的作用有两种类型，或是减轻心脏的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状。

当前第44页\共有138页\编于星期五\23点一、NO供体药物发现一氧化氮是一种重要的执行信使作用的分子八十年代中期发现确定硝酸甘油作用机制1980s年发现缓解心绞痛作用（穆拉德，1977）分解出NO扩张气管平滑肌1980s乙酰胆碱的研究（菲奇特戈，1980）乙酰胆碱有时扩张有时收缩血管内皮完整时候，扩张---存在内皮舒张因子EDRF当前第45页\共有138页\编于星期五\23点NO的作用18000篇论文研究NO在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶（NOS）当前第46页\共有138页\编于星期五\23点VIAGRA-1998年当前第47页\共有138页\编于星期五\23点二、NO供体药的作用机制NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子为治疗心绞痛的主要药物当前第48页\共有138页\编于星期五\23点

药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。

硝酸甘油

遇热或撞击易爆炸，易水解，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性发作治疗。浅黄色油状液体当前第49页\共有138页\编于星期五\23点三、理化性质中性和弱酸性条件下相对稳定在碱性条件下迅速水解产物为醇、烯类化合物和醛当前第50页\共有138页\编于星期五\23点四、体内代谢硝酸酯-甘油-极性化合物----尿液/糖原等当前第51页\共有138页\编于星期五\23点五、临床使用治疗心绞痛治疗哮喘、胃肠道痉挛情况不多引起偏头疼药物代谢吸收快、起效快当前第52页\共有138页\编于星期五\23点硝酸异山梨酯（消心痛，硝异梨醇）1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯扩张血管平滑肌的作用比硝酸甘油更显著，且持续时间(2小时)长，能明显地增加冠脉流量，降低血压。易爆炸易水解当前第53页\共有138页\编于星期五\23点重点药物--硝酸甘油NO供体药物的作用机制当前第54页\共有138页\编于星期五\23点钙通道阻滞剂类（钙拮抗剂）

（CALCIUMANTAGONIST，CA-A）

钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩耦联中的关键物质。Ca-A在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律失常和抗高血压的作用，是一类治疗缺血性心脏病的重要药物。当前第55页\共有138页\编于星期五\23点选择性钙通道阻滞剂二氢吡啶类，硝苯地平芳基烷胺类，盐酸维拉帕米苯并硫氮卓类非选择性钙通道阻滞剂

一、钙通道阻滞剂类分类当前第56页\共有138页\编于星期五\23点二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强的一类Ca-A。硝苯地平（Nifedipine）的血管扩张作用强烈，特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛。它是第一代DHP类的代表。第二代DHP类的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平（Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipine）都属于第二代DHP类抗心绞痛药。1.二氢吡啶类当前第57页\共有138页\编于星期五\23点硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平）2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯用于治疗冠心病，缓解心绞痛。还适用于各类高血压。当前第58页\共有138页\编于星期五\23点1.1结构和化学名1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯当前第59页\共有138页\编于星期五\23点1882，Hantzsch合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940S，发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s,发现钙离子通道的作用机制，benchwork，离体心脏1970s,发现二氢吡啶药物1.2、发现当前第60页\共有138页\编于星期五\23点1.3合成路线对称结构吡啶环当前第61页\共有138页\编于星期五\23点1.4理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化，失活将硝基转化成亚硝基，毒性歧化反应当前第62页\共有138页\编于星期五\23点1.5吸收和代谢口服经胃肠道吸收完全1-2h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝脏代谢，脱氢氧化，羟化合环当前第63页\共有138页\编于星期五\23点1.6二氢吡啶类药物特点特异性高很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与受体阻滞剂、强心苷合用当前第64页\共有138页\编于星期五\23点研究方向更高的血管选择性针对某些特定部位的血管系统血流量冠状动脉，脑血管减少迅速降压和交感激活的副作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用当前第65页\共有138页\编于星期五\23点尼群地平遇光极不稳定，生成有害的亚硝基苯吡啶类，故应避光。临床用其外消旋体。适用于冠心病及高血压。当前第66页\共有138页\编于星期五\23点氨氯地平

(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。用于治疗高血压和缺血性心脏病。起效较慢，降压作用持续时间较长，降压作用稳定。当前第67页\共有138页\编于星期五\23点1.7二氢吡啶类的构效关系：1,4-二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消失。2,6-位取代基应为低级烷烃。3,5-位取代基为酯基是必要的。C4为手性时，有立体选择作用。4-位的取代苯基以邻、间位取代为宜。当前第68页\共有138页\编于星期五\23点手性-空间结构当前第69页\共有138页\编于星期五\23点空间结构—开放钙通道的二氢吡啶类BayK8644,PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用（S体，激活剂和R体，阻滞剂）当前第70页\共有138页\编于星期五\23点盐酸维拉帕米（异搏定，戊脉安）左旋体：室上性心动过速；右旋体：心绞痛。用外消旋体，为心律失常药。2.芳烷基胺类当前第71页\共有138页\编于星期五\23点2.1结构和命名a-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]3，4-二甲氧基-a-异丙基苯乙腈盐酸盐当前第72页\共有138页\编于星期五\23点2.2合成路线当前第73页\共有138页\编于星期五\23点2.3理化性质稳定性良好加热和光化学降解条件，酸碱水溶液，均不降解甲醇溶液，经紫外线照射2H降解50%当前第74页\共有138页\编于星期五\23点2.4吸收和代谢口服吸收，肝脏代谢生物利用度20%主要代谢产物降Verapamil，只有原药20%活性N-去烷基，N-去甲基反应生成的伯胺和仲胺化合物苯环上O-去甲基，无活性代谢物当前第75页\共有138页\编于星期五\23点当前第76页\共有138页\编于星期五\23点2.5作用特点强大的钙通道阻滞作用就有一定减缓心率的作用增加冠脉流量对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌胃肠道平滑肌，引起便秘等副作用当前第77页\共有138页\编于星期五\23点盐酸地尔硫卓（硫氮卓酮）顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮盐酸盐四个立体异构体，临床用(2S,3S)异构体，其冠脉扩张作用较强。临床用于治疗冠心病中各型心绞痛，也有减缓心率的作用。

3.苯噻氮卓类当前第78页\共有138页\编于星期五\23点

三、受体阻断剂：普萘洛尔等桂利嗪（肉桂苯哌嗪、脑益嗪）临床适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化症等。

4.三苯哌嗪类当前第79页\共有138页\编于星期五\23点主要学习内容重点药物硝苯地平维拉帕米离子通道药物钙通道阻滞剂分类当前第80页\共有138页\编于星期五\23点第三节抗心律失常药针对心律失常发生机制，将药物的基本电生理作用概括如下：1)降低自律性：药物抑制快反应细胞4相Na＋内流或抑制慢反应细胞4相Ca2＋内流就能降低自律性。2)减少后除极与触发活动：早后除极的发生与Ca2＋内流增多有关，因此钙拮抗药对之有效。3)改变膜反应性而改变传导性，增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性。4)改变有效不应期（EffectiveRefractoryPeriod，ERP）及动作电位时程（ActionPotentialDuration，APD）而减少折返。心律失常是心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。当前第81页\共有138页\编于星期五\23点抗心律失常药物还可以按作用机理分为:（1）离子通道阻断剂和（2）阻断剂两大类。前者包括钠通道阻断剂、钙拮抗剂和钾通道阻断剂。当前第82页\共有138页\编于星期五\23点钠通道阻滞剂的作用机制抑制钠离子内流抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度使其传导速度减慢，延长有效不应期当前第83页\共有138页\编于星期五\23点盐酸美西律（慢心律）

盐酸利多卡因结构与利多卡因类似，抗心律失常的作用和局部麻醉作用与利多卡因相同。主要用于急慢性心律失常。

当前第84页\共有138页\编于星期五\23点盐酸美西律结构和命名1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐当前第85页\共有138页\编于星期五\23点结构特点氨基乙醇的醚类化合物苯氧乙胺类化合物衍生物具有手性碳药用外消旋当前第86页\共有138页\编于星期五\23点发现局部麻醉药和抗惊厥药1972年发现它有抗心律失常的作用当前第87页\共有138页\编于星期五\23点合成当前第88页\共有138页\编于星期五\23点药代动力学口服100%吸收肝脏代谢大部分被代谢氧化成各种羟基化物3-15%以原形从尿液排出，在酸性中排泄加快当前第89页\共有138页\编于星期五\23点代谢产物当前第90页\共有138页\编于星期五\23点用途用于各种室性心律失常过早搏动，心动过速洋地黄中毒，心肌梗塞或者心脏手术等引起当前第91页\共有138页\编于星期五\23点非特异性抗心律失常药物大多具有三个结构特点，分别与膜的三个部分作用：芳香环或环系统，这一部分插入膜磷脂的烷基链中；氨基（形成阳离子）与膜多肽的阴离子基结合；具有极性的取代基与膜磷脂的极性端形成氢键，在下式中X、Y为可形成氢键的极性取代基。活性大小在同一系列化合物中与脂水分配系数相关。在下式中，苯环上不同基团取代后，所有化合物的脂溶性越大，活性越强。当苯环上取代基位置不同时，对脂溶性影响较小，对活性影响也较小。当前第92页\共有138页\编于星期五\23点IB类通道阻滞剂利多卡因妥卡胺钠通道阻滞剂治疗各种室性心律失常也是局麻药物作用机理相似、作用部位不同当前第93页\共有138页\编于星期五\23点Ic类钠离子通道阻滞剂-盐酸普罗帕酮（心律平）Ic类抗心律失常药，延缓传导。当前第94页\共有138页\编于星期五\23点钾离子通道阻滞剂—盐酸胺碘酮广谱抗心律失常药，可用于其它抗心律失常药无效的病例。为延长动作电位时程的抗心律失常药。当前第95页\共有138页\编于星期五\23点第四节抗高血压药高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织(WHO)建议，成年人血压(收缩压/舒张压)超过140/90mmHg为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。90%以上的高血压病因不明，成为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，成为症状性高血压。常见伴有症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症和妊娠中毒症等。原发性高血压病因一般不明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿命。当前第96页\共有138页\编于星期五\23点抗高血压药物的作用部位和机理紧张脑神经节肾脏心输出量增加血流量增加血管收缩肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力增加当前第97页\共有138页\编于星期五\23点当前第98页\共有138页\编于星期五\23点抗高血压药物

ANTIHYPERTENSIVEDRUGSI.影响RAS系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂2.血管紧张素II受体拮抗剂II.作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂2.钾通道开放剂III.其他药物1、影响肾上腺素能神经递质的药物2、作用于毛细小动脉的药物3、中枢2受体激动剂当前第99页\共有138页\编于星期五\23点I.影响RAS系统的抗高血压药肾素－血管紧张素－醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS血管紧张素II

a.收缩外周小动脉作用---血压上升b.促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮

重吸收钠离子和水

增加了血容量当前第100页\共有138页\编于星期五\23点Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原Angiotensinogen，453个AaAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone血容量增加肾素Renin血管紧张素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张当前第101页\共有138页\编于星期五\23点影响RAS系统的抗高血压药血管紧张素转化酶抑制剂Angiotensin-convertingenzymeinhibitors,ACEI肾素抑制剂血管紧张素II受体拮抗剂当前第102页\共有138页\编于星期五\23点从酶作用发现先导物

——ACEI的设计

ACE的功能天然ACE底物序列及一些肽类天然ACE抑制剂蛇毒提取物peptidyl-Ile-Pro-Pro每克分子ACE含有一克原子Zn++

与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似当前第103页\共有138页\编于星期五\23点羧肽酶可能活性位点当前第104页\共有138页\编于星期五\23点ACE拮抗剂结合位点当前第105页\共有138页\编于星期五\23点含巯基的ACEI当前第106页\共有138页\编于星期五\23点卡托普利CAPTOPRIL分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄用于高血压和充血性心力衰竭副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变当前第107页\共有138页\编于星期五\23点含羧基的ACEI当前第108页\共有138页\编于星期五\23点含羧基的ACEI当前第109页\共有138页\编于星期五\23点雷米普利RAMIPRIL[2S-[1[R*(R*)],2,3a,6a]]-1-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylicacid长效前药，肝脏水解释出原药当前第110页\共有138页\编于星期五\23点含羧基的ACEI当前第111页\共有138页\编于星期五\23点含膦酸（酯）基的ACEI福辛普利Fosinopril福辛普利拉Fosinoprilat当前第112页\共有138页\编于星期五\23点ACEI的成功：ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等当前第113页\共有138页\编于星期五\23点ACEI的结构特点及构效关系含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。当前第114页\共有138页\编于星期五\23点肾素抑制剂当前第115页\共有138页\编于星期五\23点血管紧张素II受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheAIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-AlaSaralasinLead对位取代提高十倍当前第116页\共有138页\编于星期五\23点血管紧张素II受体拮抗剂延长分子，活性提高10倍优化等排体置换氯沙坦Losartan当前第117页\共有138页\编于星期五\23点血管紧张素II受体拮抗剂伊贝沙坦Irbesartan坎地沙坦Candesartan当前第118页\共有138页\编于星期五\23点血管紧张素II受体拮抗剂依普沙坦

Eprosartan替米沙坦Telmisartan当前第119页\共有138页\编于星期五\23点血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦Valsartan当前第120页\共有138页\编于星期五\23点AII受体拮抗剂构效关系对位取代有利活性两个苯环应直接相连邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团3位取代基降低活性可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳2位可引入2~6个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好4位以体积适当、具电负性的疏水基团为好5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好当前第121页\共有138页\编于星期五\23点I.影响RAS系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂2.血管紧张素II受体拮抗剂II.作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂2.钾通道开放剂III.其他药物1、影响肾上腺素能神经递质的药物2、作用于毛细小动脉的药物3、中枢2受体激动剂当前第122页\共有138页\编于星期五\23点II.作用于离子通道的抗高血压药钙拮抗剂钾通道开放剂当前第123页\共有138页\编于星期五\23点钾通道开放剂－1舒张血管平滑肌抗高血压抗心绞痛对心肌缺血的保护作用治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急

当前第124页\共有138页\编于星期五\23点钾通道开放剂－2当前第125页\共有138页\编于星期五\23点钾通道开放剂－3当前第126页\共有138页\编于星期五\23点I.影响RAS系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂